Важность ранней инициации инсулинотерапии. Выбор оптимального инсулина на старте

Основными целями лечения сахарного диабета (СД) 2 типа являются предотвращение поздних осложнений и продление жизни пациентов. Многочисленные исследования подтверждают важность контроля гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1c) в течение всего периода заболевания с момента установления диагноза. Прежде всего, это связано с доказанным уменьшением риска микрососудистых осложнений при снижении HbA1c [1]. В то же время результаты ряда исследований (ACCORD, VADT), проведенных в последние годы, показали, что достижение компенсации диабета не является гарантией снижения риска макрососудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности. Более того, в исследовании ACCORD смертность в группе интенсивной терапии была выше по сравнению с группой стандартного лечения [2, 3].

Однако субанализ данных исследований ACCORD и VADT показал, что строгий гликемический контроль имеет преимущества у определенной категории больных. Так, в исследовании ACCORD больные без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе и с исходным HbA1c < 8% имели меньший риск неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов по сравнению с группой стандартного лечения. В исследовании VADT у больных группы интенсивного контроля с длительностью диабета менее 15 лет и кальциевым индексом (предиктор развития сердечно-сосудистых катастроф) < 100 Eд отмечен меньший риск сердечно-сосудистых событий по сравнению с аналогичной группой больных, получавших стандартную терапию. Возможно, строгий гликемический контроль способен снижать риск макрососудистых осложнений при условии его осуществления с момента установления диагноза СД 2 типа.

Результаты аутопсий демонстрируют, что ранние сосудистые поражения возникают задолго до клинических проявлений диабета. В механизмах формирования так называемых липидных полосок в сосудах принимают участие оксидативный стресс, повышение уровня провоспалительных цитокинов и гликирование белков вследствие гипергликемии. Гипергликемия способствует превращению липидных полосок в атеросклеротические бляшки. Предполагается, что раннее назначение инсулина может предотвратить сосудистое поражение [4], в то время как коррекция гликемии после длительного периода гипергликемии не приводит к регрессии атеросклеротических изменений в сосудах. Таким образом, результаты последних исследований демонстрируют необходимость индивидуализированного выбора целей терапии у пациентов с СД 2 типа. Это нашло свое отражение в консенсусе экспертов Российской ассоциации эндокринологов, который рекомендует выбирать целевое значение HbA1c в зависимости от возраста больного, наличия тяжелых осложнений и степени риска гипогликемических реакций (рис. 1) [5].

Известно, что большинство больных СД 2 типа не достигают целевых значений по уровню HbA1c. Исследование, проведенное в 30 медицинских центрах США, продемонстрировало, что из 66% больных СД 2 типа с повышенным уровнем HbA1c интенсивная сахароснижающая терапия была назначена только 44,4% пациентов [6]. Это означает, что эндокринологи должны применять более активную тактику ведения больных СД 2 типа, направленную на достижение поставленных целей лечения. Инсулин является наиболее эффективным средством борьбы с гипергликемией, однако частота его использования в терапии больных СД 2 типа остается относительно низкой. Препятствиями для своевременного назначения инсулинотерапии часто являются как сопротивление со стороны больного, так и пассивная позиция врача. 

В ряде случаев больной уверен, что инъекции инсулина назначаются на последней стадии болезни и инсулин вызывает осложнения. У некоторых больных отказ от использования инсулина связан с психологическими причинами. Врач, опасаясь негативной реакции со стороны больного, может искусственно затягивать время старта инсулинотерапии. В руководстве по лечению СД 2 типа 2005 г. эксперты Международной диабетической федерации (IDF) рекомендуют с самого начала лечения диабета объяснить больному, что инсулин – одно из потенциальных средств терапии, которое применяется для достижения оптимального уровня глюкозы крови. Начинать лечение инсулином следует в тех случаях, когда исчерпаны возможности пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) в достижении целевых значений уровня гликемии. Врач должен назначать инсулин еще до того, как на фоне применения максимальных доз ПССП появятся клинические признаки декомпенсации диабета, что обычно бывает при уровне HbA1c > 7,5%. Следует объяснить больным, что вначале назначаются небольшие дозы инсулина для предотвращения развития гипогликемии, но из-за инсулинорезистентности, сопутствующей СД 2 типа, дозы могут увеличиваться, достигая 50–100 МЕ в день [7].

Важным вопросом является оптимальный выбор препарата инсулина для стартовой терапии. Современные подходы к инициации инсулинотерапии сахарного диабета отражены в ряде международных рекомендаций по лечению СД 2 типа (табл. 1), таких как консенсус Американской диабетической ассоциации (АDA) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) [8], стандарты Международной диабетической федерации (IDF) [6], а также в рекомендациях Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) [9], Канадской диабетической ассоциации (CDA) [10] и Национального института клинического мастерства (NICE), Великобритания [11]. Следует отметить, что в большинстве руководств наиболее простым и удобным стартом инсулинотерапии признано назначение длительно действующего базального инсулина перед сном или инъекции готовых смесей инсулина (премикс, двухфазный инсулин) перед приемом пищи 1–2 раза в день [14, 15]. Однако выбор между этими двумя видами терапии остается предметом дискуссии.

В ретроспективном 36-месячном наблюдательном исследовании изучалась сравнительная эффективность и безопасность назначения инсулина НПХ, инсулина детемир, инсулина гларгин и готовых смесей в качестве стартовой терапии [16]. Были использованы данные 8009 больных СД 2 типа из Национальной медицинской компьютерной базы данных Великобритании The Health Improvement Network (THIN), необходимые сведения об уровне HbA1c имелись для 4337 больных. У исследуемой группы исходный уровень HbA1c составил 9,5 ± 1,6%, а через 12 месяцев терапии инсулином – 8,4 ± 1,5%. Интересно, что в течение года, предшествующего назначению инсулина, средний показатель HbA1c вырос с 8,93 до 9,5%, то есть решение о стартовой терапии инсулином у этих пациентов должно было быть принято минимум на год раньше. Наибольшее снижение HbA1c было отмечено в группах пациентов, получавших терапию гларгином и готовыми смесями (-1,2%), наименьшее – в группе НПХ-инсулина (-0,9%). Причем после стандартизации выборки в группе больных, получавших Лантус® (инсулин гларгин), наблюдалось достоверно более выраженное снижение HbA1c по сравнению с другими вариантами терапии (готовыми смесями и НПХ-инсулином) (рис. 2).

В то же время длительность терапии без смены режима была наибольшей на фоне готовых смесей, хотя в этой группе отмечалось наибольшее увеличение массы тела и применялись более высокие дозы инсулина. Ряд исследований подтверждают преимущества использования аналогов инсулина, как продленного действия, так и в составе готовых смесей, перед человеческими инсулинами в отношении риска гипогликемических реакций, что нашло отражение во многих стандартах лечения СД. В исследовании, проводившемся по принципу «лечение до достижения цели» (treat to target), была продемонстрирована более высокая безопасность добавления инсулина Лантус® при неэффективности пероральных сахароснижающих препаратов по сравнению с добавлением НПХ-инсулина. Так, ночные гипогликемии на 42% реже встречались в группе больных, получавших Лантус®, количество пациентов, достигших уровня HbA1c < 7% без ночных гипогликемических реакций на фоне терапии инсулином гларгин, было на 25% больше по сравнению с группой больных, получавших НПХ-инсулин [17]. Похожие результаты были получены в исследовании LANMET, в котором терапия инсулином Лантус® сопровождалась достоверно меньшим риском развития ночной гипогликемии по сравнению с лечением НПХ-инсулином (12,6% и 28,8% соответственно, p = 0,011) [18].

О более низком риске гипогликемических реакций на фоне терапии инсулином гларгин свидетельствуют и результаты метаанализов. Так, метаанализ четырех исследований, включавших более 2000 пациентов, продемонстрировал, что на фоне терапии инсулином Лантус® симптоматические гипогликемии возникали на 11% реже (р = 0,0006), а ночные – на 26% реже (р < 0,0001), чем при использовании НПХ-инсулина [19]. В другом метаанализе, включавшем данные 11 исследований (5074 больных СД), терапия инсулином Лантус® была ассоциирована с более низким риском подтвержденных гипогликемий (на 21,6%, р < 0,05) и тяжелых гипогликемий (на 23,9%, р < 0,05) по сравнению с терапией инсулином НПХ [20].

Результаты последних исследований продемонстрировали дополнительные преимущества аналогов инсулина продленного действия перед человеческими инсулинами. Известно, что у больных СД 2 типа, находящихся на терапии пероральными сахароснижающими препаратами, отмечается прогрессирование дисфункции β-клеток. Назначение инсулина, даже без титрации дозы для снижения гликемии, уменьшает стрессорное воздействие на β-клетки и увеличивает степень конверсии интактного проинсулина [21]. Значительное увеличение уровня интактного проинсулина является ранним маркером дисфункции β-клеток [22, 23, 24]. Повышенный уровень интактного проинсулина стимулирует активность адипоцитов и уменьшает уровень циркулирующего адипонектина. Интактный проинсулин повышает уровень ингибитора активатора плазминогена 1, что ассоциировано с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий [25]. Назначение базального инсулина в вечернее время больным СД 2 типа с неадекватным контролем гликемии на фоне терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины приводит не только к улучшению показателей гликемии натощак, но и к улучшению функции β-клеток в течение дня [26]. Лантус® оказывает дополнительное положительное воздействие на функцию β-клеток по сравнению с НПХ-инсулином при одинаковой схеме введения этих препаратов перед сном (рис. 3). Лантус в большей степени уменьшает стрессорное воздействие на β-клетки в вечернее время, что, возможно, связано с более длительным профилем действия препарата.

В заключение отметим: сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, поэтому со временем большинство больных СД 2 типа нуждаются в добавлении к лечению инсулина. Ранняя инициация инсулинотерапии позволяет не только снизить гипергликемию и достичь поставленных целей лечения, но и, возможно, улучшает функцию β-клеток. Большинство международных и национальных руководств по лечению СД 2 типа рекомендуют использование в качестве стартовой терапии базального инсулина, а также отдают предпочтение аналогам инсулина, как более безопасным в отношении риска гипогликемии. Назначение инсулина Лантус® в качестве стартовой терапии СД 2 типа позволяет достичь индивидуальных целей лечения при минимальном риске гипогликемических реакций.