Применение фаготерапии при хроническом риносинусите

Введение

Хронический риносинусит (ХРС) представляет собой сложное хроническое заболевание, характеризующееся постоянным или рецидивирующим воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух. Это состояние длится более 12 недель и сопровождается двумя или более симптомами, такими как затруднение носового дыхания, выделения из носа, головная боль, а также снижение или потеря обоняния [1, 2].

Результаты и анализ исследований

Средняя частота встречаемости хронического синусита в мире составляет 11,61 ± 5,47% в общей популяции [3]. По данным Ю.К. Янова и соавт. (2002), в России синуситом страдают около 10 млн человек в год, а среди пациентов, госпитализированных в лор-стационары, данная патология составляет 15–36% [4]. А.С. Лопатин и В.П. Гамов (2011) получили данные об увеличении распространенности ХРС в два раза за последние 20 лет. Шамкина П.А. и соавт. (2015) предоставили результаты крупного эпидемиологического исследования распространенности лор-заболеваний в виде метаанализа [5], на основе которого можно выделить следующие ключевые моменты статистики по хроническим риносинуситам в мире:

• РФ: рост заболеваемости ХРС коррелирует с возрастом, снижается доля госпитализаций при увеличении числа амбулаторных пациентов. ХРС занимает значительную долю в лор-стационарах и первое место среди хронических лор-заболеваний. Распространенность воспалительных заболеваний носа и околоносовых пазух – 32,31%;
• США: ХРС – второе по распространенности хроническое заболевание, у женщин заболеваемость выше, чем у мужчин, коррелирует с возрастом, но снижается после 75 лет. Распространенность выше на юге и среди темнокожего населения;
• Канада: заболеваемость у мужчин выше, чем у женщин, коррелирует с возрастом и снижается после 60 лет;
• страны ЕС: распространенность варьируется от ~7 до 27%, выше – в столичных регионах. Распространенность по критериям EP³OS – 10,9%;
• Южная Корея: в последние годы происходит рост заболеваемости, коррелирующий с возрастом, у мужчин заболеваемость выше, чем у женщин. Выше распространенность в прибрежных городах;
• Китай: распространенность варьируется от 2,1 до 8,4%, коррелирует с возрастом, снижается у мужчин после 60 лет;
• Индия: у женщин заболеваемость выше, чем у мужчин.

Распространенность ХРС с полипами [6] значительно варьируется в мире (0,04–42,4%) с разбросом:

• США – 0,2–4,2%;
• РФ – 0,05–5,5%;
• Европа – 0,04–4,3%;
• Китай – 1,1%;
• Южная Корея – 2,5–2,53%;
• Индия (самая высокая распространенность в индийском штате Телангана) – 42,4%.

ЭПОС 2020 разделяет ХРС на типы с преобладанием IL-5 (с полипозом и без). Распространенность эндотипов гетерогенна: второй тип воспаления чаще встречается у оперированных (60–72%), чем у неоперированных пациентов (30%). Факторы риска включают модифицируемые (курение, загрязнение воздуха) и немодифицируемые (наследственность, демография), а также сопутствующие заболевания (Кривопалов А.А. и соавт., 2022). Необходимы стандартизированные многоцентровые исследования для точной оценки распространенности и эффективной профилактики ХРС.

Этиопатогенетические механизмы развития хронического синусита основаны на воспалительных изменениях слизистой оболочки носовой полости и околоносовых пазух.

В настоящее время существует несколько теорий, объясняющих причины хронического синусита. Во-первых, обструкция остеомеатального комплекса (отвечает за дренаж околоносовых пазух) из-за различных вариантов патологических изменений структур в полости носа, что может привести к накоплению слизи и развитию воспалительного процесса. К таким изменениям относятся искривленная перегородка носа, наличие буллезной средней носовой раковины, парадоксальный изгиб средней носовой раковины, гиперпневматизация решетчатой буллы, супрабуллярной клетки, инфраорбитальной клетки, а также аномалии строения крючковидного отростка и наличие дополнительных соустьев верхнечелюстной пазухи. Эти изменения могут нарушать вентиляцию синоназального тракта и/или затруднять эвакуацию секрета из носа и околоносовых пазух.

Во-вторых, имеют место одонтогенные причины, включая последствия после стоматологических вмешательств. Воспаление слизистой оболочки носа и синусов может быть вызвано также аллергическими реакциями, что делает пациента более восприимчивым к инфекциям.

В педиатрической практике ХРС встречается реже, часто бывает связан с гипертрофией аденоидов и нарушением мукоцилиарного клиренса [7]. Клинические проявления риносинусита у детей и взрослых отличаются из-за анатомо-физиологических особенностей. У детей играют роль узость носовых проходов, особенности формирования пазух и слизистой оболочки. Основным этиологическим фактором ХРС у детей, особенно дошкольного возраста, является муковисцидоз, реже – первичная цилиарная дискинезия [8]. Связь риносинусита и изменений остиомеатального комплекса у детей, в отличие от взрослых, не установлена. Ключевым анатомическим фактором является гипертрофия глоточной миндалины [9]. Воспаление у детей чаще распространяется на носослезный мешок и конъюнктиву. Основные жалобы у детей – ринорея и кашель, у взрослых – нарушение обоняния, постназальные выделения и заложенность носа. Патогенетические особенности обусловливают разные подходы к терапии у детей и взрослых.

Курение является еще одним фактором риска для развития ХРС, так как приводит к атрофическим изменениям слизистой и повреждению слизистых оболочек синоназального тракта. Токсичные вещества, содержащиеся в табачном дыме, могут нарушать нормальную функцию реснитчатого эпителия, что приводит к затруднению дренажа и накоплению слизи. Кроме того, курение ослабляет иммунный ответ организма, увеличивая вероятность инфекций и обострений имеющихся заболеваний [10].

Нарушение иммунологической состоятельности слизистой оболочки носа и околоносовых пазух способно, согласно данным литературы, стать причиной развития ХРС.

Эпителий носа реагирует на внешние стимулы, выделяя цитокины, такие как IL-22 [11]. Мукоцилиарный клиренс, физическая изоляция и иммунные реакции защищают организм. При их несостоятельности возникает хроническое воспаление и развивается синдром ХРС [12]. Нарушение мукоцилиарного клиренса, как при муковисцидозе, и ослабление механического барьера (уменьшение количества белков плотного соединения) способствуют патогенезу ХРС [13, 14]. ХРС часто сопровождается воспалением в носовой полости, пазухах и нижних дыхательных путях [15, 16].

За последние несколько десятилетий исследования быстро продвинулись в направлении лучшего понимания этиопатогенеза и парадигм лечения хронического риносинусита. Антибиотикотерапия может быть неэффективна при лечении ХРС, так как он часто вызывается не бактериями, а другими факторами, такими как аллергия, раздражающие факторы окружающей среды или нарушения иммунной системы [17]. Кроме того, нерациональное продолжение антибиотикотерапии может привести к негативным последствиям при ХРС. З.К. Нарбаев и соавт. [18] в своем исследовании отметили тенденцию к увеличению высева кишечной палочки в выделениях из околоносовых пазух, что может указывать на вероятность дисбактериоза, в таком случае продолжение лечения антибиотиками, вероятно, усугубит ситуацию, что приведет к развитию грибкового суперинфицированного состояния. Исследование микрофлоры патологического отделяемого при гнойном верхнечелюстном синусите показало преобладание стафилококков, тогда как при гнойно-атрофической форме активнее размножается синегнойная грамотрицательная палочка.

Также наблюдается растущая значимость кишечной палочки и других грамотрицательных микробов в обеих формах заболевания. Стоит обратить внимание на то, что в большинстве случаев бактериальная флора, сопровождающая грибковую, проявляла низкую чувствительность или была полностью устойчива ко многим использованным антибиотикам. В этих случаях антибиотики практически не влияют на основное воспаление и могут способствовать развитию резистентности к антимикробным препаратам у бактерий. Антибиотики могут успешно применяться при бактериальном ХРС или после хирургических вмешательств, но в большинстве случаев они неэффективны для улучшения симптомов и местных проявлений с учетом эндоскопических показателей [19].

На современном этапе фаготерапия представляет собой многообещающий подход к лечению риносинуситов, особенно в свете растущей проблемы антибиотикорезистентности. Использование бактериофагов – вирусов, избирательно уничтожающих бактерии, может стать эффективной альтернативой или дополнением к традиционной антибактериальной терапии. Исторически открытие и первое применение бактериофагов относится к началу XX столетия. Феликс д'Эрель (Felix d'Herelle) первым описал успешную попытку применения бактериофага более века назад [20]. Постепенно их применение ограничилось только восточными странами, где не было доступа к антибактериальным препаратам [21]. Позже во многих западных странах появление бактерий с множественной лекарственной устойчивостью вызвало новый интерес к альтернативным антимикробным средствам [22, 23].

Бактериофаги – это вирусы, которые заражают и размножаются только в бактериях. Как только бактериофаг прикрепляется к уязвимому микроорганизму, используется одна из двух стратегий репликации: литическая или лизогенная. Литические фаги связываются с бактерией, внедряют свой генетический материал и реплицируются внутри бактерии. После литического цикла репликации фаг способен активно или пассивно лизировать бактерию. После того как клетка микроорганизма разрушается, потомство фагов высвобождается в окружающую среду, где они могут заражать соседние бактерии [24, 25]. Известно, что литические фаги могут приводить к горизонтальному переносу генов или «трансдукции» механизмов резистентности или факторов вирулентности, поэтому в качестве терапевтических агентов следует использовать только строго литические фаги [26]. Кроме того, бактериофаги могут содержать в своих хвостовых белках ферменты, такие как полисахаразы, полисахаридные лиазы и деполимеразы, которые обладают способностью разрушать и проникать в матрикс биопленки, делая бактерии более уязвимыми для фаговой терапии и применения классических антибиотиков [27]. Поскольку степень инвазивности бактериофага ограничена видом, а иногда и штаммом бактерий, в некоторых исследованиях было продемонстрировано, что использование фаговых смесей повышает их активность за счет расширения спектра воздействия на патогенную флору наряду с уменьшением рисков развития нечувствительных к бактериофагам мутированных бактерий [28–31]. Кроме того, достижения в области биотехнологии и синтетической биологии позволили создать новое поколение фагов, которые имеют большую эффективность воздействия на биопленки [32–34].

Существует множество доказательств, подтверждающих безопасность клинического применения фагов [35–38]. В 2018 г. P. Speck и соавт. провели глубокий анализ терапии ХРС бактериофагами и отметили потенциально высокую степень эффективности этого метода [39]. На протяжении длительного времени бактериофаги применяли в странах бывшего СССР, при этом сообщений о побочных реакциях было немного [40, 41].

В исследованиях на овцах in vivo A. Drilling и соавт. показали высокий уровень безопасности и эффективности местного применения смеси бактериофагов против инфекции Staphylococcus aureus в модели фронтального синусита [19, 31]. В 2017 г. S. Fong и соавт. отметили, что одна доза фагов значительно уменьшила количество биопленок, образованных in vitro рядом со штаммами Pseudomonas aeruginosa от пациентов с ХРС с множественной антибактериальной устойчивостью [24]. При использовании фагов в качестве альтернативной или дополнительной терапии бактериального ХРС необходимо учитывать некоторые особенности. Во-первых, бактериофаги специфически связываются с бактериями-хозяевами и тем самым не наносят вреда окружающим тканям организма и нормальной флоре [22, 42, 43]. Такая высокая специфичность приводит к ограничению нежелательных побочных эффектов [44]. Кроме того, бактериофаги можно применять в местной терапии. Например, А.А. Кривопалов и соавт. [45] выделили требования к местным препаратам, применяемым при риносинусите:

• широкий спектр действия, включающий возбудителей риносинусита;
• отсутствие повреждающего действия на слизистую носовой полости, на обонятельную и транспортную функции;
• щадящее действие на микробиом носовой полости.

Бактериофаги обладают избирательным действием на патогенную бактериальную флору и не наносят ущерба слизистой оболочке. Следовательно, могут использоваться как препараты для местной терапии синуситов. С.В. Рязанцев и соавт. [46] при анализе данных поликлиник Управления делами Президента РФ выяснили, что топические препараты для санации полости носа рекомендованы в 86% случаев, значит, стоит исследовать возможность использовать местные бактериофаги в качестве терапии, особенно учитывая противопоказания для назначения чувствительных к резистентной флоре антибиотиков (например, фторхинолонов, которые противопоказаны детям до 18 лет).

Кроме того, фаготерапия может быть полезной в послеоперационном периоде при хирургической санации очага ХРС. Рязанцев С.В. и соавт. [47] также отмечали, что у пациентов с хроническим риносинуситом тампонада носа в послеоперационном периоде ослабляет местный иммунитет из-за ремоделирования слизистой оболочки. Это способствует активации микрофлоры и развитию неконтролируемого воспаления. Для улучшения результатов лечения необходимы меры, направленные на предотвращение гнойно-септических осложнений и рецидивов.

Учитывая высокую резистентность к антибиотикотерапии, фаготерапия может стать как необходимым подспорьем в послеоперационном периоде, так и альтернативой стандартной периоперационной антибиотикопрофилактике, учитывая перманентно нарастающую антибиотикорезистентность. Некоторые исследования продемонстрировали хорошие результаты одновременного применения бактериофагов и антибиотиков [48, 49]. Было показано, что после двух недель лечения бактериофагами и антибиотиками у пациента наблюдалось значительное улучшение клинического состояния и результатов эндоскопии [49]. Как уже упоминалось, бактериофаги могут вырабатывать ферменты, разрушающие биопленку, тем самым уменьшать ее объем и массу, в то время как образование биопленки ограничивает проникновение и эффективность антибиотиков [50]. Такой эффект позволяет повысить эффективность антибиотикотерапии. Исходя из характеристик антибиотиков и фагов, одновременное применение комплексной терапии может иметь аддитивный или синергический, эффект [45].

Заключение

Фаготерапия при риносинуситах находится на стадии активного исследования и разработки. Несмотря на имеющиеся проблемы, связанные с подбором фагов, оптимизацией доставки и необходимостью проведения дополнительных клинических исследований, данный подход обладает значительным потенциалом и может стать важным инструментом в лечении этого распространенного заболевания, особенно в условиях растущей антибиотикорезистентности. Таким образом, бактериофаги могут представлять собой новую стратегию в лечении пациентов с бактериальным ХРС, поскольку они способны не только избирательно действовать на бактерии и уменьшать проявления воспаления, но и положительно влиять на состав микробиоты. Восстановление баланса микробиоты полости носа и околоносовых пазух может оказать положительное влияние на течение хронического воспаления, подавляя его и обеспечивая нормализацию всех механизмов иммунной защиты, а также улучшение мукоцилиарного клиренса. Важным аспектом является и способ доставки фагов в очаг инфекции. Разрабатываются различные методы, включая назальные спреи, капли и промывания, позволяющие обеспечить максимальную концентрацию фагов в полости носа и пазухах. Необходимо стремиться к увеличению биодоступности и эффективности, обеспечить защиту фагов от деградации и способствовать их проникновению в бактериальные биопленки, часто формирующиеся при хронических риносинуситах. Развитие фаготерапии риносинуситов требует междисциплинарного подхода, объединяющего усилия микробиологов, врачей-оториноларингологов, аллергологов-иммунологов и фармакологов. Необходимо проведение масштабных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований для оценки эффективности и безопасности различных фаговых препаратов, а также для определения оптимальных дозировок и схем лечения. Кроме того, важно учитывать возможность развития фагорезистентности у бактерий, вызывающих ХРС, и разрабатывать стратегии для ее предотвращения.  

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, связанного с исследованием и публикацией данной статьи.