Цитокиновый статус мочи и результаты этиотропной терапии рецидива хронического бактериального цистита при разном сывороточном уровне витамина D

Таблица 1. Сывороточные уровни 25(ОН)D в контрольной и основной группах, абс. (%)

Рис. 1. Корреляционная связь между сывороточным уровнем 25(ОН)D и частотой рецидивов хронического бактериального цистита, n = 85

Таблица 2. Показатели цитокинового статуса мочи женщин контрольной группы в зависимости от их D-статуса, M ± SD (диапазон колебаний при 95% ДИ), n = 30

Таблица 3. Сравнительная характеристика показателей цитокинового статуса мочи больных с рецидивом хронического бактериального цистита и контрольной группы до лечения в зависимости от их D-статуса, M ± SD (диапазон колебаний при 95% ДИ), n = 115

Таблица 4. Сравнительная характеристика показателей цитокинового статуса мочи больных с рецидивом хронического бактериального цистита и контрольной группы после лечения в зависимости от их D-статуса, M ± SD (диапазон колебаний при 95% ДИ), n = 115

Введение

В настоящее время инфекции мочевыводящих путей (ИМП), поражающие как верхние (пиелонефриты), так и нижние (циститы) мочевые пути, остаются одними из наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека, но, несмотря на существенный прогресс, достигнутый в области изучения их этиологии, патогенеза и методов лечения, остается нерешенным целый ряд вопросов. Известно, что ежегодная распространенность ИМП среди женщин старше 16 лет составляет не менее 11%, и именно ИМП являются одной из наиболее частых причин обращения к врачу и второй по распространенности причиной назначения антибиотиков после респираторных инфекций [1].

Если острые ИМП в большинстве случаев заканчиваются практически полным выздоровлением, то хронические ИМП представляют гораздо более серь­езную проблему для психосоматического здоровья и социальной адаптации больных, поскольку эти заболевания склонны к рецидивирующему течению, что существенно снижает качество жизни больных [2]. Среди всего спектра рецидивирующих ИМП особое внимание обращает на себя рецидивирующий хронический бактериальный цистит (рХБЦ) как наиболее частая инфекция, развивающаяся у 10–20% женщин после первой атаки острого бактериального цистита [3].

По нашему мнению, ключевой практической проблемой данной формы ИМП остается сравнительно высокая частота тяжелых рецидивов заболевания, связанная с существенным снижением эффективности, даже целенаправленной (то есть индивидуально подобранной по результатам бактериологического исследования мочи), этиотропной антимикробной терапии. Все это поддерживает повышенный научный интерес к более глубокому исследованию механизмов патогенеза рХБЦ, которые бы позволили преодолеть существующие ограничения эффективности этиотропной терапии рецидивов заболевания, что ожидаемо могло бы снизить и частоту этих рецидивов.

В последние десятилетия активно изучаются иммунологические аспекты патогенеза рХБЦ, основанные, в частности, на исследованиях цитокинового статуса мочи, поскольку показано, что сигнальные молекулы системы врожденного (первичного) иммунитета (различные классы цитокинов) принимают непосредственное и самое активное участие в механизмах индукции и прогрессирования инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре, а также в регуляции процессов постинфекционной регенерации уротелия [4], что уже позволило внедрить в рутинную медицинскую практику метод локальной цитокинотерапии при лечении рХБЦ [5]. Однако ни в одном из доступных исследований роли цитокинов в патогенезе рХБЦ мы не нашли сведений о влиянии на цитокиновый обмен такого доказанного иммуномодулятора, как витамин D [6], хотя частота его дефицита в общей популяции, включая Российскую Федерацию, в настоящее время приобрела характер «мировой молчаливой неинфекционной пандемии» [7, 8]. В более ранних исследованиях у больных урологического профиля была выявлена высокая доля нарушений обмена витамина D, достигающая 68%, при этом у 52% урологических больных выявлялся абсолютный дефицит витамина D [9].

В настоящее время убедительно показано, что витамин D усиливает in vitro и in vivo выработку и повышает антимикробную активность важнейших цитокинов класса антимикробных пептидов (АМП), участвующих в механизмах первичного врожденного иммунного ответа кожи и слизистых оболочек, включая уротелий мочевых путей (прежде всего, β1- и β2-дефензинов и кателицидина LL-37) [10]. При этом обнаружена достоверная связь между уровнем кателицидина LL-37 в моче и частотой ИМП и выявлена достоверно более низкая экспрессия данного АМП у пациентов, подверженных ИМП, по сравнению со здоровыми субъектами [11].

Во многих современных публикациях убедительно подтверждена достоверная связь между дефицитом витамина D и более высокой частотой рецидивов ИМП у детей и взрослых [12, 13], в связи с чем прием добавок витамина D для профилактики ИМП стал предметом дальнейших научных исследований, проведенных преимущественно зарубежными авторами, по результатам которых Z. Han и соавт. (2025) провели метаанализ 50 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с участием 10 495 пациентов с ИМП, в которых были изучены 14 различных профилактических «неантибактериальных» фармакологических вмешательств в монорежиме (D-манноза, иммунопрепараты, пробиотики, клюква, витамин D) и в виде комбинированной терапии (клюква + пробиотик + витамин А) [14]. Результаты этого метаанализа показали, что все вышеуказанные медикаментозные профилактические методы значительно снижали частоту ИМП по сравнению с плацебо в краткосрочной и/или долгосрочной перспективе, однако только витамин D продемонстрировал наибольшую противорецидивную эффективность у взрослых больных ИМП с длительным периодом наблюдения (≥ 1 года), хотя для более убедительного подтверждения этих данных крайне необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования в популяции взрослых больных ИМП [14].

Несмотря на то что витамин D признан давно и убедительно доказанным иммуномодулирующим агентом, его влияние на цитокиновый статус мочи и результаты этиотропной терапии у больных рХБЦ до настоящего времени остаются практически не исследованными ни в зарубежной, ни в отечественной литературе. Вместе с тем можно предположить, что патогенетическая регуляция цитокин-опосредованных иммунных механизмов патогенеза рХБЦ посредством влияния на уровень витамина D (D-статус) у больных с целью активации природной антиинфекционной иммунореактивности мочевого пузыря может оказаться достаточно недорогой, но эффективной и безопасной лечебно-профилактической опцией при данной патологии.

Цель исследования – изучить частоту и характер нарушений обмена витамина D и их влияние на показатели цитокинового статуса мочи у больных с рецидивом хронического бактериального цистита до и после этиотропной антимикробной химиотерапии.

Материал и методы

В клиническое исследование вошли 85 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 32,3 ± 3,5 года) с рецидивом хронического бактериального цистита (основная группа) и 30 клинически здоровых женщин аналогичного возраста (средний возраст 34,7 ± 3,5 года) без урологического анамнеза и патологии мочевой системы на момент исследования (контрольная группа), подписавших информированное добровольное согласие на участие в исследовании и использование полученных результатов в научных целях.

Критерии включения:

• возраст 18–45 лет;
• нормальный менструальный цикл;
• наличие в анамнезе хронического рецидивирующего бактериального цистита;
• наличие на момент исследования клинико-лабораторных критериев рецидива хронического бактериального цистита.

Критерии исключения:

• наличие инфекций, передаваемых половым путем, на момент исследования;
• самостоятельный прием антимикробных химиопрепаратов до обращения к врачу;
• острый или хронический пиелонефрит в анамнезе;
• прием добавок витамина D, эстроген-содержащих и противовоспалительных препаратов, а также иммуномодуляторов в течение последних шести месяцев;
• наличие онкологических, системных иммунологических и воспалительных заболеваний, а также гинекологических заболеваний в стадии обострения;
• период беременности и лактации.

Критериями диагноза «рецидив хронического бактериального цистита» согласно национальным клиническим рекомендациям были: наличие характерных клинических данных (жалобы на частое болезненное мочеиспускание малыми порциями мочи, рези и боль при мочеиспускании, императивные позывы к мочеиспусканию, боли в надлобковой области, отсутствие обильных выделений из влагалища) в сочетании с лейкоцитурией (наличие > 10 лейкоцитов в поле зрения при микроскопии осадка мочи в клиническом анализе мочи) и бактериурией (идентификация первичных уропатогенов группы I в диагностическом титре ≥ 103 КОЕ/мл или идентификация вторичных уропатогенов группы II в диагностическом титре ≥ 104 КОЕ/мл при стандартном микробиологическом исследовании мочи) [3, 15]. Длительность течения хронического бактериального цистита у пациенток основной группы, согласно данным анамнеза, составляла от 2 до 15 лет (в среднем 8,4 ± 2,8 года), при этом у 87,5% больных рХБЦ характеризовался достаточно длительным клиническим течением (от 4 до 10 лет).

У всех женщин контрольной и основной групп проводили оценку исходного уровня витамина D посредством определения концентрации его неактивного метаболита 25(ОН)D в сыворотке крови, взятой в утреннее время из кубитальной вены, методом иммунохемилюминесцентного анализа на автоматическом анализаторе UniCell DxI 800 Beckman Coulter Inc. (США) по методике производителя лабораторных реагентов. Сывороточный уровень 25(ОН)D определяли в нг/мл. Согласно российским клиническим рекомендациям, следует интерпретировать концентрацию 25(ОН)D в крови < 20 нг/мл как дефицит витамина D; концентрацию 25(ОН)D в крови ≥ 20 и < 30 нг/мл как недостаточность витамина D, а адекватным уровнем витамина D рассматривать сывороточный уровень 30–100 нг/мл [16]. Поскольку, как известно, дефицит витамина D и недостаточность витамина D не имеют достоверных отличительных или патогномоничных клинических симптомов, по которым можно было бы клинически дифференцировать эти два состояния, то в настоящем исследовании мы для удобства обработки полученных результатов ввели ограничение, согласно которому все показатели сывороточного уровня 25(ОН)D < 30 нг/мл мы интерпретировали как дефицит витамина D.

После рандомизации основной группы больных в зависимости от сывороточного уровня 25(ОН)D в ходе исследования были сформированы две новые подгруппы: подгруппа 1 (без дефицита витамина D) и подгруппа 2 (с дефицитом витамина D), в каждой из которых больные получали идентичную этиотропную терапию рецидива ХБЦ. Стартовой эмпирической этиотропной терапией в течение 5–7 дней сразу после сдачи образцов мочи для ее бактериологического исследования был прием нитрофурантоина перорально по 100 мг три раза в сутки, после чего по результатам бактериологического исследования мочи больным назначали целенаправленную этиотропную терапию фосфомицина трометамолом (к которому была выявлена 100%-ная чувствительность выделенных штаммов уропатогенов) в дозе 3 г один раз в 10 дней перорально на протяжении трех месяцев.

Для оценки иммунологических результатов проводимой этиотропной терапии рецидива ХБЦ у всех больных основной группы до и после курса лечения выполняли количественное определение в образцах утренней мочи уровней цитокинов интерлейкина (ИЛ) 8 и ИЛ-10 (цитокиновый статус мочи) методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург) по методике производителя лабораторных реагентов на иммуноферментном анализаторе Immunomat «Инститьют Вирион/Серион ГмбХ» (Германия) [17].

У здоровых женщин контрольной группы аналогичные исследования цитокинового статуса мочи проводили однократно, а полученные значения мочевых концентраций ИЛ-8 и ИЛ-10 использовали в качестве показателей условной нормы.

В качестве лабораторных критериев излеченности рецидива ХБЦ использовали показатель степени микробиологической эрадикации уропатогенов из мочи и полную нормализацию показателей цитокинового статуса мочи (мочевых уровней ИЛ-8 и ИЛ-10) после лечения.

Статистическая обработка данных выполнялась на индивидуальном компьютере с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета статистических программ Statistica V10 (StatSoft Inc., США) и SPSS Statistica V17 (США). Для оценки референсных интервалов уровня витамина D проводили проверку вариационных рядов на нормальность с помощью теста Шапиро – Уилка. Референсные интервалы (2,5 и 97,5 процентили) рассчитывались согласно рекомендациям Международной ассоциации клинической химии (IFSS) по статистической обработке референсных значений и Института клинических лабораторных стандартов (CLSI). Для оценки корреляционной зависимости применяли корреляционный анализ Пирсона (для нормально распределенных показателей) и непараметрический корреляционный анализ Спирмена. Статистическую значимость отличия параметров между исследуемыми группа оценивали с помощью теста Манна – Уитни. Различия между статистическими величинами считали статистически значимыми при уровне достоверности p < 0,05.

Результаты

На первом этапе исследования мы провели сравнительный анализ результатов измерений сывороточных уровней 25(ОН)D в контрольной и основной группах (табл. 1).

Как следует из таблицы 1, у 21 из 30 (70,0%) женщин контрольной группы дефицит витамина D отсутствовал (сывороточный уровень 25(ОН)D > 30 нг/мл), и только у 9 из 30 (30,0%) сывороточный уровень 25(ОН)D находился в диапазоне значений 20,1–29,9 нг/мл, что соответствовало наиболее легким нарушениям D-статуса – недостаточности витамина D.

В отличие от женщин контрольной группы, у больных основной группы наблюдались более выраженные и тяжелые нарушения обмена витамина D. Только у 45 из 85 (52,9%) пациенток данной группы сывороточный уровень 25(ОН)D оказался > 30 нг/мл, что соответствовало отсутствию дефицита витамина D, и этот показатель в 1,3 раза был достоверно меньше аналогичного показателя контрольной группы (р < 0,05). Частота более легкой по своим клиническим проявлениям недостаточности витамина D (сывороточный уровень 25(ОН)D в диапазоне 20,1–29,9 нг/мл) в основной группе также оказалась в 1,7 раза достоверно более низкой по сравнению с аналогичным показателем контрольной группы (р < 0,05). Однако, наиболее характерной особенностью D-статуса больных с рецидивом ХБЦ в основной группе явилось наличие у 29,4% (25 из 85 больных) абсолютного дефицита витамина D (сывороточный уровень 25(ОН)D < 20,0 нг/мл), который не был диагностирован ни у одной здоровой женщины контрольной группы.

При корреляционном анализе (рис. 1) была установлена достоверная обратная связь между сывороточным уровнем 25(ОН)D и частотой рецидивов ХБЦ в анамнезе у больных основной группы (r = 0,652; n = 85; р = 0,001).

По результатам лабораторной оценки D-статуса на первом этапе исследования все больные основной группы были разделены на две подгруппы: подгруппа 1 (n = 45; больные без дефицита витамина D) и подгруппа 2 (n = 40; больные с дефицитом витамина D), у которых на следующих этапах исследования проводили оценку цитокинового статуса мочи до и после трехмесячного курса этиотропной антимикробной химиотерапии по поводу рецидива ХБЦ, а полученные результаты иммунологических исследований сравнивали с показателями контрольной группы. В контрольной и основной группах были женщины как с нормальным D-статусом, так и с его нарушениями, поэтому для стандартизации сравнительного анализа с показателями основной группы мы предварительно провели раздельную оценку цитокинового статуса мочи у больных контрольной группы в зависимости от их D-статуса. По нашему мнению, только по этому критерию между сравниваемыми группами могли быть определенные различия, которые следовало бы учитывать при статистической обработке результатов исследования в основной группе (табл. 2).

Как следует из табл. 2, исходя из средних уровней изучаемых цитокинов в моче здоровых женщин контрольной группы без признаков ИМП не было отмечено статистически достоверных различий, зависимых от уровня витамина D (р > 0,001), в связи с чем мы сочли нецелесообразным рандомизацию данной группы по показателям цитокинового статуса мочи в зависимости от сывороточного уровня 25(ОН)D. Для сравнения показателей цитокинового статуса мочи больных хроническим бактериальным циститом в качестве условно здоровой нормы были использованы средние значения уровней изучаемых цитокинов в моче женщин контрольной группы. По результатам исследования цитокинового статуса мочи больных с рецидивом ХБЦ до начала проведения этиотропной терапии были выявлены существенные и достоверные различия исходной иммунореактивности мочевого пузыря в зависимости от D-статуса женщин (табл. 3).

Как следует из табл. 3, средний уровень провоспалительного цитокина ИЛ-8 в моче у больных подгруппы 2 с дефицитом витамина D был в 3,4 раза выше уровня соответствующего цитокина в моче здоровых женщин контрольной группы, в то время как у больных подгруппы 1 без дефицита витамина D его концентрация в моче достигала 125,3 ± 10,5 пг/мл, то есть превышала среднее значение нормы в 8,8 раза и среднее значение у больных подгруппы 2 с дефицитом витамина D – в 3,8 раза (р < 0,001). Эти данные свидетельствуют о более выраженной активации провоспалительного компонента антиинфекционной иммунореактивности мочевого пузыря у больных подгруппы 1 с нормальным уровнем витамина D по сравнению с подгруппой 2 с дефицитом витамина D (р < 0,001).

Аналогичным образом зависел от сывороточного уровня 25(ОН)D мочевой уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-10, который обуславливает индукцию противовоспалительного и регенераторного ответов при внедрении инфекционных агентов в различные органы, включая уротелий мочевого пузыря. Так, у больных подгруппы 2 с дефицитом витамина D уровень данного цитокина в моче достоверно превышал нормальные показатели контрольной группы только в 2 раза (4,54 ± 1,54 пг/мл против 2,13 ± 0,52 соответственно; р < 0,001), в то время как при отсутствии дефицита витамина D у больных подгруппы 1 его концентрация в моче увеличивалась до 8,45 ± 1,43 пг/мл, то есть была почти в 4 раза выше по сравнению с показателем здоровой контрольной группы и в 2 раза выше по сравнению с аналогичным показателем больных с дефицитом витамина D (р < 0,001). По нашему мнению, полученные результаты свидетельствовали о достоверно более выраженном противовоспалительном и регенераторном ответе у больных подгруппы 1 с нормальным уровнем витамина D по сравнению с подгруппой 2 пациенток с дефицитом витамина D (р < 0,001).

При проведении корреляционного анализа была установлена достоверная прямая связь между средним значением сывороточного уровня 25(ОН)D и средними уровнями ИЛ-8 (r = 0,643; n = 85; р = 0,001) и ИЛ-10 (r = 0,445; n = 85; р = 0,001) соответственно в моче у больных с рецидивом ХБЦ.

По нашему мнению, полученные результаты иммунологических исследований мочи убедительно свидетельствуют о достоверно более высоком уровне антиинфекционной цитокин-опосредованной иммунореактивности мочевого пузыря в ответ на внедрение в него бактериальных агентов исключительно у больных подгруппы 1 с нормальным уровнем витамина D по сравнению с больными подгруппы 2, имевшими различные нарушения D-статуса.

На втором этапе исследования, после трехмесячного курса этиотропной антимикробной химиотерапии, у больных обеих подгрупп 1 и 2, различавшихся между собой по D-статусу, проведена повторная оценка цитокинового статуса мочи, в ходе которой полученные показатели сравнивалась между подгруппами и с показателями контрольной группы, принятыми за условную норму (табл. 4).

Как следует из табл. 4, при оценке уровней цитокинов в моче у больных подгруппы 1 на фоне полной 100%-ной микробиологической эрадикации из мочи уропатогенов прослеживается четкая достоверная положительная динамика: не только снижение по сравнению с исходными значениями до лечения, но и полная нормализация цитокинового статуса мочи после окончания курса этиотропной антимикробной химиотерапии (р < 0,001). Так, по сравнению с исходными показателями до лечения средний мочевой уровень ИЛ-8 в процессе лечения снизился в 9 раз, а средний мочевой уровень ИЛ-10 – соответственно в 3,5 раза, и к моменту окончания лечения средние уровни указанных цитокинов в моче достоверно не отличались от аналогичных средних показателей условной нормы контрольной группы (р > 0,001).

При оценке уровней цитокинов в моче больных подгруппы 2 отмечено их достоверное снижение в ходе лечения (средний мочевой уровень ИЛ-8 снизился по сравнению с исходным уровнем в 1,9 раза, а средний мочевой уровень ИЛ-10 – в 3,15 раза соответственно; р < 0,001), однако к моменту окончания курса терапии сохранялся выраженный дисбаланс между средними уровнями про- и противовоспалительных цитокинов в моче: средний мочевой уровень ИЛ-8 оставался в 1,73 раза выше, а средний уровень ИЛ-10 – в 1,68 раза ниже, чем аналогичные средние значения показателей условно здоровой контрольной группы (р < 0,001). При этом степень микробиологической эрадикации из мочи уропатогенов, по данным бактериологических исследований мочи, в подгруппе 2, в отличие от подгруппы 1, составил всего 85,0% (р < 0,001).

Обсуждение

Согласно результатам исследования, отмечены более высокие общая частота нарушений D-статуса и частота тяжелого дефицита витамина D у больных хроническим бактериальным циститом по сравнению с клинически здоровыми женщинами. По полученным данным, только у 30,0% женщин контрольной группы были выявлены нарушения D-статуса, причем исключительно в легкой клинической форме (недостаточность витамина D). У больных основной группы одновременно были выявлены не только недостаточность витамина D (17,7%), но и абсолютный дефицит витамина D (29,4%), не характерный для здоровых женщин контрольной группы. В совокупности эти оба типа изменений, отражавших все нарушения D-статуса у больных хроническим бактериальным циститом, были выявлены у 47,1% больных, что достоверно превышало аналогичный показатель у здоровых женщин контрольной группы (30,0%) в 1,6 раза (р < 0,05).

Таким образом, практически у каждой второй пациентки рецидив ХБЦ протекал на фоне нарушений обмена витамина D, среди которых наиболее тяжелые нарушения (абсолютный дефицит витамина D) выявлялись достоверно в 1,7 раза чаще, чем более легкие нарушения в виде недостаточноcти витамина D (р < 0,05).

Аналогичных исследований в доступной отечественной литературе мы не обнаружили, в связи с чем полученные нами эпидемиологические данные о частоте дефицита витамина D у больных хроническим бактериальным циститом являются, пожалуй, одной из первых русскоязычных публикаций по изучаемой проблеме.

Вместе с тем, по данным одного из зарубежных исследований типа «случай – контроль», проведенного с участием 75 детей в возрасте двух – семи лет, было показано, что медианный сывороточный уровень 25(OH)D был достоверно ниже в группе с ИМП (14,5 нг/мл; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 9,4–18,8), чем в контрольной группе (27 нг/мл; 95% ДИ 22,4–39,0) (p < 0,001), а распространенность сывороточных уровней 25(OH)D < 20 нг/мл была выше у детей с ИМП, чем в контрольной группе (68 против 18%; р < 0,001) [18]. Таким образом, результаты этого исследования в педиатрической популяции больных ИМП в целом соответствуют эпидемиологическим данным, которые мы получили во взрослой когорте больных.

Выявленные нами в ходе ретроспективной оценки клинических данных достоверные корреляционные связи между низким сывороточным уровнем 25(ОН)D и высокой частотой рецидивов ХБЦ у взрослых пациентов в целом подтверждают результаты уже проведенных клинических исследований и метаанализов. Во многомерных моделях логистической регрессии также продемонстрирована достоверная связь между ИМП, с одной стороны, и сывороточными уровнями 25(ОН)D и женским полом, с другой (р < 0,05), при этом оба вида связей не зависели друг от друга и не были выявлены у мужчин [19].

Согласно результатам метаанализа 2019 г. Q-F. Deng и соавт. (9 РКИ и 1921 взрослый участник, из которых у 580 была диагностирована ИМП), дефицит витамина D достоверно связан с общим повышенным риском развития ИМП (суммарное отношение шансов (ОШ) 3,01; 95% ДИ 2,31–3,91) при умеренной гетерогенности исследований (I2 = 49,5%; р < 0,001). Средний сывороточный уровень 25(ОН)D был значительно ниже у женщин с ИМП по сравнению со здоровыми женщинами (стандартизированная средняя разница ((ССР) = -1,65; 95% ДИ -2,69–0,60; р < 0,001) [20]. Во всех исследованиях, вошедших в метаанализ, сравнивались взрослые пациенты с впервые возникшим острым эпизодом ИМП и взрослые здоровые добровольцы контрольной группы, и ни в одном из них не участвовали больные рецидивирующей ИМП, что в определенной степени снижает научную ценность и достоверность полученных результатов и не позволяет однозначно распространять их именно на больных с рецидивирующей ИМП, однако более новых метаанализов по данной тематике в доступной литературе мы не обнаружили.

В ходе нашего исследования также показаны статистически достоверные корреляционные связи цитокин-опосредованных провоспалительных, противовоспалительных и регенераторных клеточно-тканевых реакций на инфекционный агент, с сывороточным уровнем 25(ОН)D (р < 0,001), что подтверждает важную биологическую роль дефицита витамина D в патогенезе иммунологических нарушений при хроническом бактериальном цистите.

Следует сразу оговориться, что аналогичных исследований в доступной отечественной литературе по урологии мы не нашли, однако данные современных зарубежных исследований подтверждают нашу точку зрения. В частности, установлено, что рецепторы витамина D (VDR) экспрессируются во многих иммунокомпетентных клетках, а его активный метаболит 1,25(OH)2D (кальцитриол) усиливает хемотаксис, аутофагию и фаголизосомальное слияние клеток врожденного иммунитета [21]. Также показано, что иммунные клетки, помимо проявления чувствительности к действию витамина D, дополнительно способны самостоятельно метаболизировать его нативную форму 25(ОН)D (кальцидиол) в активную форму 1,25(ОН)2D (кальцитриол), что позволяет говорить о способности витамина D самостоятельно модифицировать функции иммунной системы как паракринными, так и аутокринными способами [22]. Кроме того, белок, связывающий витамин D, который регулирует гомеостаз витамина D в организме, является еще одной ключевой молекулой, способной также самостоятельно модулировать функции иммунной системы [23].

S.B. Ali и соавт. (2020) считают, что у женщин связь между низким уровнем витамина D в крови и повышенными рисками развития ИМП статистически достоверна в случаях умеренных и тяжелых форм ИМП. И в связи с растущей резистентностью уропатогенов к антибиотикам, вызывающей серьезную озабоченность во всем мире, именно витамин D как доказательно документированный регулятор иммунного ответа должен потенциально использоваться в сочетании с традиционной антимикробной химиотерапией ИМП, так как он способен существенно улучшить результаты лечения, особенно в случае мультирезистентных к лекарственным препаратам мочевых инфекций [24].

По нашему мнению, выявленные исходные существенные иммунологические нарушения в мочевом пузыре у больных с рецидивом ХБЦ подгруппы 2 с D-дефицитом в виде существенного снижения активности всех ключевых звеньев (провоспалительного, противовоспалительного и регенераторного) цитокин-опосредованного локального (мочепузырного) иммунного ответа при внедрении уропатогенов и развитии в мочевом пузыре инфекционно-воспалительного процесса позволяют объяснить описанную в литературе повышенную индивидуальную восприимчивость людей с дефицитом витамина D к любым инфекционным заболеваниям, включая ИМП [25].

Мы полагаем, что снижение антиинфекционной иммунореактивности мочевого пузыря, выявленное в ходе исследования у больных с дефицитом витамина D, с высокой долей вероятности может объяснять такую нередко наблюдаемую клиническую особенность рецидивов ХБЦ в урологической практике, как их более тяжелое, с точки зрения симптоматики, и/или более длительное течение, несмотря на, казалось бы, адекватный характер и объем назначенной этиотропной антимикробной химиотерапии. Мы можем высказать предположение, что многие из таких пациентов, скорее всего, при прочих равных условиях имеют недиагностированный и потому некорректированный дефицит витамина D.

Обсуждая результаты проведенных после курса этиотропной антимикробной химиотерапии иммунологических исследований в подгруппах 1 и 2 больных хроническим бактериальным циститом с различным D-статусом, следует отметить, что, очевидно, нам удалось выявить одну из возможных важных причин снижения эффективности современной стандартной этиотропной терапии заболевания у многих больных хроническим бактериальным циститом. Так, по результатам нашего исследования показано, что наиболее «гармоничные» c точки зрения антиинфекционной иммунореактивности и регенераторного ответа мочевого пузыря изменения цитокинового статуса мочи в ходе лечения рецидива ХБЦ наблюдались исключительно у больных подгруппы 1 с исходно нормальным уровнем витамина D. На фоне рецидива средний мочевой уровень ИЛ-8 повысился в 8,8 раза, средний мочевой уровень ИЛ-10 – в 3,9 раза по сравнению с нормальными значениями (р < 0,001), а к окончанию лечения они достоверно снизились (средний мочевой уровень ИЛ-8 – в 9 раз, а средний мочевой уровень ИЛ-10 – соответственно в 3,5 раза по сравнению с исходным уровнем; р < 0,001). И к моменту окончания курса терапии средние уровни указанных цитокинов в моче достоверно не отличались от аналогичных средних показателей условной нормы контрольной группы (р > 0,001). Следовательно, такая динамика мочевых цитокинов у больных подгруппы 1 с нормальным уровнем витамина D отражала полное завершение инфекционно-воспалительного процесса (рецидива) в мочевом пузыре и отсутствие иммунологических признаков персистенции постинфекционного резидуального (остаточного) хронического субклинического цитокин-опосредованного воспаления в мочевом пузыре.

В отличие от подгруппы 1 у пациенток подгруппы 2 с дефицитом витамина D после курса этиотропной терапии в моче сохранялись выраженные иммунологические нарушения, которые проявлялись в сохранении существенного дисбаланса между средними мочевыми уровнями про- и противовоспалительных цитокинов (средний уровень ИЛ-8 мочи оставался в 1,78 раза выше, а средний уровень ИЛ-10 мочи оказался в 1,68 раза ниже по сравнению с аналогичными средними значениями показателей условно здоровой контрольной группы; р < 0,001). Мы считаем, что эти нарушения отражают незавершенность инфекционно-воспалительного процесса в мочевом пузыре вследствие персистенции в нем постинфекционного декомпенсированного резидуального (остаточного) хронического субклинического цитокин-опосредованного воспаления на фоне сохраняющегося дефицита витамина D, что может существенно снижать эффективность стандартной этиотропной антимикробной химиотерапии рецидива ХБЦ и в большей степени повышать риски рецидивов заболевания у пациенток с дефицитом витамина D, чем у пациенток без него.

Выводы

1. Для больных хроническим бактериальным циститом характерна достоверно более высокая частота дефицита витамина D по сравнению со здоровыми женщинами, при этом сывороточный уровень 25(ОН)D находится в достоверной обратной связи с частотой рецидивов заболевания.
2. Мочевые уровни цитокинов ИЛ-8 и ИЛ-10 при хроническом бактериальном цистите также демонстрируют статистически достоверные корреляционные связи с сывороточным уровнем 25(ОН)D, что позволяет говорить об участии витамина D в регуляции антиинфекционной иммунореактивности и регенераторного ответа мочевого пузыря у больных хроническим бактериальным циститом.
3. Дефицит витамина D сопровождается выраженным угнетением всех основных звеньев (провоспалительного, противовоспалительного и регенераторного) локального иммунитета мочевого пузыря, что приводит к персистенции в мочевом пузыре постинфекционного декомпенсированного резидуального (остаточного) хронического субклинического цитокин-опосредованного воспаления после курса этиотропной терапии. Это один из важных патогенетических аспектов установленной в данном и других исследованиях связи дефицита витамина D с высоким риском рецидивов хронического бактериального цистита, с одной стороны, и ключевая причина снижения эффективности противорецидивной этиотропной антимикробной химиотерапии – с другой.
4. Дефицит витамина D следует рассматривать как важный системный механизм патогенеза хронического бактериального цистита, а также как независимый предиктор повышенного риска его рецидивов и снижения эффективности этиотропной терапии, в связи с чем скрининг на дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция при выявлении целесообразны для всех больных с данной патологией.

Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.