количество статей
5082
Загрузка...
Медицинский форум

Вирусные инфекции в гинекологии. Достижение длительной ремиссии: три точки зрения. IV междисциплинарный форум с международным участием «Шейка матки и вульвовагинальные болезни. Эстетическая гинекология». Сателлитный симпозиум компании «БИОКАД»

Компания «БИОКАД»
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Акушерство и гинекология" № 1 (13)
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В настоящее время в терапии многих инфекционных заболеваний различной этиологии применяют препараты интерферона. Противовирусный, опосредованный антибактериальный, противоопухолевый и иммуномодулирующий эффект препаратов интерферона подтвержден в многочисленных клинических исследованиях и клинической практике. В рамках симпозиума, организованного при участии компании «БИОКАД», специалисты обсудили роль иммуномодулирующей терапии при вирусных заболеваниях урогенитального тракта.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции, вирус, ремиссия, картированные гены, выделение РНК, папиллома, герпес­, Интерферон
В настоящее время в терапии многих инфекционных заболеваний различной этиологии применяют препараты интерферона. Противовирусный, опосредованный антибактериальный, противоопухолевый и иммуномодулирующий эффект препаратов интерферона подтвержден в многочисленных клинических исследованиях и клинической практике. В рамках симпозиума, организованного при участии компании «БИОКАД», специалисты обсудили роль иммуномодулирующей терапии при вирусных заболеваниях урогенитального тракта.
Д.м.н., профессор А.Е. Шульженко
Д.м.н., профессор А.Е. Шульженко
Д.м.н., профессор А.А. Хрянин
Д.м.н., профессор А.А. Хрянин
Д.м.н., профессор С.И. Роговская
Д.м.н., профессор С.И. Роговская

Иммунный статус при вирусных инфекциях в гинекологии

По мнению заведующего отделением аллергологии и иммунотерапии ГНЦ «Институт иммунологии» ФМБА России, д.м.н., профессора Андрея Евгеньевича ШУЛЬЖЕНКО, одним из значимых событий XX в. стало открытие интерферонов в 1957 г. при изучении явления, известного как интерференция вирусов. Докладчик кратко напомнил историю изучения системы интерферонов.

В 1957–1967 гг. было установлено, что интерфероны – это приобретение позвоночных, они имеются у всех животных этого класса. Определен диапазон антивирусной активности интерферонов, обнаружено их свойство синтезироваться при вирусной нагрузке или другой эндогенной активности. В ходе дальнейших исследований учеными были расшифрованы молекулярно-биологические основы интерферонов (картированные гены, выделение РНК и др.), начато изучение роли вирусной РНК в индукции интерферона. Важным этапом этого периода исследований стало получение из лейкоцитов донорской крови первого поколения препаратов интерферона и клинические эксперименты индукторов интерферона.

В 1977–1987 гг. были обнаружены непротивовирусные эффекты интерферонов, в частности способность регулировать различные звенья иммунной системы. Был сформирован раздел биологии – интерферонология. Начаты разработки препаратов интерферонов второго поколения.

В следующее десятилетие (1987–1997 гг.) были установлены прямые и обратные связи системы интерферонов с иммунной (цитокины) и нейроэндокринной системами. Доказана множественность генов интерферонов, их мультифакторное действие. Разработана методология определения иммунного статуса, позволяющая судить в режиме реального времени о состоянии системы интерферонов. Получен ряд клинически перспективных оригинальных индукторов интерферонов.

В последние годы интерфероны считаются наиболее изученными медиаторами врожденного иммунитета, обладающими широким спектром биологической активности, в частности антивирусным и иммуномодулирующим эффектом.

Врожденный иммунитет реализуется без распознавания чужеродных антигенов, не требует предварительного контакта с микроорганизмами или их антигенами и связан с воспалительной реакцией. Приобретенный, или адаптивный, иммунитет проявляет активность после длительного и сложного процесса, связанного с размножением лимфоцитов и их дифференцировкой в эффекторные (исполнительные) клетки. К конкретным антигенам вырабатываются антитела. Известно, что при повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию, которая получила название иммунологической памяти. Благодаря ей организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.

Особого внимания заслуживает проблема распространенности заболеваний, связанных с формированием вторичной иммунной недостаточности, в гинекологической практике. Вторичная иммунная недостаточность – расстройство функционирования иммунной системы, характеризующееся нарушением процессов дифференцировки, пролиферации и адаптации клеток иммунной системы и не являющееся следствием генетических дефектов.

Многие вирусы, провоцирующие развитие латентной инфекции, имеют сложный рецепторный аппарат. Вирус папилломы человека (ВПЧ) обладает сложным механизмом инактивации противовирусного цитокинового ответа. Проникнув в клетку, вирус блокирует все механизмы, которые должны дать сигнал другим клеткам о том, что она инфицирована. Происходит блокада интерферона-альфа, -бета, -гамма, рецепторов продукции цитокинов, перестраивается генно-ядерный комплекс клетки с блокированием основных протеасом. К особенностям цитокинового ответа у пациентов с хроническими вирусными инфекциями относятся активная репликация вируса, активация синтеза интерлейкинов 1-бета, 6, 4, 8, 18, интерферона-альфа, подавление синтеза интерферона-гамма, интерлейкина 12, фактора некроза опухоли альфа, а также воспалительная реакция, активация моноцитарно-макрофагального звена, Th2-лимфоцитов.

На сегодняшний день показана эффективность клинического использования препаратов интерферона при ВПЧ, генитальных бородавках, остроконечных кондиломах, папилломатозе гортани. Интерферонотерапия оказывает иммуномодулирующее действие, способствует активации макрофагов, цитотоксических Т-клеток, антителсинтезирующих бета-лимфоцитов, NK-клеток.

В период обострения хронических вирусных инфекций (герпес­вирусной инфекции) препараты интерферона назначают коротким курсом для купирования клинических проявлений. Для профилактики в период ремиссии заболевания препараты интерферона применяют несколько раз в неделю. Прерывистый курс введения позволяет минимизировать возможность появления феномена гипореактивности, обусловленного контрольными механизмами продукции интерферона.

Интерферон – противовирусный цитокин, но его нельзя путать с препаратами прямой противовирусной направленности, такими как ациклические нуклеозиды, для лечения герпесвирусной инфекции. Поэтому назначение иммунных препаратов не заменяет, а дополняет этиотропную терапию.

Профессор А.Е. Шульженко привел в пример препарат Генферон. Генферон содержит три уникальных компонента, оказывающих местное и системное действие, – человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b, таурин и бензокаин. Механизм противовирусного действия Генферона заключается в защите не инфицированных вирусом клеток. Интерферон альфа-2b ингибирует репликацию и транскрипцию вирусов, обладает иммуномодулирующим, антипролиферативным и опосредованным антибактериальным эффектом. Таурин нормализует метаболические процессы в тканях, способствует их регенерации, взаимодействует со свободными радикалами кислорода, нейтрализуя их и предохраняя ткани от повреждения. Бензокаин оказывает местное обезболивающее действие. Тройное действие препарата позволяет нормализовать нео­пластическую трансформацию клеток и ингибировать опухолевый рост. Применение Генферона в гинекологической практике способствует повышению эффективности терапии ВПЧ, сокращению количества рецидивов и снижению риска развития рака шейки матки.

Как обеспечить наилучший эффект лечения урогенитальных инфекций

По данным д.м.н., профессора кафедры дерматовенерологии и косметологии Новосибирского государственного медицинского университета Алексея Алексеевича ХРЯНИНА, проблема приверженности пациентов лечению в нашей стране особенно актуальна. Россияне считаются одними из самых недисциплинированных пациентов в мире. Статистические данные демонстрируют, что 51% россиян лечатся самостоятельно, обращаясь к врачу в крайнем случае. При этом 20–30% выписанных врачом препаратов никогда не принимаются пациентами, 50% препаратов, назначенных для лечения хронических заболеваний, принимаются пациентами с нарушениями схемы (дозы, кратности, продолжительности). На приверженность лечению влияют такие факторы, как психологические особенности больного, социально-экономические аспекты, клинические особенности заболевания, особенности терапевтической программы и др. При этом низкая приверженность чаще встречается в лечении асимптоматических заболеваний.

Особенно актуальны вопросы приверженности лечению в гинекологической практике, поскольку от успеха лечения зависит репродуктивное здоровье женщин.

Основными возбудителями воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин являются Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium. Растет распространенность ВПЧ, вируса простого герпеса 1 и 2 типов. Условно патогенные микроорганизмы Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, Mycoplasma hominis при определенных условиях могут вызывать различные по локализации патологические процессы. Кроме того, необходимо учитывать роль различных анаэробных и аэробных патогенов: энтерококков, энтеробактерий, стафилококков, стрептококков, гарднерелл и др. Значительная часть инфекций влагалища являются микст-инфекциями, возбудители которых усугубляют общее течение заболевания и осложняют лечение.

«Существенно осложняет ситуацию недостаточная компетентность врачей», – отметил профессор А.А. Хрянин. Лечение инфекций органов репродукции, в том числе инфекций, передающихся половым путем (ИППП), предполагает комплексный подход, в том числе назначение иммунотропных препаратов.

Иммунотропная терапия – активное воздействие на иммунную систему с целью нормализации ее функционального состояния. В последние годы широкое распространение получило включение в алгоритм лечения инфекционных заболеваний модуляторов иммунной системы. Иммуномодуляторы не влияют на болезнь непосредственно, но могут усилить эффект от применения традиционных антибактериальных и противовирусных препаратов.

Природа создала универсальное средство для защиты от инфекции – противовирусные белки, которые получили название «интерфероны» (от англ. interfere – препятствовать). Интерфероны относятся к классу цитокинов, которые с уверенностью можно назвать лекарствами ХХI в. Их эффективность гораздо выше, чем у любого химически синтезированного препарата, поскольку они обладают особым механизмом действия, который позволяет блокировать размножение вирусов. Известно несколько видов интерферонов, среди которых наиболее важное значение имеют интерфероны-альфа, -бета и -гамма. Интерферон-альфа вырабатывается лейкоцитами и отличается широким спектром действия. Он оказывает противовирусное действие, подавляя репликацию вирусной РНК, сборку вируса и связывание с рецепторами здоровых клеток, что делает их невосприимчивыми к вирусу. Иммуномодулирующее действие интерферона-альфа обусловливает увеличение цитотоксической активности CD8+ Т-лимфоцитов, NK-клеток, иммуносекретирующей активности В-лимфоцитов, экспрессии молекул HLA, эффективности процессинга и презентации антигена, фагоцитарной активности. Интерферон-альфа оказывает опосредованное антибактериальное действие. Эффект интерферона-альфа при внутриклеточных инфекциях определен снижением уровня метаболизма инфицированных клеток, при других инфекциях – иммуномодулирующим действием на фагоцитирующие клетки и NK-клетки.

Эффективность препаратов интерферона в лечении инфекций различной этиологии оценивалась в значительном количестве клинических исследований. В настоящее время среди лекарственных средств, обладающих иммуномодулирующими свойствами, выделяют препарат Генферон. Результаты метаанализа 12 клинических исследований (n = 1211) уровня доказательности I и II продемонстрировали терапевтическую активность Генферона в комплексном лечении урогенитальных инфекций, ВПЧ и других ИППП. Схема использования Генферона в составе комплексной терапии ИППП включает применение препарата в комбинации со стандартной терапией на первом этапе лечения, а также на втором этапе параллельно с препаратами, восстанавливающими микрофлору.

Таким образом, включение Генферона в терапию пациентов с урогенитальными инфекциями способствует более быстрому купированию симптомов заболевания, нормализации иммунологических показателей и сокращению сроков лечения.

Папилломавирусная инфекция: современные проблемы

Профессор кафедры акушерства и гинекологии РМАНПО, д.м.н. Светлана Ивановна РОГОВСКАЯ прочла доклад об эпидемиологии, диагностике и лечении папилломавирусной инфекции, возбудителем которой является ВПЧ.

Проблема диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, становится все более актуальной в связи с резким ростом инфицированности и способностью данного возбудителя вызывать злокачественную патологию. Известно, что ВПЧ является ведущим этиологическим фактором развития рака шейки матки и плоскоклеточных карцином другой локализации.

В зависимости от онкогенного потенциала типы ВПЧ подразделяются на две группы: высокого и низкого риска. ВПЧ низкого онкогенного риска редко вызывает развитие диспластических процессов и чаще ассоциируется с аногенитальными кондиломами. ВПЧ высокого онкогенного риска часто приводит к возникновению цервикальной интраэпителиальной неоплазии и карциномы. Неонкогенные типы нередко сочетаются с онкогенными, обусловливая мультицентричность поражений. У 25% женщин с генитальными кондиломами вульвы наблюдаются экзофитные кондиломы шейки матки и/или влагалища и другие проявления папилломавирусной инфекции1.

В зависимости от проявлений папилломавирусной инфекции на гениталиях выделяют клиническую, субклиническую и латент­ную формы. Клиническая форма инфекции – это в основном генитальные бородавки в виде остроконечных кондилом. Субклиническая форма проявляется в виде плоских кондилом, которые чаще локализуются на шейке матки и реже – во влагалище. Латентная форма не сопровождается морфологическими изменениями в инфицированной ткани, а ДНК вируса часто определяют там, где нет заметных клинических или гистологических признаков инфекции.

Для классификации ВПЧ-индуцированных изменений Всемирная организация здравоохранения рекомендует использовать терминологическую систему Бетесда:

  • норма;
  • атипичные клетки плоского эпителия неясного значения;
  • интраэпителиальное плоскоклеточное поражение низкой степени тяжести (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion – LSIL);
  • интраэпителиальное плоско­клеточное поражение высокой степени тяжести (High Grade Squamous Intraepithelial Lesion);
  • карцинома.

LSIL объединяет цитологические изменения, указывающие на дисплазию слабой степени тяжести, и ВПЧ-индуцированные морфологические изменения. LSIL может быть вызвана как онкогенными, так и неонкогенными типами ВПЧ. У большинства инфицированных женщин происходит самоэлиминация ВПЧ в течение 6–19 месяцев без лечения. Вероятность элиминации ВПЧ и ремиссии LSIL высока, если отсутствуют повреждения в генах и иммунной системе.

Для диагностики субклинической формы папилломавирусной инфекции LSIL применяют цитологический метод, кольпоскопию, молекулярно-биологические методы (обнаружение ДНК вируса, использование онкомаркеров и др.). Однако чувствительность цитологических методов для обнаружения поражений шейки матки LSIL в среднем составляет около 60%. Большое внимание сегодня уделяется ВПЧ Digene-тесту, который дает возможность количественного определения ДНК вируса и его клинически значимых концентраций. Пороговая концентрация ВПЧ в цервикальной пробе – 104 копий (при концентрации выше этой границы вероятность развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии очень высока).

Чаще всего LSIL определяется у женщин молодого возраста (до 30 лет). В большинстве случаев современная тактика ведения таких пациенток подразумевает динамическое наблюдение. Выявление этого состояния у пациенток старше 30 лет требует пристального внимания, поскольку у женщин среднего возраста из-за длительной персистенции вируса поражения регрессируют значительно реже.

Стратегия ведения пациенток с LSIL в разных странах различается. Как правило, выбор метода лечения зависит от величины поражения, наличия или отсутствия других сопутствующих заболеваний и мотивации самой женщины. Обнаружение у женщины онкогенных типов вируса, неудовлетворительные результаты кольпоскопии и наличие поражений шейки матки предполагают активную тактику ведения пациентки, включающую методы эксцизии или аблации. Деструкция (аблация) подразумевает применение крио-, электро-, лазеротерапии, аргоноплазменной коагуляции, а эксцизия – использование радио- и электроножа. Все виды локального лечения направлены на удаление кондилом и атипически измененного эпителия в зависимости от их локализации.

Другой подход к ведению пациенток с начальными проявлениями цервикальной интраэпителиальной неоплазии – консервативная терапия (противовирусная, иммуномодулирующая) под контролем врача. Сегодня доказана целесообразность применения адъювантной иммунотерапии в лечении папилломавирусной инфекции, которая манифестирует на фоне изменений системного и локального иммунитета.

Профессор С.И. Роговская отметила целесообразность применения локальных форм иммуномодулирующих препаратов при лечении пациенток с папилломавирусной инфекцией. Эффективность препарата Генферон в комплексной терапии LSIL, остроконечных кондилом, герпетической инфекции подтверждена рядом рандомизированных, масштабных плацебоконтролируемых исследований.

Было проведено сравнительное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое проспективное исследование безопасности и эффективности препарата Генферон Лайт при лечении урогенитальных инфекций во втором и третьем триместрах беременности. На фоне десятидневного применения препарата Генферон Лайт (один суппозиторий 250 000 МЕ вагинально два раза в сутки) в комбинации со стандартной терапией устранение воспалительных изменений наблюдалось почти в 90% случаев (данные кольпоскопии)2.

Генферон повышает вероятность элиминации ВПЧ и способствует регрессии патологического процесса. Однако следует помнить, что ни один иммунный препарат не способен полностью элиминировать ВПЧ, а потому не может заменить стандартную терапию. К диагностике и лечению заболеваний, обусловленных ВПЧ, следует подходить комплексно.

Заключение

К настоящему времени накоплено много данных о применении препаратов интерферона при различных вирусных инфекционных заболеваниях. Особенности лечебно-профилактического действия препаратов интерферона обусловлены их фармакологическими свойствами.

В состав комбинированного препарата Генферон («БИОКАД», Россия) входит рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2b, вырабатываемый штаммом бактерии Escherichia coli, в которую методами генной инженерии введен ген интерферона альфа-2b человека, а также таурин и бензокаин.

Интерферон альфа-2b оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и опосредованное антибактериальное действие. Будучи сильным антиоксидантом, таурин непосредственно взаимодействует с активными формами кислорода, избыточное накопление которых способствует развитию патологических процессов. Таурин способствует сохранению биологической активности интерферона, усиливая терапевтический эффект применения препарата. Бензокаин – местный анестетик – препятствует возникновению болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов, блокирует их проведение по нервным волокнам, купируя боль, зуд, чувство жжения.

Генферон применяется у взрослых в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта: генитального герпеса, хламидиоза, уреаплазмоза, мико­плазмоза, рецидивирующего вагинального кандидоза, трихомоноза, папилломавирусной инфекции, бактериального вагиноза, эрозии шейки матки, цервицита, вульвовагинита и др.

Препарат Генферон Лайт не содержит бензокаин и может быть использован для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у детей и беременных.

Применение препаратов Генферон и Генферон Лайт способствует ликвидации очагов инфекции, восстановлению иммунной системы, улучшению вирусологических, кольпоскопических и цитологических показателей.


  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: инфекции, вирус, ремиссия, картированные гены, выделение РНК, папиллома, герпес­, Интерферон

1. Li J., Rousseau M.C., Franco E.L., Ferenczy A. Is colposcopy warranted in women with external anogenital warts? // J. Low Genit. Tract. Dis. 2003. Vol. 7. № 1. P. 22–28.
2. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Меньшикова Н.С. Иммунотропная терапия урогенитальных инфекций у беременных // Вестник последипломного медицинского образования. 2009. № 1. С. 23–26.