Воспалительные заболевания нижних отделов генитального тракта: диалог гинеколога и микробиолога. XVII Всероссийский научно-образовательный форум «Мать и дитя». Сателлитный симпозиум компании «Астеллас»

Неспецифический вагинит – инфекционно-воспалительный процесс, вызванный условно патогенной микрофлорой. По данным д.м.н., профессора Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии (НЦАГиП) им. акад. В.И. Кулакова Инны Анатольевны АПОЛИХИНОЙ, в России неспецифический вагинит диагностируется у каждой пятой пациентки, обратившейся к гинекологу. Это соответствует данным мировой статистики, согласно которой распространенность неспецифического вагинита составляет 10–29%^{1, 2}. Неспецифические вагиниты, сами не представляющие угрозы здоровью женщины, могут стать причиной воспалительных заболеваний органов малого таза, хориоамнионита, преждевременного разрыва плодных оболочек, внутриутробного инфицирования плода, послеродового эндометрита.

Чаще всего возбудителями неспецифического вагинита и цервицита являются полимикробные ассоциации, которые состоят из патогенных, таких как Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis, и условно патогенных микроорганизмов. Многообразие этиологических факторов микст-инфекции приводит к неэффективности терапии, высокой частоте осложнений, росту числа антибиотикорезистентных штаммов и хроническому рецидивирующему течению заболевания. Так, анализ данных многоцентрового неинтервенционного исследования BALANCE (n = 711) показал, что у 52,5% пациенток в анамнезе имела место рецидивирующая цервиковагинальная инфекция³.

Одной из причин рецидивов неспецифических вульвовагинитов является антибактериальная терапия, которая проводится без учета этиологических факторов и уровня резистентности инфекционных возбудителей. Частые рецидивы отмечаются при применении комбинированных антибактериальных препаратов местного действия, при этом в ряде случаев сохраняется и даже усугубляется дефицит лакто- и бифидофлоры влагалища⁴.

Вагинальная инфекция редко встречается изолированно, так как практически всегда в воспалительный процесс вовлекается шейка матки, которая считается второй линией защиты репродуктивной системы от инфекций. На этом этапе происходит подавление патогенной и транзиторной микрофлоры. Наиболее агрессивное воздействие на слизистую шейки матки оказывают инфекции, передаваемые половым путем, – Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium и др. Mycoplasma genitalium причислена к абсолютным патогенам и вызывает поражения мочеполовых органов со значительными клиническими проявлениями. Она приводит к развитию острых негонококковых уретритов у мужчин, является причиной проктитов в 5–12% случаев и этиологическим фактором воспалительных заболеваний органов малого таза в 10–15% случаев. Mycoplasma genitalium является ко-фактором развития других инфекций, передаваемых половым путем. Быстрое развитие резистентности Mycoplasma genitalium к существующим антибактериальным препаратам (тетрациклинам, макролидам, фторхинолонам) обусловливает необходимость поиска новых лекарственных средств.

Ureaplasma urealyticum считается условно патогенным микроорганизмом. Доказана связь между персистенцией Ureaplasma urealyticum и предраковыми изменениями шейки матки вплоть до плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести (HSIL). Инфицирование Ureaplasma urealyticum повышает риск заражения вирусом папилломы человека (ВПЧ) в 4,7 раза⁵.

Чем больше массивность колонизации Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis, тем выше риск развития того или иного воспалительного процесса. Колонизация влагалища Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis ассоциируется с высоким риском развития бактериального вагиноза, воспалительных заболеваний органов малого таза, послеродового эндометрита, преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов и невынашивания беременности.

На фоне цервицита у 27% женщин развивается эндометрит, подтверждаемый гистологически. Именно поэтому при цервиците необходима антибиотикотерапия препаратами с широким спектром действия, в том числе с активностью против облигатно-анаэробной микрофлоры и Mycoplasma genitalium.

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям по ведению больных урогенитальными заболеваниями, при выявлении Mycoplasma hominis и/или Ureaplasma urealyticum в количестве более 10⁴ КОЕ/мл, но при отсутствии клинических и лабораторных признаков воспаления мочеполовой системы лечение не проводится. Исключение составляют доноры спермы, лица с диагнозом бесплодия, женщины с невынашиванием беременности, наличием перинатальных потерь в анамнезе⁶.

Учитывая гетерогенность условно патогенной флоры, выявляемой при исследовании вагинального и цервикального секрета, для лечения неспецифического вагинита и цервицита необходимы антимикробные препараты с широким спектром действия. Между тем активность применяемых при вагините и цервиците препаратов не перекрывает весь спектр наиболее частых возбудителей. В исследовании А.Ю. Шаталовой (2011) было продемонстрировано, что эффективность системной антибактериальной терапии неспецифического вагинита выше, чем при лечении местными антимикробными средствами⁷.

Исследование по оценке чувствительности Ureaplasma spp. к антибиотикам, в котором наиболее часто выявляемым сероваром была Ureaplasma parvum, продемонстрировало, что тетрациклины и макролиды в отличие от фторхинолонов сохраняют высокую эффективность в отношении генитальных микоплазм⁸.

В другом исследовании джозамицин (Вильпрафен) также продемонстрировал высокую микробиологическую эффективность (92–93%) при инфекциях, вызванных Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis⁹.

Амоксициллин/клавулановая кислота (Флемоклав Солютаб) и джозамицин (Вильпрафен) давно применяются в акушерско-гинекологической практике и имеют доказанную эффективность в лечении урогенитальных инфекций. В крупномасштабном исследовании BALANCE были подтверждены эффективность и безопасность применения Флемоклава Солютаб и/или Вильпрафена в терапии неспецифического вагинита и/или цервицита в рутинной клинической практике акушера-гинеколога³.

Препарат Флемоклав Солютаб рекомендовался к приему по одной таблетке (875/125 мг) два раза в сутки в течение семи дней, препарат Вильпрафен – по одной таблетке (500 мг) три раза в сутки¹⁰. При сочетании неспецифического вагинита с цервицитом препарат Флемоклав Солютаб назначался в комбинации с препаратом Вильпрафен в течение семи – десяти дней¹⁰. Полученные данные позволили заключить, что исследуемые препараты являются высокоэффективными при лечении неспецифического вагинита/цервицита. Препарат Флемоклав Солютаб продемонстрировал активность в отношении 100% штаммов анаэробных возбудителей, устойчивых к метронидазолу, препарат Вильпрафен – в отношении 96–100% штаммов внутриклеточных возбудителей цервицита.

Профессор И.А. Аполихина отметила, что уже разработаны новые Евразийские практические рекомендации по стратегии и тактике рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике. Согласно данным рекомендациям, препаратами выбора при лечении пациентов с уретритом, вагинитом и цервицитом, вызванных Chlamydia trachomatis, являются джозамицин, доксициклина моногидрат и азитромицин.

Из соображений безопасности доксициклин следует применять именно в форме моногидрата (Юнидокс Солютаб), при приеме которого риск развития лекарственного эзофагита минимален¹¹. Джозамицин (Вильпрафен) представлен в рекомендациях как единственный антимикробный препарат, который можно назначать при хламидийной и мико­плазменной инфекции женщинам на любом сроке беременности¹² в дозе 500 мг три раза в сутки в течение семи – десяти дней¹⁰.

Руководитель отдела микробиологии, клинической фармакологии и эпидемиологии НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова, д.м.н. Татьяна Валерьевна ПРИПУТНЕВИЧ сфокусировала выступление на микробиологических аспектах проблемы оппортунистических инфекций.

Такую нозологическую форму, как оппортунистические инфекции, представляют бактериальный вагиноз, который характеризуется качественным и количественным нарушением микрофлоры влагалища, кандидозный вульвовагинит и аэробный вагинит. В целом, на долю бактериального вагиноза и кандидоза приходится от 20 до 60%, около 10–15% составляют аэробные вагиниты и 30% – возможные ассоциации микроорганизмов.

Современный методический уровень позволил уточнить диагностические критерии таких понятий, как нормоценоз, бактериальный вагиноз, аэробный вагинит и кандидозный вульвовагинит (таблица)¹³.

У здоровых женщин при микроскопии вагинальный эпителий представлен клетками поверхност­ных слоев, лейкоцитарная реакция отсутствует, микрофлора в умеренном или большом количестве, представлена в основном лактоморфотипами. Если в XX в. считалось, что среди лактобацилл превалируют Lactobacillus acidophilus, то современные исследования с применением молекулярных методов диагностики продемонстрировали практически отсутствие Lactobacillus acidophilus в отделяемом из влагалища женщины репродуктивного возраста. Исследование, проведенное специалистами НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова, показало преобладание Lactobacillus crispatus в микроценозе у беременных над другими лактобациллами и отсутствие Lactobacillus iners¹⁴, которую целый ряд исследователей теперь рассматривают в качестве маркера бактериального вагиноза.

Для бактериального вагиноза характерна общая массивная микробная обсемененность. Микроскопическая картина влагалищного отделяемого представлена эпителиальными клетками, часто встречаются «ключевые» клетки, лейкоцитарная реакция, как правило, отсутствует. При культуральном исследовании общая микробная обсемененность достигает 9 Lg KOE/мл, имеет место полимикробный характер микрофлоры. Долгое время считалось, что главенствующую роль при бактериальным вагинозе играет Gardne­rella vaginalis. С помощью новейших технологий удалось определить преобладание бактероидов, а также фузобактерий, пептококков, коринебактерий, эубактерий и даже клостридий. По данным НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова, микроценоз влагалища у беременных с бактериальным вагинозом содержит 27 видов анаэробных бактерий.

Традиционная терапия бактериального вагиноза включает в себя препараты с антианаэробной активностью, к которым относится метронидазол. Если в 2002 г. устойчивость Gardnerella vaginalis к метронидазолу составляла 29%¹⁵, то в 2015 г. она достигла 68–100%¹⁶. Устойчивые к метронидазолу штаммы все чаще обнаруживают при рецидивирующем бактериальном вагинозе. Рост антибиотикорезистентности обусловлен нерациональным, зачастую профилактическим использованием местных препаратов, содержащих метронидазол, неадекватным дозированием антибиотиков и нарушением режима приема. По данным зарубежных и отечественных исследований, альтернативой метронидазолу может служить амоксициллин/клавулановая кислота, к которой Gardne­rella vaginalis сохраняет 100%-ную чувствительность.

У женщин с кандидозным вульвовагинитом в микроскопической картине влагалищного отделяемого доминируют морфотипы лактобацилл, присутствуют дрожжевые клетки и псевдомицелии. При культуральном исследовании общее количество микроорганизмов не превышает 8 Lg KOE/мл. Еще 15 лет тому назад считалось, что кандидозный вульвовагинит вызывается Candida albicans. На сегодняшний день установлено, что в его развитии, помимо Candida albicans, участвуют и другие виды дрожжевых грибов. По данным специалистов отдела микробиологии НЦАГиП, в этиологической структуре кандидозного вагинита преобладают Candida albicans (76%), 24% приходится на грибы рода Candida non-albicans видов, среди которых преобладает Candida glabrata.

Грибы Candida albicans в 97,7% случаев чувствительны к современным антимикотическим препаратам. Среди Candida non-albicans видов к этим же препаратам чувствительны лишь 38% возбудителей¹⁷. Преодолеть резистентность возможно с помощью комбинирования местных и системных антимикотиков (например, натамицина и флуконазола) либо путем увеличения доз системного антимикотика (до 0,45 г флуконазола однократно).

У женщин с аэробным или неспецифическим вагинитом микроскопическая картина влагалищного отделяемого представлена вагинальным эпителием поверхност­ных и промежуточных клеток, выраженной лейкоцитарной реакцией, отсутствием морфотипов лактобацилл и преобладанием морфотипов условно патогенных микроорганизмов. При культуральном исследовании отмечается рост факультативно анаэробных и аэробных условно патогенных микроорганизмов. Согласно исследованиям, проведенным специалистами НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова, среди возбудителей аэробного вагинита у беременных превалировали Streptococcus spp., Enterococcus faecalis, Escherichia coli¹⁴.

Наблюдается неуклонно растущая устойчивость основных возбудителей аэробного вагинита к антибиотикам. Если в 2013 г. Escherichia coli демонстрировала 100%-ную чувствительность к защищенным ампициллинам и цефалоспоринам, то в 2016 г. чувствительность к защищенным ампициллинам составила 91%, а к цефалоспоринам – 88%. Более значимое снижение чувствительности к эритромицину показала Streptococcus agalactiae (с 100 до 74%), при этом сохраняя, как и Enterococcus faecalis, 100%-ную чувствительность к ампициллинам.

По мнению Т.В. Припутневич, незащищенные аминопенициллины следует назначать в качестве эмпирической терапии при инфекциях, вызванных грамположительными кокками (Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis). Защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавулановая кислота) можно использовать в качестве эмпирической терапии аэробного вагинита, вызванного энтеробактериями, бактериального вагиноза и его смешанных форм.

Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis присутствуют при различных состояниях микроценоза влагалища, в том числе и при нормоценозе, но чаще при бактериальном вагинозе (74,6%) и бактериальном вагинозе в сочетании с кандидозным вагинитом (73,7%). При нормоценозе и отсутствии признаков воспаления лечение не проводится. В остальных случаях, согласно международным рекомендациям, для эрадикации возбудителей следует применять макролиды. Беременным назначают 16-членные макролиды, в частности джозамицин¹². Необходимо учитывать возможность перекрест­ной резистентности макролидов.

Завершая выступление, д.м.н. Т.В. Припутневич перечислила главные особенности оппортунистических инфекций:

• низкий патогенный потенциал возбудителя;
• развитие на фоне иммунокомпромиссных состояний;
• полиэтиологичность;
• смешанные формы;
• микробные ассоциации при аэроб­ном вагините.

«Пока возбудители аэробных вагинитов чувствительны к пенициллину и макролидам, эти препараты остаются препаратами выбора в амбулаторно-поликлинической практике», – подытожила выступление д.м.н. Т.В. Припутневич.

Как отметила заведующая по клинической работе научно-поликлинического отделения НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова, д.м.н. Гюльдана Рауфовна БАЙРАМОВА, цервициты играют значимую роль в возникновении и развитии предраковых процессов шейки матки. Поэтому для практических врачей важно иметь представление о наиболее информативных методах диагностики с использованием молекулярно-генетических маркеров и о тактике ведения пациенток с хроническими цервицитами.

Воспалительные процессы шейки матки могут быть связаны с микробным фактором (Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Chlamydia spp., Neisseria gonorrhoeae, Candida spp.), травмами при хирургических вмешательствах, химио- и лучевой терапией, нетрадиционным сексом, наличием эктропиона шейки матки, атрофией слизистой влагалища и шейки матки, опущением или выпадением внутренних половых органов. Воспаление шейки матки редко протекает изолированно и в большинстве случаев сочетается с вульвовагинитами.

Клинически острый цервицит проявляется в виде обильных выделений из половых путей, гиперемией, отеком слизистой влагалища и шейки матки. Могут быть изъязвления – истинные эрозии, которые имеют очень быструю тенденцию к эпителизации и хронизации процесса.

Хронический цервицит в 25–48% случаев протекает бессимптомно, выделения из половых путей незначительные, гиперемия отсутствует. Расширенная кольпоскопия помогает выявить признаки цервицита. Однако окончательный диагноз ставится только после гистологического исследования, подтверждающего наличие дистрофических изменений эпителия шейки матки.

Особое место среди цервицитов принадлежит поражению шейки матки ВПЧ. В последние годы появились новые данные о роли микрофлоры влагалища в персистенции ВПЧ и в последующем развитии рака шейки матки. M. Kirgiou и соавт. (2016) методом секвенирования нового поколения выявили у ВПЧ-позитивных женщин более выраженное разнообразие патогенной и условно патогенной микрофлоры влагалища в отличие от ВПЧ-негативных женщин. Кроме того, было показано, что более тяжелые поражения шейки матки часто протекают на фоне дисбиоза влагалища или бактериального вагиноза, который ассоциируется с большим сообществом микроорганизмов¹⁸.

На состав микрофлоры влагалища влияет врожденный иммунный ответ, восприимчивость к инфекциям и развитию заболеваний шейки матки. По данным собственных исследований Г.Р. Байрамовой, при герпесвирусной и ВПЧ-инфекции страдают гуморальный и локальный иммунитет. Было продемонстрировано разобщение цитокинового ответа при бактериальном вагинозе и вульвовагинальном кандидозе, что проявлялось высокой степенью экспрессии цитокинов – достаточно большим выбросом интерлейкина 6, фактора некроза опухоли альфа и других цитокинов. «Сегодня мы можем сказать, что и оппортунистические инфекции тоже снижают локальный иммунитет», – пояснила Г.Р. Байрамова.

Диагностика цервицитов должна быть комплексной и включать выявление урогенитальных инфекций и оценку биоценоза влагалища методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, микроскопическое и биологическое исследование отделяемого из половых путей, цитологическое исследование соскобов с использованием иммуноцитохимических методов, расширенную кольпоскопию. При наличии хронического экзоцервицита, не поддающегося медикаментозной терапии, показано выполнение прицельной биопсии измененного участка шейки матки с последующим гистологическим исследованием удаленного материала.

Г.Р. Байрамова рассмотрела несколько типичных ошибок диагностики цервицитов. При воспалении можно ошибочно принять нормальные сосуды за атипические (извитые, в виде шпилек, колбасовидные, в виде запятых). В этой связи следует обращать внимание не только на форму сосудов, но и на их расположение и размер.

При цервицитах после проведенной патогенетической терапии могут наблюдаться реактивные изменения клеток плоского эпителия, которые могут быть ошибочно приняты за атипичные клетки плоского эпителия неясного генеза. В данном случае следует провести гистологическое исследование образца на наличие онкобелков, параллельно тестируя на высокоонкогенные типы ВПЧ.

Атипичные железистые клетки тоже могут иметь воспалительный характер. По данным специалистов НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова, атипичные железистые клетки в 75% наблюдений выявлялись при хроническом цервиците, а в 10% наблюдений они сочетались с различными плоскоклеточными поражениями (атипичными клетками плоского эпителия неясного генеза, плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями, микроинвазивной плоско­клеточной карциномой). В таких случаях необходимо провести выскабливание цервикального канала и отправить образец на гистологическое исследование для уточнения диагноза.

В сложных клинических случаях проведение прицельной биопсии помогает окончательной верификации диагноза. Г.Р. Байрамова привела в качестве примера клинический случай туберкулезного цервицита, описанный в литературе¹⁹. Пациентке провели пункционную биопсию очага поражения. Гистологическое исследование показало наличие язвы эпителия шейки матки и вышележащих поражений, состоящих из гранулем с казеозным некрозом в центре, представленных эпителиоидными клетками, окруженными лимфоцитами и плазматическими клетками. Встречались и гигантские многочисленные клетки Лангханса. Туберкулез был наиболее вероятным диагнозом, который и был поставлен. В течение полугода пациентка получала противотуберкулезную терапию, после чего наступило улучшение физического состояния, а шейка матки приобрела нормальный вид.

Терапия цервицитов предусматривает комплексный подход. Основная цель лечения – эрадикация возбудителей, ассоциированных с симптомами цервицита. С учетом данных обследования терапия может включать использование антибактериальных, противовирусных, антимикотических лекарственных средств, сочетания системных и локальных форм препаратов, иммунотерапию, деструкцию аномально измененного эпителия и закрытых желез шейки матки.

Одним из препаратов, широко используемых в клинической практике, является Флемоклав Солютаб (875 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты). Препарат выпускается в оригинальной форме диспергируемой таблетки под торговым знаком Солютаб, что обеспечивает более высокую биодоступность и хорошую переносимость. Флемоклав Солютаб назначают по одной таблетке (875/125 мг) два раза в сутки в течение семи дней.

Следует отметить минимальную концентрацию и, следовательно, высокую биодоступность препарата джозамицин (Вильпрафен). Согласно российским рекомендациям, джозамицин (Вильпрафен) и доксициклина моногидрат (Юнидокс Солютаб) назначаются в качестве препаратов выбора в терапии инфекций, вызванных Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hominis.

С учетом гетерогенности условно патогенной флоры, выявляемой при исследовании вагинального и цервикального секрета, для лечения вагинита и цервицита необходимы антимикробные препараты с широким спектром действия, к которым чувствительны основные возбудители.

Доказано, что амоксициллин/клавулановая кислота (Флемоклав Солютаб) и джозамицин (Вильпрафен) обеспечивают высокую эффективность терапии неспецифического вагинита и цервицита, в том числе ассоциированного с микоплазмами, в рутинной клинической практике акушера-гинеколога. При сочетании неспецифического вагинита с цервицитом Флемоклав Солютаб применяется в комбинации с Вильпрафеном в течение семи – десяти дней.