Введение
Несмотря на стремительное развитие медицины в последние годы, одной из наиболее острых и актуальных проблем для современного здравоохранения по-прежнему остается псориаз – хронический воспалительный генетически детерминированный и иммуноопосредованный дерматоз [1, 2]. Обезображивающие тело высыпания, приводящие к депрессии и социальной изоляции, а также частое развитие коморбидных состояний обусловливают повышенные показатели инвалидизации и даже смертности среди больных [3]. Большинство современных подходов к лечению псориаза средней и тяжелой степени тяжести основаны на прицельном воздействии на звенья его патогенеза [4, 5].
Предполагается, что на первом этапе развития псориаза под влиянием эндогенных или экзогенных триггеров нарушается кожный барьер, повреждаются кератиноциты, которые высвобождают провоспалительные медиаторы фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) 1β, ИЛ-6, ИЛ-19, ИЛ-20, ИЛ-36 [6, 7]. Эти цитокины способствуют выработке плазматическими дендритными клетками, NK-киллерами и макрофагами дополнительных медиаторов, стимулирующих созревание миелоидных дендритных клеток. Активированные миелоидные дендритные клетки высвобождают ИЛ-12 и ИЛ-23 [8, 9]. В свою очередь ИЛ-23 запускает секрецию ИЛ-22 с помощью активации Т-хелперов 22-го типа, а также индуцирует переход наивных Т-хелперов в Т-хелперы 17-го типа, вырабатывающие ИЛ-17, вызывающий, в свою очередь, гиперпролиферацию кератиноцитов и высвобождение провоспалительных медиаторов, вследствие чего вырабатываются антимикробные пептиды, ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-12, ИЛ-6, ИЛ-36, ИЛ-22 и др. [10–12]. Активация иммунных клеток и состояние хронического воспаления приводят к неоангиогенезу и образованию на коже инфильтрированных бляшек с шелушением на поверхности [13]. ИЛ-12 инициирует трансформацию наивных Т-клеток в Th1-клетки, стимулируя их и Th22-клетки к высвобождению ФНО-α, интерферона γ (ИФН-γ) и ИЛ-22, усиливающих гиперпролиферацию и воспаление [14].
Таким образом, детальное изучение основных иммунологических звеньев патогенеза послужило предпосылкой к созданию антицитокиновой терапии – генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), способных таргетно действовать на определенный цитокин. Однако за почти 20-летнюю историю применения ГИБП остается ряд нерешенных вопросов. Так, несмотря на патогенетическую обоснованность, эффект чистой или почти чистой кожи в результате лечения биологическими препаратами достигается не всегда, что нередко требует «переключения» с одного препарата на другой [15, 16]. Длительный подбор терапии методом «проб и ошибок» сопряжен не только с еще не до конца изученным профилем безопасности ГИБП, но и с высокими затратами пациентов на лечение, что приводит к резкому снижению качества их жизни. В связи с этим среди практикующих дерматологов снова возрастает интерес к фототерапии.
Цель исследования – определить влияние различных методов фототерапии (УФБ-311 нм и ПУВА) на цитокиновый профиль у пациентов с вульгарным псориазом.
Материал и методы
В исследование были включены пациенты с вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести старше 18 лет. Пациенты были обследованы согласно Федеральным клиническим рекомендациям 2022 г.: оценка клинических проявлений, тщательный сбор анамнеза, лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови), а также были проконсультированы терапевтом, гинекологом и эндокринологом для подбора терапии.
Исследование проводили на базе Центральной поликлиники и клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова Университетской клинической больницы № 2 Сеченовского Университета.
За период наблюдения в исследовании приняли участие 80 пациентов с вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести. Контрольную группу составили 20 здоровых людей.
До и после курса терапии оценивали степень тяжести заболевания с помощью определения индекса PASI, для объективности результатов которого подсчет проводил один дерматолог. Значения цитокинов в плазме крови (ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-22, ИЛ-17, ФНО-α) больных вульгарным псориазом определяли с помощью иммуноферментного анализа с использованием соответствующих моноклональных антител количественным методом.
Для фотолечения (ПУВА и УФБ-311 нм) использовали кабину UV-7001K (Waldmann, Германия). Для фотосенсибилизации при ПУВА назначали аммифурин внутрь после еды, запивая молоком, в дозе 0,8 мг/кг однократно за два часа до процедуры. Начальная доза облучения составляла 0,5–1,0 Дж/см2 при ПУВА и 0,1–0,2 Дж/см2 при УФБ-311 нм с постепенным увеличением дозы через каждые одну-две процедуры на 1,0 Дж/см2 и 0,1 Дж/см2 (соответственно) в зависимости от фототипа кожи пациента. Лечение проводили по схеме четырехразового облучения в неделю до достижения больными клинической ремиссии или почти полного клинического излечения.
От всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании. Пациенты были проинформированы о продолжительности и характере исследования. Обработку полученных результатов производили при помощи программы IBM SPSS Statistics 23.0 (StatSoft Inc., США) и Microsoft Excel 2016 (Microsoft, США). Использовали описательные методы статистики.
Результаты
За период наблюдения в исследовании приняли участие 80 пациентов с вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести, из них 35 женщин и 45 мужчин в возрасте 42 ± 4,6 года, при этом средний возраст манифестации заболевания составил 28 ± 8,2 года, длительность заболевания – 9,2 ± 5,9 года.
По результатам оценки степени тяжести процесса больные были разделены на две группы.
Пациентам группы со среднетяжелым псориазом (PASI < 20), куда вошли 40 больных вульгарным псориазом, назначали курс УФБ-311 нм; пациентам второй группы с вульгарным псориазом тяжелой степени (n = 40) (PASI > 20) назначали ПУВА-терапию. Оценку цитокинового статуса проводили больным вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести в группе УФБ-311 нм (n = 40) и ПУВА (n = 40) до и после лечения.
Согласно результатам иммуноферментного анализа крови у больных вульгарным псориазом до лечения наблюдались статистически значимые различия в уровне провоспалительных и противовоспалительных цитокинов по сравнению с 20 пациентами контрольной группы. В среднем показатели ИЛ-1β превышали нормальные значения в 4,7 раза, ИЛ-17 – в 3,4 раза, ИЛ-22 – в 2,7 раза, ФНО-α – почти в 3 раза (p < 0,01). Также наблюдалась более низкая концентрация противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 – в 1,4 раза (таблица).
В первой группе курс терапии состоял из 30 ± 3 процедур УФБ-311 нм, во второй группе ПУВА – из 26 ± 2 сеансов облучения.
После завершения курса УФБ-311 нм PASI 90 был достигнут у 40% (n = 16) больных вульгарным псориазом, PASI 100 – у 60% (n = 24). ПУВА-терапия позволила достичь PASI 90 в 67,5% (n = 27), PASI 100 – в 32,5% (n = 13) случаев. В результате лечения PASI снизился с 18,3 ± 2,3 до 4,2 ± 1,2 – у пациентов первой группы, достигших PASI 100, с 19,8 ± 3,3 до 7,1 ± 2,2 – у пациентов, достигших PASI 90. Снижение PASI было отмечено и во второй группе: с 25,5 ± 3,1 до 3,7 ± 1,5 – у пациентов, достигших PASI 100, с 26,8 ± 2,2 до 8,9 ± 2,8 – у пациентов, достигших PASI 90.
По результатам оценки динамики уровня цитокинов в сыворотке крови в первой группе больных, получавших УФБ-311 нм, была выявлена тенденция к снижению уровня ИЛ-1β, ИЛ-22, ИЛ-17, ФНО-α и повышению ИЛ-4 (р > 0,05). Во второй группе пациентов, пролеченных ПУВА, отмечались статистически значимое по сравнению с исходным уровнем снижение провоспалительных ИЛ-1β, ФНО-α (p < 0,01), тенденция к снижению ИЛ-22, ИЛ-17 и к повышению (р > 0,05) уровня противовоспалительного ИЛ-4 (рис. 1, 2).
Обсуждение
Известно, что псориаз возникает вследствие нарушенного взаимодействия между клетками врожденного иммунитета, Т-клетками и кератиноцитами, что приводит к повышенной экспрессии Th1/Th17-ассоциированных цитокинов, активирующих гиперпролиферацию кератиноцитов и воспаление, а также снижение уровня Th2-цитокинов [17]. Фототерапия позволяет «переключить» иммунный ответ с Th1/Th17-сигнального пути на Th2, обеспечивая баланс цитокинового профиля в организме больных псориазом [18]. В ходе нашего исследования после завершения курса УФБ-311 нм и ПУВА-терапии пациенты с вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести достигли PASI 90–100: после ПУВА-терапии было отмечено статистически значимое снижение уровня провоспалительных ИЛ-1β, ФНО-α (p < 0,01), тенденця к снижению ИЛ-17 и ИЛ-22 и повышению уровня ИЛ-4; после УФБ-311 нм отмечено значимое снижение уровня провоспалительных ИЛ-1β, ИЛ-17, ИЛ-22, ФНО-α и повышение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в крови (p > 0,05).
Полученные данные согласуются с опытом зарубежных коллег. L. Johnson-Huang и соавт. [19] сообщили о супрессии Th1/Th17 цитокинов (ИЛ-12, ИЛ-17, ИЛ-20, ИЛ-22, ИЛ-23) у 14 больных со среднетяжелым псориазом на фоне значительного клинического улучшения после 18 сеансов УФБ-311 нм. Голландские дерматологи наблюдали снижение индукторов ИФН-γ, ИЛ-12, ИЛ-18, ИЛ-23 после 10,6 ± 1,9 недели процедур УФБ-311 нм по методике трехразового облучения в неделю [20]. В исследовании A. Ravic-Nikolic и соавт. снижение экспрессии провоспалительных Th1/Th17 цитокинов ИФН-γ, ИЛ-12 и ИЛ-23 наблюдалось в эпидермисе и дерме 15 пациентов после 20 сеансов ПУВА-терапии [21]. В исследовании случай – контроль у 34 пациентов с псориазом было выявлено значительное снижение уровня ФНО-α и ИЛ-23 в плазме крови через три недели, ИЛ-22 и ИЛ-17 – через шесть недель терапии ПУВА и УФБ-311 нм [22]. Опубликованы данные о снижении уровня ИЛ-12 и ИФН-γ на 60% наряду с увеличением на 82% экспрессии ИЛ-4 – Th2-цитокина, подавляющего сигнальный путь Th1/Th17, после 5 сеансов УФБ-311 нм [23]. Z. Yu и соавт. сообщают о том, что фототерапия (УФБ-311 нм и ПУВА) подавляет клеточную ось ИЛ-23/Th17 и что эффект такой терапии аналогичен эффекту современного биологического лечения анти-ИЛ-17 и анти-ИЛ-23 антител [24].
Заключение
Таким образом, сеансы фототерапии у больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести на фоне достижения чистой и почти чистой кожи способствуют значительному снижению или тенденции к снижению уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1β, ИЛ-17, ИЛ-22, ФНО-α и повышению экспрессии противовоспалительных ИЛ-4, что подтверждает патогенетически обоснованную эффективность фототерапии псориаза.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Уважаемый посетитель uMEDp!
Уведомляем Вас о том, что здесь содержится информация, предназначенная исключительно для специалистов здравоохранения.
Если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, администрация не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с портала без предварительной консультации с врачом.
Нажимая на кнопку «Войти», Вы подтверждаете, что являетесь врачом или студентом медицинского вуза.