Вагинальные инфекции, воспалительные заболевания органов малого таза, цервикальная интраэпителиальная неоплазия: что лечить в первую очередь. III Общероссийский семинар «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии. Весенние чтения»

Профессор, д.м.н. Е.Ф. Кира

К.м.н. Ю.А. Филяева

Профессор, д.м.н. Г.Н. Минкина

Полиморфизм вагинальной микробиоты и ее нарушения. Роль комбинированных препаратов в лечении инфекций

В последние десятилетия не ослабевает интерес научного медицинского сообщества к изучению микробиоценоза как сложной ассоциации микроорганизмов, находящихся в постоянной взаимосвязи с макроорганизмом. Внедрение постгеномных технологий дало возможность приблизиться к пониманию человеческой микробиоты, которая содержит в десятки раз больше клеток, чем количество клеток всего тела, и в 100 раз больше генов, чем человеческий геном.

Заведующий кафедрой женских болезней и репродуктивного здоровья Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова, д.м.н., профессор Евгений Федорович КИРА начал выступление с краткого экскурса в историю вопроса. Один из постулатов, выдвинутых в конце ХIХ – начале XX в. выдающимся немецким микробиологом Робертом Кохом, формулировался как «один микроб – одна болезнь». Именно с такой позиции на протяжении долгих лет изучались инфекции, названные в начале ХХ в. специфическими (гонорея, трихомоноз и др.). Однако уже во второй половине ХХ в. выдающийся американский ученый Герман Гарднер, открывший в 1955 г. микроорганизм, названный в его честь Gardnerella vaginalis, показал, что этиологическим фактором инфекций может быть не один микроб, а совокупность различных микроорганизмов. Такие инфекции он назвал неспецифическими. Исследования последних десятилетий подтверждают, что урогенитальные инфекции почти всегда полимикробны.

По данным, которые привел профессор Е.Ф. Кира, к наиболее частым вагинальным инфекциям у женщин репродуктивного возраста относятся бактериальный вагиноз (15–50% в общей популяции и 10–40% у беременных), вульвовагинальный кандидоз (16–30 и 30–40% соответственно), трихомонадный вагинит (5–25 и 3–5% соответственно), а также смешанный вагинит (до 30% в общей популяции)¹. Это означает, что из 25 млн россиянок в возрасте 18–55 лет 12 млн активных работающих женщин страдают бактериальным вагинозом, еще 10 млн – кандидозным вульвовагинитом, трихомонадным, смешанным и другими вагинитами. Именно они составляют основную потенциальную когорту пациенток с неспецифическими инфекциями.

Микробиота влагалища – эволюционно сформированная и примерно постоянная для здоровых женщин одного возраста совокупность микроорганизмов, обитающих во влагалище в нормальных физиологических условиях. В состав микрофлоры влагалища здоровых женщин репродуктивного возраста входит большое количество протективных видов Lactobacillus spp., продуцирующих перекись водорода, и других видов лактобактерий, а также большое количество условно патогенных микроорганизмов, способных вызвать инфекционно-воспалительные заболевания женских половых органов.

Как уже было сказано, причиной инфекционных заболеваний половых путей редко становится одиночный микроорганизм, гораздо чаще приходится иметь дело с полимикробными ассоциациями. Неудивительно, что, определяя тактику терапии при ведении пациенток с вагинальными инфекциями, российские врачи отдают предпочтение комбинированным лекарственным средствам с антибактериальным, анаэробным, противопротозойным и противогрибковым эффектом, быстро устраняющим симптомы и минимально воздействующим на нормальную вагинальную микрофлору. Такие препараты полностью отвечают задачам лечения в современных условиях амбулаторного приема, предоставляя возможность назначать лечение пациентке в день обращения.

Среди многообразия комбинированных лекарственных средств наибольший интерес представляет отечественный препарат Эльжина – оригинальный комбинированный препарат нового поколения для лечения вагинальных инфекций. В его состав входят орнидазол 500 мг, неомицин 65 000 ЕД, эконазол 100 мг и преднизолон 3 мг. Орнидазол имеет широкий спектр антимикробного действия, включая Gardnerella vaginalis и большое количество облигатных анаэробов. В отличие от метронидазола он не вызывает побочных эффектов и совместим с алкоголем. Неомицин активен в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и отличается низким риском резистентности. Эконазол оказывает противогрибковое действие с доказанной эффективностью. Преднизолон в микродозе моментально устраняет дискомфорт, снимает воспаление, ускоряет наступление лечебного эффекта. Кроме того, орнидазол обладает преимуществами в виде большой доказательной базы, а эконазол – в виде принадлежности к современной противогрибковой группе по сравнению с входящими в состав комбинированного препарата Тержинан тернидазолом (имеет слабую доказательную базу) и нистатином (относится к устаревшим полиеновым антибиотикам с дозозависимым влиянием на грибы). Можно сказать, что препарат Эльжина с самым современным составом в классе комбинированных препаратов для вагинального применения пришел на смену старому поколению лидеров рынка.

Завершая выступление, профессор Е.Ф. Кира акцентировал внимание на основных преимуществах отечественного препарата Эльжина:

• мощная комбинация;
• широкий спектр противоинфекционного покрытия;
• безопасность и хорошая переносимость;
• экономически выгодное лечение;
• прогнозируемая высокая эффективность, основанная на доказательствах;
• устойчивая репутация.

Взаимосвязь биопленок, первично-хронических воспалительных заболеваний органов малого таза и хронического эндометрита: роль местных препаратов

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) занимают одно из ведущих мест в структуре гинекологических заболеваний. По словам главного врача ИНВИВОКлиник, к.м.н. Юлии Анатольевны ФИЛЯЕВОЙ, основные диагностические критерии острых ВЗОМТ, на которые необходимо обращать внимание при обследовании, – болезненность при пальпации в нижних отделах живота и области придатков, болезненные тракции шейки матки. К дополнительным диагностическим критериям относятся высокая температура, лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов или уровня С-реактивного белка, патологические выделения из влагалища или шейки матки, лабораторное подтверждение цервикальной или вагинальной инфекции.

Хронические ВЗОМТ могут быть результатом острых воспалений (вторично-хронический подтип). В таком случае хронизация воспалительного процесса происходит в результате наслоения новых воспалений (реинфекции) на фоне незавершенного репаративного процесса после перенесенной острой стадии заболевания. Первично-хронические ВЗОМТ развиваются вследствие иммунной несостоятельности: в очаге инфекции сохраняется персистенция возбудителя, а клинически наблюдается вялое течение, часто с отсутствием явных симптомов воспалительного процесса.

Ю.А. Филяева перечислила несколько особенностей иммунопатологии женских половых органов и течения инфекционно-воспалительного процесса. Среди них – преобладание противовоспалительного ответа, важная роль механизмов врожденного иммунитета, циклическое влияние половых стероидов. Необходимо также отметить полимикробные ассоциации с различной антибактериальной чувствительностью, участие облигатной условно патогенной, факультативной флоры и наличие микробных биопленок. Микробные биопленки, состоящие из условно патогенных микроорганизмов, способны к агрессивному существованию и перемещению во внутренние половые органы, например из ануса во влагалище, из влагалища в матку и маточные трубы. По оценкам, биопленки в маточных трубах при лапароскопии с большой частотой выявляются у женщин с бактериальным вагинозом. Биопленочный бактериальный вагиноз приравнивается к урогенитальной инфекции. Как отличить биопленочный бактериальный вагиноз от транзиторного в отсутствие утвержденных диагностических критериев? По мнению Ю.А. Филяевой, длительно рецидивирующий, не поддающийся многократному лечению бактериальный вагиноз дает основание заподозрить биопленочную форму и предусматривает назначение терапии и пациентке, и ее партнеру.

Значимое место в структуре ВЗОМТ принадлежит хроническому эндометриту. Это может быть или вторично-хронический эндометрит как исход острого ВЗОМТ, или первично-хронический эндометрит без острого ВЗОМТ в анамнезе. В подавляющем большинстве случаев наблюдается первичный хронический эндометрит, который развивается непосредственно в эндометрии за счет внедрения патогенных штаммов микроорганизмов, передающихся половым путем, или размножения условно патогенной микрофлоры в эндометрии после внутриматочных и диагностических манипуляций.

Чаще всего хронический эндометрит, широко распространенный у женщин с бесплодием, рассматривается в рамках репродуктивной медицины. В гинекологии нарушение менструального цикла, аномальные маточные кровотечения в рамках современной системы классификации PALM-COEIN также могут быть ассоциированы с эндометриальными факторами. Причинами эндометриальных аномальных маточных кровотечений могут быть нарушение рецепции, ангиогенез, метаболизм гормонов на уровне эндометрия и воспалительные реакции, связанные с инфекциями.

Хронический эндометрит можно заподозрить у женщины с привычным невынашиванием беременности, бесплодием, неудачами ЭКО, нарушениями менструального цикла с хронической болью и вагинальными выделениями или белями. При этом следует проводить дифференциальную диагностику, поскольку диагноз хронического эндометрита ставится при исключении всех других заболеваний.

К клиническим критериям хронического эндометрита относятся нарушение менструальной функции и хроническая тазовая боль, к ультразвуковым – толщина и качество эндометрия. Гистеро­скопические критерии неспецифичны. Морфологических критериев мало, но они важны для постановки диагноза. Это наличие плазматических клеток, лимфоидных инфильтратов в первую фазу, фиброза тромба и склероза артерий. Золотой стандарт диагностики – иммуногистохимическое исследование эндометрия. Определение маркера CD138 считается достаточным для подтверждения диагноза хронического эндометрита. Диагностический алгоритм при подозрении на хронический эндометрит и аномальные маточные кровотечения таков: сначала проводится гистологическое исследование аспирационного материала из матки в первую и вторую фазы цикла, после чего предварительный диагноз «хронический эндометрит» подтверждается в ходе иммуногистохимического исследования.

Ю.А. Филяева подчеркнула необходимость комплексного, этиологически и патогенетически обоснованного лечения хронического эндометрита. Так, терапия подразумевает назначение антимикробных препаратов, анаэробных средств и/или противовирусных препаратов для повреждающего эндометрий микробного фактора и/или снижения активности вирусной инвазии. При выявлении нарушений биоценоза влагалища показана сопутствующая терапия препаратами широкого спектра действия с доказанной эффективностью. Именно таким препаратом является Эльжина – оригинальный комбинированный препарат нового поколения для лечения вагинальных инфекций. Входящие в состав препарата Эльжина в качестве активных компонентов орнидазол, неомицин, преднизолон, эконазол позволяют ему оказывать антибактериальное, противопротозойное, противогрибковое, противовоспалительное и противозудное действие. Уникальный состав и широкий спектр действия обеспечивают преимущества препарату Эльжина по сравнению с традиционными комбинированными лекарственными средствами и позволяют рассматривать в качестве препарата выбора для эмпирической терапии вагинальных инфекций и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия и вагинальные инфекции: рациональный менеджмент

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (Cervical Intraepithelial Neoplasia – CIN), вагинальные инфекции и их сочетание – частые проблемы рутинной гинекологической практики, которые требуют рационального менеджмента, эффективного, простого и экономически выгодного. В качестве примера рационального менеджмента профессор кафедры акушерства и гинекологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, д.м.н. Галина Николаевна МИНКИНА привела пример из клинической практики.

Пациентка К., 20 лет. Пять месяцев назад получила сексуальный опыт с новым половым партнером. Обратилась с жалобами на выделения и жжение. Результат ПАП-теста – плоскоклеточное интраэпителиальное поражение легкой степени (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion), или CIN1. Результат теста на вирус папилломы человека (ВПЧ) – обнаружен онкогенный тип 16. Другие инфекции, передаваемые половым путем, отсутствуют. Результат кольпоскопии: ободок цилиндрического эпителия вокруг наружного зева без очевидного поражения. В зоне трансформации белесоватый эпителий больше похож на незрелую метаплазию.

Какова должна быть рациональная тактика ведения пациентки К.? Эффективность иммунотерапии при ВПЧ-инфекции, несмотря на то что она нередко используется российскими гинекологами, не подтверждена с позиции доказательной медицины. К тому же у 90% молодых женщин папилломавирусная инфекция носит транзиторный характер, легкие морфологические изменения исчезают вместе с регрессией ВПЧ. В данном случае ввиду отсутствия очевидного поражения нет необходимости в выполнении биопсии. Целесообразным будет проведение повторного ВПЧ+ПАП-тестирования через 6–12 месяцев. Сейчас важно устранить причину вагинальной инфекции, быстро купировать симптомы (зуд, жжение, выделения), провести профилактику грибковой суперинфекции при максимально удобном режиме терапии. Задачам лечения полностью отвечает отечественный оригинальный препарат Эльжина с четырьмя активными компонентами. К несомненным достоинствам препарата следует отнести и удобную схему его применения (одна вагинальная таблетка в день), отсутствие перерыва в лечении во время менструаций и гарантированный результат. Все это способствует высокой приверженности к терапии и успеху лечения, что и было подтверждено результатом ПЦР-диагностики вагинального отделяемого у пациентки К. Необходимо отметить, что проведенная с помощью препарата Эльжина санация была необходима не только для устранения причин инфекции и купирования симптомов, но и для осуществления выжидательного менеджмента CIN, который возможен только в условиях нормального биоценоза влагалища.

Роль ВПЧ в этиологии рака шейки матки установлена и не вызывает сомнения. Хотя папилломавирусная инфекция часто встречается у сексуально активных женщин, у большинства из них в течение первых трех лет может произойти спонтанная элиминация вируса и регресс цитологических изменений. При персистирующей ВПЧ-инфекции от момента инфицирования до развития рака шейки матки проходит 15–20 лет. Почему у одних женщин ВПЧ-инфекция прогрессирует до рака, а у других происходит элиминация вируса? По мнению профессора Г.Н. Минкиной, одна из причин – разный иммунный ответ организма. Определить клинический исход папилломавирусной инфекции помогают цервикальный и вагинальный факторы.

Ассоциация между бактериальным вагинозом и цервикальной интраэпителиальной неоплазией рассматривалась в исследовательских работах на протяжении длительного времени, но окончательно была доказана в 2012 г. на основании крупного систематического обзора и метаанализа². Дальнейшие исследования подтвердили тот факт, что увеличивающееся многообразие вагинальной микробиоты в сочетании с уменьшенным количеством Lactobacillus spp. вовлечены в приобретение ВПЧ, персистенцию и развитие предрака и рака.

Предполагаются различные механизмы ассоциации бактериального вагиноза и CIN. M.M. Hudson и соавт. (1997) отмечали, что при бактериальном вагинозе во влагалище повышенный вагинальный рН задерживает сквамозную метаплазию на постпубертатной шейке и пролонгирует тот период, когда зона трансформации особенно чувствительна к ВПЧ³. N. Pavić (1984) считал, что бактериальные полиамины вместе с нитритами образуют канцерогенные нитрозамины, которые индуцируют мутагенные события и приводят к трансформации эпителия⁴. A.M. Briselden и соавт. (1992) выдвинули гипотезу о том, что при бактериальном вагинозе во влагалище повышено содержание энзима сиалидазы, что нарушает целостность слизистого барьера, покрывающего цервикальный эпителий, и вирус получает допуск к ростковой зоне эпителия⁵. ВПЧ может инфицировать только незрелые делящиеся клетки, то есть при бактериальном вагинозе шейка матки становится более чувствительной к ВПЧ-инфекции. Согласно гипотезе G. Bauer (2001), H₂O₂-продуцирующие лактобациллы, пероксидаза, хлорноватистая кислота создают не только сбалансированную бактерицидную вагинальную среду, но и представляют натуральную противоопухолевую систему⁶. Если на стенках влагалища и шейке матки появляются трансформированные клетки, то запускается цепь химических реакций, генерируются высокореактивные гидроксильные радикалы и с помощью селективного апоптоза трансформированные клетки уничтожаются. В отсутствие пероксидпродуцирующих лактобацилл, например при бактериальном вагинозе, этот механизм нарушается. В свете вышеизложенного можно сделать вывод о промотирующей роли дисбиоза в развитии цервикального рака. Следовательно, нормализация микробиоценоза влагалища – важный этап в менеджменте CIN.

Профессор Г.Н. Минкина представила еще один клинический случай. Пациентка Р., 31 год. Обратилась с жалобами на выделения из влагалища и жжение. ПАП-тест показал плоскоклеточное интраэпителиальное поражение тяжелой степени (High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion), или CIN2, воспаление. Обнаружен 31-й тип ВПЧ, впервые диагностированный четыре года назад (то есть речь идет о персистирующей ВПЧ-инфекции). Инфекции, передаваемые половым путем, отсутствуют. Результаты кольпоскопии: слизистые гиперемированы, эктропион шейки матки, участки уксусно-белого эпителия, похожие на нео­плазию. Тактика лечения в данном случае подразумевает санацию с дальнейшей петлевой электрохирургической эксцизией (Loop Electrosurgical Excision Procedure – LEEP). Каким образом лучше провести санацию при CIN-2 и персистирующей ВПЧ-инфекции? Нерациональный менеджмент профессор Г.Н. Минкина проиллюстрировала на примере работы, посвященной дифференцированной тактике ведения пациенток с эктропионом шейки матки в сочетании с цервицитом и аномальной кольпоскопической картиной⁷. Автор предложил комплексное лечение в два последовательных этапа: подготовка к хирургическому вмешательству и ведение послеоперационного периода. Первый этап начинается на третий день менструального цикла с курса иммуностимулирующей терапии препаратом Пирогенал внутримышечно по схеме с увеличением дозы до достижения пирогенного эффекта – повышения температуры до 38 °С. С момента повышения температуры назначается комбинированная терапия и препарат Галавит в форме ректальных свечей. Хирургическое вмешательство на шейке матки, включая LEEP-биопсию, следует выполнять на второй день после завершения очередной менструации. На втором этапе комплексного лечения на третьи, пятые и седьмые сутки после биопсии шейка матки обрабатывается препаратом Галавит в виде тампона, смоченного в растворе, в течение пяти часов. По мнению докладчика, такой менеджмент, включающий и санацию, и ведение послеоперационного периода, нельзя признать рациональным. Более простой и эффективный вариант был использован для лечения пациентки Р. Ей провели санирование путем местной терапии комбинированным препаратом Эльжина, после чего выполнили LEEP-биопсию. К моменту отторжения струпа, примерно через три недели после эксцизии, пациентке был назначен пробиотик. Результаты ПАП-мазка через три месяца от начала лечения продемонстрировали полную элиминацию вируса и отсутствие ВПЧ-инфекции.

Профессор Г.Н. Минкина представила еще один клинический случай нерационального ведения пациентки при первичном обращении за специализированной помощью.

Пациентка Ш., 52 года, пять лет находится в постменопаузе. Обратилась в клинику по месту жительства с жалобами на бели, вагинальный дискомфорт. Результаты ПАП-теста: CIN1, онкогенные типы ВПЧ отсутствуют. В данном случае пациентка нуждается в разумной терапии, адекватной ее возрасту, и через некоторое время –  в повторном ПАП-тестировании. Однако ей проводят сургитрон-биопсию, обнаруживают койлоцитоз – признак доброкачественной ВПЧ-инфекции. Пациентку направляют к иммунологу для лечения койлоцитоза с помощью различных препаратов, в том числе вагинальных инъекций витаминов для иммуностимуляции. Рекомендация обследовать и пролечить мужа заставила пациентку обратиться за консультацией в другую клинику. Проведенная там кольпоскопия установила отсутствие поражения, результаты анализов – усиленную пролиферацию некоторых облигатных анаэробов, умеренную пролиферацию факультативных анаэробных микроорганизмов и дрожжеподобных грибов рода Candida spp. Количество лактобактерий было несколько ниже, чем у женщин репродуктивного возраста в норме, но в целом соответствовало уровню для постменопаузального периода. С целью эффективной эрадикации патогенных микроорганизмов и купирования выраженных симптомов пациентке Ш. была назначена терапия препаратом Эльжина с дальнейшим применением Трио­жиналя. Проведенное через три месяца исследование ПАП-мазка показало отсутствие у пациентки ВПЧ-инфекции, а также нормализацию эпителия шейки матки (Negative for Intraepi­thelial Lesion or Malignancy).

Заключение

По мнению докладчиков, препаратом выбора для эмпирического лечения бактериального вагиноза, трихомоноза, аэробного вагинита, вульвовагинального кандидоза, зуда, воспаления, смешанных инфекций может быть оригинальный отечественный препарат Эльжина. Препарат отличается наиболее современным составом в классе комбинированных препаратов для вагинального применения. Эльжина содержит четыре активных компонента: орнидазол, неомицин, эконазол и преднизолон. Орнидазол эффективно воздействует на анаэробную флору, в том числе на возбудителей бактериального вагиноза. Амино­гликозид неомицин эффективен в отношении аэробной флоры. Эконазол – современный антимикотик с доказанной эффективностью. Преднизолон в низкой дозе быстро купирует неприятные симптомы и снижает местную реакцию на азолы. Таким образом, Эльжина оказывает противовоспалительное, противозудное, фунгицидное, противопротозойное, противогрибковое местное и противомикробное широкого спектра действие. Препарат способствует улучшению качества жизни за счет моментального облегчения зуда, жжения, воспаления. К несомненным достоинствам препарата следует отнести и удобную лекарственную форму (вагинальная таблетка в сухой форме, предотвращающей вытекание), применение раз в сутки (шесть – девять таблеток на курс), а также отсутствие перерыва в лечении во время менструаций. Такая схема приема способствует приверженности пациенток к лечению и достижению эффективного результата.