Трастузумаб в терапии операбельного и метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2

Таблица 1. Исследования эффективности комбинации трастузумаба с таксанами при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы

Таблица 2. Дизайн адъювантных исследований эффективности трастузумаба при раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2

Внедрение трастузумаба в клиническую практику совершило революцию в лечении рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

Трастузумаб в терапии метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2

В результате многочисленных исследований и многолетнего опыта применения трастузумаба известно, что препарат обладает умеренной самостоятельной противоопухолевой активностью при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2. Общая эффективность монотерапии трастузумабом в I-III линии при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы составляет 12-34% (1, 2, 3).

В исследовании HO648g (4) было показано, что добавление трастузумаба к химиотерапии (доксорубицин или паклитаксел) увеличивает частоту непосредственного эффекта, время до прогрессирования и общую выживаемость. Однако комбинация трастузумаба с доксорубицином увеличила частоту развития сердечной недостаточности III-IV степени до 19%, в связи с чем применение данной комбинации нецелесообразно.

В рандомизированном исследовании III фазы М77001 (5) продемонстрировано значительное увеличение общей эффективности (61 против 34%), времени до прогрессирования (10,6 против 5,7 мес.) и общей выживаемости (30,5 против 22,1 мес.) при использовании комбинации трастузумаб + доцетаксел, по сравнению с монотерапией доцетакселом. В таблице 1 представлены результаты исследований комбинации трастузумаба с таксанами.

Кроме того, исследования II фазы показали высокую эффективность трастузумаба в комбинации с винорелбином (51-86%) (6, 7), капецитабином (45-63%) (8), пегилированным липосомальным доксорубицином (52%), гемцитабином (64%) (9).

Дальнейшие исследования были направлены на повышение эффективности комбинации трастузумаб + таксаны добавлением еще одного цитостатика (триплетные комбинации) в I линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2. Мнение разных исследователей по поводу преимущества триплетных комбинаций не однозначное.

В исследовании U.S. Oncology Group (n = 196) изучена целесо­образность добавления карбоплатина к комбинации  трастузумаб + паклитаксел. При анализе эффективности отмечено значительное преимущество тройной комбинации (трастузумаб + паклитаксел + карбоплатин) по сравнению с двойной (трастузумаб + паклитаксел). Общая эффективность (52% против 36%; p = 0,04), медиана безрецидивной выживаемости (10,7 против 7,1 мес.; p = 0,03), медиана общей выживаемости (35,7 против 32,2 мес., статистически не достоверно) (10).

Противоречивыми оказались результаты исследования BCIRG 007 (n = 263) по изучению эффективности комбинации трастузумаб + доцетаксел (75 мг/м²) + карбоплатин (AUC 6) против – трастузумаб + доцетаксел (100 мг/м²). Не было получено никакой статистически достоверной разницы между группами в общей эффективности (72,5%), медиане длительности эффекта (9,4 месяцев против 10,7 месяцев; p = 0,2), медиане времени до прогрессирования  (10,4 месяцев против 11.1 месяцев; p = 0,57), медиане общей выживаемости (36,6 против 36,4 месяцев, соответственно) (11).

Таким образом, противоречивость результатов приведенных выше исследований не позволяет сделать однозначного вывода о целесообразности применения триплетных комбинаций в I линии лечения метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2. 

В настоящее время также проводятся клинические исследования, изучающие целесообразность добавления других таргетных препаратов в комбинацию трастузумаб + таксаны (бевацизумаб, пертузумаб). 

В общей популяции больных раком молочной железы метастазы в головной мозг выявляются в 6-16% случаев (12, 13). При этом у больных раком молочной железы с HER2 – положительным статусом обнаруживаются гораздо чаще в 28-43% случаев (14).

Следует отметить, что общая выживаемость больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 с метастазами в головной мозг на фоне терапии трастузумабом составляет 22,4 мес., в то время как для больных с HER2 отрицательным статусом – 9,4 мес., р = 0,0002) (15, 16, 17).

К сожалению, в настоящее время мы располагаем данными только ретроспективных исследований, которые анализируют влияние терапии трастузумабом на течение метастатического рака молочной железы до и после выявления метастазов в головной мозг.

По данным этих исследований отмечено, что метастазы в ЦНС развиваются позже у больных, которые получали терапию трастузумабом по поводу экстракраниальных метастазов, по сравнению с пациентами, не получавшими трастузумаб – 19 мес. против 7 мес. (p < 0,001).

Продолжение трастузумаба и после выявления метастазов в головной мозг позволяет значительно увеличить медиану времени до прогрессирования интракраниальных метастазов с 3,9 мес. до 7,8 мес. (p < 0,006) (18).

Медиана общей выживаемости больных, получавших трастузумаб и после выявления метастазов в головной мозг, составляет 13,6 мес., по сравнению с 4 мес. – для больных, которые завершили получать трастузумаб после выявления метастазов в головной мозг (p < 0,001).

Таким образом, результаты представленных данных свидетельствуют о том, что терапия трастузумабом увеличивает время до развития метастазов в головной мозг, кроме того, увеличивает общую выживаемость больных с уже развившимися метастазами в головной мозг.

Актуальным является вопрос о длительности терапии трастузумабом. До сих пор нет четких данных о наличии резистентности к трастузумабу и механизмах ее развития.

В ретроспективных исследованиях было показано, что продолжение терапии трастузумабом в комбинации с химиотерапией II линии позволяет добиться общей эффективности 18-39%, при этом время до прогрессирования составляет 4-9 мес.

В рандомизированном исследовании III фазы GBG 26 сравнивалась эффективность монотерапии капецитабином и комбинация капецитабин + трастузумаб (19) у больных, получивших ранее трастузумаб-содержащие режимы лечения в I линии или в качестве адъювантной терапии. В исследование было включено 156 больных, из которых 111 – в I линии лечения получали трастузумаб + таксаны, 3 – трастузумаб + таксаны в адъювантной терапии и 42 – монотерапию трастузумабом или трастузумаб + таксан-несодержащую химиотерапию. При медиане наблюдения 15,6 мес. безрецидивная выживаемость для монотерапии капецитабином составила 5,6 мес. и 8,2 мес. – для комбинации трастузумаб + капецитабин, общая выживаемость – 20,4 мес. и 25,5 мес. соответственно. Общая эффективность составила 27 против 48,1%.

Данные исследования French Hermine (n = 221) также показали увеличение длительности жизни больных, у которых терапия трастузумабом была продолжена после прогрессирования. При сроке наблюдения 27,8 мес. медиана общей выживаемости не была достигнута у больных, которые получили более одной линии лечения с включением трастузумаба по сравнению с группой больных, завершивших трастузумаб после I линии – 16,8 месяцев (p < 0,001) (20).

Таким образом, очевидно, что в ряде случаев продолжение терапии трастузумабом при изменении режима химиотерапии позволяет улучшить как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения. Тем не менее следует признать, что оптимальная длительность терапии трастузумабом при метастатическом раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2 полностью не установлена и нуждается в дальнейшем изучении.

Неоадъювантная терапия рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2

В исследованиях II фазы показана высокая эффективность трастузумаба в комбинации с различными режимами химиотерапии в неоадъювантной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (21, 22, 23). Частота полных морфологических регрессий достигала 60%, общий клинический эффект составил 70-100%. 

В настоящее время мы располагаем промежуточными данными рандомизированного исследования NOAH (NeOAdjuvant Herceptin) (24). В исследование было включено 327 больных местно-распространенным раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ – 3+ или FISH+), подтвержденные в центральной лаборатории. Больные с гиперэкспрессией HER2 (n = 228) получали 3 курса химиотерапии АТ (доксорубицин 60 мг/м² + паклитаксел 150 мг/м²) + 4 курса монотерапии паклитакселом 175 мг/м² + 3 курса CMF до операции с или без трастузумаба (8-6 мг/кг, каждые 3 недели в течение 1 года). Также в исследование была включена контрольная группа (n = 99) местнораспространенного рака молочной железы без гипер­экспрессии HER2^-  (режим химиотерапии описан выше). Добавление трастузумаба к химиотерапии при местно-распространенном раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2 позволяет значительно увеличить не только общую эффективность (89% против 77%, p = 0,02), но и частоту достижения полной морфологической ремиссии (39% против 20%, р = 0,002). В группе больных с HER2 отрицательным раком молочной железы общая эффективность составила 66%, и частота полной морфологической ремиссии всего 17%.

При медиане наблюдения 3 года выживаемость до появления первого события в группе трастузумаба в комбинации с химиотерапией составила 70,1% по сравнению с 53,3% в группе только химиотерапии  (HR 0,56; p = 0,007). В группе больных с HER2 отрицательным статусом выживаемость до появления первого события составила 67,4%.

В исследовании Wildiers H c соавторами (25) изучена эффективность комбинации капецитабин 1800 мг/м² в сутки, р.о. дни 1-14 + доцетаксел 36 мг/м² день 1,8 + трастузумаб 8-6 мг/кг, каждые 3 недели у 103 больных местно-распространенным раком молочной железы (Т4 и/или N2-3) (n = 50 с HER2 положительным статусом и n = 53 с HER2 отрицательным статусом). Клинический эффект в группе терапии с включением трастузумаба составил 89% и 83% в группе только химиотерапии. Частота полной морфологической ремиссии в группе с гиперэкспрессией HER2 – составила 48% и 19% – в группе с HER2 отрицательным статусом.

Активно изучается необходимость интенсификации режимов неоадъювантной химиотерапии в комбинации с трастузумабом при местно-распространенном раке молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

В клинике M.D. Anderson (26) проведено небольшое рандомизированное исследование, в котором больные получали паклитаксел 225 мг/м², 24-часовая инфузия – 4 цикла, затем 4 цикла FEC: эпирубицин 75 мг/м², день 1, циклофосфан 500 мг/м², день 1, 5-ФУ 500 мг/м², день 1 и 4 с или без трастузумаба в еженедельном режиме. Первый промежуточный анализ был выполнен после набора 42 больных, частота полной морфологической ремиссии в группе терапии с трастузумабом составила 65% против 23%. Учитывая впечатляющие результаты, полученные в группе терапии с трастузумабом, набор пациентов в контрольную группу был закрыт из этических соображений. В дальнейшем было включено еще 22 больных, получивших химиотерапию в комбинации с трастузумабом. Общая частота полной морфологической регрессии опухоли у больных, получавших химиотерапию в комбинации с трастузумабом, составила 60%.

В группе больных, получавших химиотерапию в комбинации с трастузумабом, 1- и 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 100% (р = 0,041). У 3 больных, получавших только химиотерапию, выявлено прогрессирование заболевания.

Таким образом, на основании представленных данных можно сказать, что только добавление трастузумаба к химиотерапии при лечении местнораспространенного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 позволяет увеличить частоту полных морфологических ремиссий.

Адъювантная терапия рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2

Опубликованы обнадеживающие результаты промежуточных анализов исследований HERA, BCRIG 006, комбинированного анализа двух американских исследований (В-31 и N9831) (27, 28, 29).

Комбинированный промежуточный анализ двух исследований В-31 и N9831 основан на 619 событиях (из 3969 пациенток) при медиане наблюдения 3,7 года. 4-летняя общая выживаемость составила 92,6% (95% ДИ: 91,2-94,2%) и 85,9% (95% ДИ: 84-87,8%) в группе терапии трастузумабом по сравнению с контрольной группой соответственно.

4-летняя безрецидивная выживаемость – 89,4% (95% ДИ: 87,6-91,2%) и 73,1% (95% ДИ: 70,6-75,8%) соответственно. Показано снижение относительного риска развития отдаленных метастазов РМЖ на 51% (р < 0,0001) и риска смерти на 37% (p = 0,0004).

В исследование HERA включено 5102 пациенток с ранними стадиями рака молочной железы N+ или N- высокого риска (размер опухоли более 1см), завершивших стандартную адъювантную химиотерапию (94% получили антрациклин-содержащие режимы). В дальнейшем больные были рандомизированы на III группы: группа наблюдения, группа терапии трастузумабом 1 год, группа терапии трастузумабом 2 года.

При медиане наблюдения 23,5 мес. показано, что применение трастузумаба значительно (на 36%) снижает риск развития отдаленных метастазов по сравнению с контрольной группой (p < 0,0001). Применение трастузумаба в течение 1 года позволяет увеличить абсолютную разницу в безрецидивной выживаемости на 6,3% и в общей выживаемости на 2,7% по сравнению с контрольной группой.

В международном многоцентровом рандомизированном исследовании BCIRG 006 (n = 3222) контрольная группа включала проведение адъювантной химиотерапии в режиме AЦ 4 курса с последующим назначением доцетаксела – 4 курса (АЦ-Д); и II группы терапии с трастузумабом – АЦ – 4 курса с последующим назначением доцетаксела и трастузумаб в течение 1 года (АЦ-ДГ) или Доцетаксел + Карбоплатин + Трастузумаб (ДКГ) в течение 1 года у больных с N+  или N- высокого риска. В настоящее время медиана наблюдения составила 36 мес. Проведенный анализ показал преимущество применения трастузумаба (в обеих группах) по сравнению с контрольной группой по показателю безрецидивная выживаемость и отсутствие статистически достоверной разницы между двумя исследовательскими группами. Однако абсолютное увеличение 3-летней безрецидивной выживаемости было 9% для группы АЦ-ДГ и всего 3% для группы ДКГ (разница статистически недостоверна).

В заключение следует отметить, что применение трастузумаба в адъювантной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в течение 1 года было рекомендовано международным консенсусом по лечению ранних стадий рака молочной железы в 2007 году.

Применение трастузумаба в комбинации с таксанами (паклитаксел 175 мг/м² или доцетаксел 100 мг/м²  каждые 3 недели) рекомендовано в I линии лечения метастатического рака молочной железы с HER2-положительным статусом во всех странах мира.

На основании результатов первого промежуточного анализа адъювантных исследований трастузумаб стал неотъемлемой частью адъювантной терапии больных раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2. В настоящее время остается неясным вопрос об оптимальной длительности терапии трастузумабом; целесообразности применения Трастузумаба при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы и размере опухоли менее 1 см.

Полученные данные о высокой эффективности трастузумаба в неоадъювантных комбинациях при местнораспространенном раке молочной железы позволят значительно улучшить результаты лечения такой категории больных не только в клинических исследованиях.

Продолжаются исследования о роли трастузумаба в лечении метастазов в головной мозг и у больных, имеющих прогрессирование на терапии трастузумабом.

С внедрением трастузумаба в повседневную клиническую практику HER2 положительный статус стал фактором благоприятного прогноза и изменил естественное течение  рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2.