Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса у коморбидного пациента

Таблица 1. Расчет индекса коморбидности CIRS-G

Таблица 2. Динамика показателей глазного пульса, электрофизиологического исследования и светочувствительности на фоне лечения

Рис. 1. Динамика поля зрения пациентки А. 1947 г.р. (А – исходно до включения в терапию препарата Танакан, Б – к концу третьего месяца на фоне лечения Танаканом)

Таблица 3. Динамика потокзависимой вазодилятации в пробе с реактивной гиперемией на фоне лечения

Рис. 2. Сканограмма пациентки А., 59 лет, ПОУГ обоих глаз (А – исходный диаметр плечевой артерии, Б – через 60 секунд после устранения окклюзии)

Таблица 4. Динамика показателей окислительного стресса на фоне лечения

Таблица 5. Динамика показателей пульсовой волны на фоне лечения

Актуальность

Продолжительность жизни населения увеличивается. Как следствие, все больше появляется пациентов, страдающих несколькими хроническими заболеваниями, требующими постоянного приема лекарственных средств. Для описания подобного состояния используют различные термины: «сопутствующая патология», «сочетанная патология», «комбинированная патология», «полипатия». Для описания влияния нескольких заболеваний на исход основного заболевания у пациента или группы пациентов в иностранной литературе чаще применяют понятие коморбидности. В клинической практике врача нередко имеют место случаи, когда имеющиеся хронические заболевания усугубляют друг друга [1–18].

На этапе первичной медицинской помощи пациенты с несколькими заболеваниями скорее правило, чем исключение. Приоритетным проектом второго десятилетия XXI в., согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, являются профилактика и лечение хронических заболеваний, направленные на улучшение качества жизни населения. Распространенность и структуру коморбидности изучают, как правило, на основании анализа историй болезни, амбулаторных карт пациентов, документации, имеющейся у семейных врачей или хранящейся в страховых компаниях либо архивах пансионатов для престарелых. Статистические данные о коморбидной патологии, основанные на результатах патологоанатомических вскрытий, лишены субъективизма [19].

В большинстве рандомизированных крупномасштабных клинических исследований участвовали пациенты с отдельной рафинированной патологией. Коморбидность служила критерием исключения. Именно поэтому исследования, посвященные оценке сочетания отдельных заболеваний, без единого комплексного научного подхода к оценке коморбидности оставляют пробел в клинической практике.

Современные практикующие клиницисты не готовы к работе с коморбидными пациентами, поскольку отсутствуют компьютерные программы и руководства, определяющие оптимальные схемы медикаментозного воздействия при коморбидных состояниях. Основная нагрузка ложится на терапевтов. Их решения, касающиеся выбора терапии, часто носят интуитивный характер и сводятся к полипрагмазии [20–22].

Согласно данным многоцентровых клинических исследований, в патогенезе многих хронических заболеваний важную роль играют нарушения вазомоторной функции сосудистого эндотелия, в результате чего нарушается универсальный механизм регулирования сосудистого тонуса [23–33]. Дисбаланс эндотелиальных вазоконстрикторных и вазодилататорных медиаторов приводит к патологической констрикции, расстройству микроциркуляции и повышению проницаемости сосудистой стенки [33–49]. Сказанное особенно касается пожилых пациентов, у которых патологические процессы развиваются на фоне морфологических, структурных и функциональных инволюционных изменений.

Наиболее мощным среди эндотелиальных вазодилататоров считается оксид азота (NO), среди констрикторов – эндотелин-1 (ЭT-1). У пожилых коморбидных пациентов в результате усиленной констрикции, обусловленной дисбалансом уровня вазотонических биоэффекторов и изменением чувствительности воспринимающих структур эндотелия к этим медиаторам, может возникнуть и усугубиться ишемическое повреждение различных структур организма. В результате течение любого хронического заболевания, будь то артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), дисциркуляторная энцефалопатия, первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ), а также иных коморбидных заболеваний в совокупности может стать более тяжелым. В то же время одной из причин деструктивных изменений при этих заболеваниях считается свободнорадикальное окисление. Главная причина негативных последствий таких нарушений – образование при неполном восстановлении кислорода высокореакционных, а значит, токсичных свободных радикалов или генерирующих их продуктов [50]. Физиологическая антиоксидантная система, включающая систему внутриклеточных ферментных систем, противодействующих окислительному стрессу и обезвреживающих активные формы кислорода, у пожилых пациентов с множеством коморбидных заболеваний в различных фазах и стадиях в полном объеме не функционирует. Этот механизм может работать только в условиях адекватного кислородного баланса организма, то есть в отсутствие гипоксии [51].

Необходимо помнить, что следствием коморбидности нередко становится полипрагмазия, то есть одновременное назначение множества лекарственных препаратов, что делает невозможным контроль над эффективностью терапии, увеличивает материальные затраты пациентов и снижает приверженность лечению.

Изменения фармакодинамики у пожилых лиц, связанные с возрастной инволюцией органов, невозможность оценки побочных эффектов при назначении большого количества лекарственных средств, когда высока вероятность системных эффектов в условиях полиморбидности, требуют разработки эффективных подходов к фармакотерапии коморбидных пациентов. Врачи не всегда принимают во внимание побочные эффекты ряда препаратов, поскольку расценивают их как проявление одного из факторов коморбидности, и назначают еще больше лекарственных средств, замыкая тем самым порочный круг.

Одновременное лечение нескольких заболеваний требует строгого анализа сочетаемости препаратов и досконального соблюдения правил рациональной фармакотерапии [50–55]. Рациональной считается терапия, когда используемые препараты характеризуются многообразием фармакологических эффектов: антиоксидантным, вазорегулирующим, нейропротективным, антигипоксантным, метаболическим [54]. Одним из таких препаратов признан стандартизованный экстракт растительного сырья Ginkgo biloba EGb761 Танакан. Его сложное комплексное фармакологическое воздействие на процессы обмена веществ, приводящее к нормализации метаболических процессов на клеточном уровне, обусловлено содержанием 22,0–26,4% флавоноидных соединений и 5,4–6,6% терпеновых лактонов (гинкголиды А, В, С, J и билобалид) [56, 57].

Целью данной работы стал анализ клинического случая (коморбидная пациентка длительно наблюдается у врачей нескольких специальностей – офтальмолога, невролога, кардиолога), а также оценка эффективности препарата Танакан с позиции влияния проводимой терапии на эндотелиальную дисфункцию и окислительный стресс.

Материал и методы исследования

Пациентка А., 1947 г.р., в течение 16 лет состоит на диспансерном учете у офтальмолога в ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер» с диагнозом ПОУГ развитой степени со стабилизированным после реоперации и на фоне приема гипотоников внутриглазным давлением (ВГД) в правом глазу, в левом – после операции и на фоне приема гипотоников. Нестабильное течение. Артифакия обоих глаз. Миопия высокой степени обоих глаз, осложненная хориоретинальная форма. Пациентка наблюдается в Тюменском кардиологическом научном центре у кардиолога с диагнозом ИБС. Стенокардия напряжения функционального класса (ФК) II. Артериальная гипертония, стадия III, 1-я степень, риск 4 (очень высокий). Дислипидемия. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) стадии I. ФК II (NYHA). Нарушение углеводного обмена, требующее медикаментозной коррекции. Сахарный диабет 2-го типа. Диабетическая полинейропатия дистальная. Целевой уровень гликированного гемоглобина до 7,0%. Ожирение 1-й степени экзогенно-конституционального генеза. Кроме того, пациентка находится под наблюдением невролога с диагнозом: дисциркуляторная энцефалопатия стадии II, умеренный кохлео-вестибуло-атаксический синдром, явления венозной недостаточности, декомпенсация. Синдром полинейропатии, сенсомоторная (рефлекторная) форма. Диссомния. Дистимия.

Базовая терапия, назначенная офтальмологом. Местное гипотензивное лечение: ингибитор карбоангидразы Дорзопт по одной капле два раза в день, комбинированный препарат Ксалаком (бета-адреноблокатор 0,5% Тимолол и простагландин латанопрост 0,005%) один раз в день на ночь в оба глаза.

Медикаментозная терапия кардио­логического и эндокринологического профиля для постоянного приема. Бисопролол 5 мг, метформин 500 мг вечером, лозартан 50 мг, аторвастатин 20 мг, ацетилсалициловая кислота 75 мг.

Базовая терапия, назначенная неврологом. Антидепрессант Азафен 25 мг два раза в день в течение шести месяцев, нейролептик с противотревожным действием Тералиджен 5 мг по 1/2 таблетки на ночь в течение четырех месяцев. Курсовое назначение нейрометаболических и антиоксидантных препаратов: этилметилгидроксипиридина сукцинат (Мексидол) 5%, 5 мл внутривенно (струйно) один раз в день № 10, холина альфосцерат (Церепро) 4 мл (1000 мг) внутримышечно один раз в день № 10, Комбилипен 2 мл внутримышечно один раз в день № 10, препарат с вертиголитическим эффектом бетагистин (Бетасерк) 24 мг два раза в день в течение месяца. Получила курс иглорефлексотерапии, массажа, гирудотерапии, лечебной физкультуры, магнитотерапии (излучатель ОГОЛОВЬЕ), гидромассажных ванн № 10.

Дополнительно: курс лечения препаратом Танакан по 120 мг/сут в течение трех месяцев.

Помимо стандартного офтальмологического, неврологического, терапевтического обследования для оценки эффективности препарата Танакан пациентке проводили инструментальные и лабораторные исследования исходно и после курса лечения.

Лабораторные исследования. Анализировали выраженность процессов окислительного стресса, о степени которой судили по содержанию малонового диальдегида в изолированных липопротеинах низкой плотности (МДА_лпнп), а также в плазме (МДА_пл). Для оценки состояния антиокислительной системы определяли эритроцитарную активность супероксиддисмутазы (СОД), ответственной за обезвреживание синглетного кислорода, и глутатионпероксидазы (ГПО), участвующей в утилизации липидных гидропероксидов.

Концентрацию ЭТ-1 в плазме крови определяли по стандартной методике с помощью тест-набора Peninsula Laboratories, Inc. Этапы исследования включали хроматографию белков плазмы крови и последующее иммуноферментное определение содержания ЭТ-1, связывающегося со специфическими моноклональными антителами. Измерения проводили с помощью иммуноферментного анализатора Stat Fax 3200.

Инструментальные исследования. Для изучения степени эндотелиальной дисфункции выполняли пробу с реактивной гиперемией на ультразвуковом аппарате En Visor (Philips). Плечевую артерию подвергали временному сжатию, после чего оценивали реакцию сосуда на устранение окклюзии. В В-режиме лоцировали правую плечевую артерию на уровне дистального сегмента плеча, после чего в пневматической манжете тонометра, расположенной проксимальнее места локации, нагнетали давление, на 50 мм рт. ст. превышающее систолическое артериальное давление (АД). Через пять минут окклюзии прекращали, осуществляли повторную локацию плечевой артерии с 30-й по 90-ю секунду от момента декомпрессии манжеты. Измеряли диаметр плечевой артерии в ручном режиме по границам «медиа – интима» ближней стенки и «просвет – интима» дальней стенки сосуда. При этом оценивали исходный диаметр артерии (ИД) и диаметр артерии на 30-й, 60-й и 90-й секунде от момента декомпрессии манжеты. Потокзависимую вазодилатацию (ПЗВД) рассчитывали по формуле:

ПЗВД (%) = (ДРГ - ИД)/ИД100, 

где ДРГ – максимальная величина диаметра на фоне реактивной гиперемии.

С помощью электротоносфигмометрии изучали параметры глазного кровотока: амплитуду глазного пульса давления, систолический прирост пульсового объема, показатель эластичности внутриглазных сосудов.

Методом объемной сфигмометрии измеряли показатели пульсовой волны: эластичность и проходимость артерий голени, скорость распространения пульсовой волны и показатели жесткости артерий: СAVI (Cardio-Ankle Vascular Index – сердечно-лодыжечный сосудистый индекс), отражающий эластичность артерий с поправкой на АД, ABI (лодыжечно-плечевой индекс), показывающий проходимость артерий голени, PWV – скорость распространения пульсовой волны, R-AI (показатель жесткости артерий).

Среднее отклонение светочувствительности сетчатки (МD) рассчитывали с помощью статической периметрии на анализаторе Octopus с использованием полной пороговой стратегии 30-2.

Для исследования функциональной активности сетчатки и зрительного нерва проводили электрофосфен.

Результаты и их обсуждение

Пациентка А. наблюдается в областном диспансере с 2000 г. Тогда был впервые верифицирован диагноз ПОУГ начальной стадии обоих глаз. С 2003 г. по настоящее время закапывает в оба глаза Тимолол 0,5%. Сначала препарат использовался в качестве монотерапии. С 2006 г. для достижения давления цели был назначен препарат простагландинового ряда Траватан по одной капле на ночь. На протяжении всего периода наблюдения пациентка соблюдает режим местного лечения и следует всем рекомендациям врача. Несмотря на стабилизированное ВГД, глаукомная оптическая нейропатия прогрессирует, что подтверждается отрицательной динамикой светочувствительности сетчатки (по данным статической периметрии) и порога электрочувствительности сетчатки и электролабильности зрительного нерва (по данным электрофосфена). На протяжении нескольких лет менялись гипотензивные препараты для местного лечения. Всего за 16 лет пациентке назначали бета-блокаторы, препараты простагландинового ряда в качестве монотерапии и комбинированного лечения, ингибиторы карбоангидразы, бримонидин 0,2% Люксфен, Косопт и др. Зрительные функции нестабильны. В 2009 г. проведена непроникающая глубокая склерэктомия левого глаза в комбинации с лазерной десцеметогониопунктурой. Данный вид оперативного вмешательства на фоне продолжающейся прогрессии глаукомной оптической нейропатии ускорил катарактогенез. В 2010 г. пациентке провели экстракцию катаракты левого глаза с имплантацией интраокулярной линзы. В 2011 г. выполнена непроникающая глубокая склерэктомия правого глаза, в 2015 г. – реоперация (секторальная трабекулотомия) по поводу глаукомы левого глаза, в 2016 г. – ультразвуковая факоэмульсификация катаракты через роговичный тоннель с секторальной трабекулотомией на правом глазу с имплантацией интраокулярной линзы. В течение десяти лет пациентка получала курсы консервативного поддерживающего лечения в условиях дневного стационара 21 раз в год: витамины группы A, В, Е, препараты никотиновой кислоты, цитамины и пептиды животного происхождения, антиоксиданты и антоцианозиды.

Неврологический статус. Жалобы: постоянная тяжесть и шум в голове (чаще слева), тошнота, головокружение, общая слабость, шаткость при ходьбе, нарушение сна, рассеянность внимания. Объективно: общемозговая симптоматика в виде тяжести в голове, несистемного головокружения и шума в ушах. Менингеальные симптомы отсутствуют. Черепно-мозговые нервы: величина и форма зрачков D=S. Конвергенция ослаблена. Фотореакции сохранены. Объем движения глазных яблок полный. Нистагма нет. Лицо симметрично, язык по средней линии. Глотание и фонация не изменены. Рефлекс орального автоматизма положительный. Умеренно болезненная пальпация мест прикрепления шейных мышц к затылку. Тонус мышц не изменен. Сила мышц 5б, D=S. Глубокие рефлексы с рук и коленные живые, D=S, ахилловы рефлексы – abs. Гипестезия по типу «носков». В позе Ромберга пошатывание, координационные пробы: пальце-носовую и коленно-пяточную пробы выполняет удовлетворительно. Функцию тазовых органов контролирует. Эмоциональный фон снижен. В динамике, по окончании проводимой базовой терапии: жалобы на неясность и легкий шум в голове, легкое непостоянное нарушение сна. В неврологическом статусе: общемозговая симптоматика в виде незначительной тяжести в голове, легкого шума в ушах. В позе Ромберга легкое пошатывание. Эмоциональный фон улучшился.

Кардиологический статус. Пациентка А. наблюдается в филиале Томского НИМЦ «Тюменский кардиологический научный центр» с диагнозом ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. Артериальная гипертония стадии III, 1-я степень, риск 4 (очень высокий). Дислипидемия. ХСН стадии I. ФК II (NYHA). Сахарный диабет 2-го типа. Диабетическая полинейропатия дистальная. Целевой уровень гликированного гемоглобина до 7,0%. Ожирение 1-й степени, экзогенно-конституционального генеза. В анамнезе ИБС около шести лет, установлена на основании результатов нагрузочных тестов. Повышение АД около двух лет, максимальные значения 145/90 мм рт. ст., течение малосимптомное. Сахарный диабет 2-го типа, требующий медикаментозной коррекции метформином.

Для оценки тяжести состояния пациентки рассчитали коморбидность по шкале CIRS-G, использование которой подразумевает отдельный анализ каждой системы органов: 0 – заболевания выбранной системы отсутствуют, 1 – легкие отклонения от нормы или перенесенные в прошлом заболевания, 2 – заболевания, требующие назначения медикаментозной терапии, 3 – заболевание, ставшее причиной инвалидности, 4 – тяжелая органная недостаточность, требующая проведения неотложной терапии. Система CIRS-G оценивает коморбидность по сумме баллов, которая может варьироваться от 0 до 56.

Рассмотрим расчет индекса коморбидности по шкале CIRS-G для данной пациентки. Такой вид расчета позволяет оценить коморбидность с учетом максимального числа органов и систем, вовлеченных в патологический процесс, а также возраста.

Из-за диагноза ИБС и стенокардии напряжения II ФК, требующей постоянного приема противоишемической терапии, пациентке присвоено 2 балла. Диагноз артериальной гипертонии стадии III, 2-й степени, риска 4 (очень высокий) предполагает постоянный прием гипотензивных препаратов – 2 балла. Категория заболевания нервной системы оценена в 1 балл. В сопутствующей патологии присутствует сахарный диабет 2-го типа, требующий постоянной медикаментозной коррекции. Данное состояние расценено на 3 балла. В категории «Органы чувств» заболеванию органов зрения присвоен 1 балл. Из анамнеза пациентки известно, что она работала на химическом производстве, в тот период у нее неоднократно наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз. Поэтому добавлен 1 балл в категории «Верхний этаж ЖКТ (патология печени)». Общее количество патологий шесть, из них пять умеренного уровня тяжести 2 и одно состояние с уровнем тяжести 3. Индекс общего уровня тяжести по шкале CIRS-G 1,67 (максимально возможный 4). Расчет индекса коморбидности CIRS-G представлен в табл. 1.

Полученный индекс коморбидности 10 из 56 соответствует среднему уровню коморбидности.

Таким образом, у пациентки А., несмотря на компенсацию многих заболеваний, составляющих ее соматический статус, ухудшаются зрительные функции за счет глаукомной оптической нейропатии и развития в макулярной зоне сетчатки дистрофических процессов. В настоящее время у пациентки имеет место развитая стадия ПОУГ, необходима новая стратегия лечения для стабилизации глаукомного процесса и лечения сопутствующих заболеваний без увеличения количества назначаемых препаратов врачами других специальностей. В сложной клинической ситуации помогают препараты с комплексным фармакологическим эффектом.

На фоне длительного лечения Танаканом пациентка отметила улучшение самочувствия, повышение настроения, улучшение сна. Субъективное улучшение сопровождалось улучшением показателей глазного пульса, электрофосфена и светочувствительности сетчатки (табл. 2).

При добавлении к базовой терапии препарата Танакан у пациентки А. достоверно улучшился показатель эластичности сосудов глаза (ПЭСГ), который рассчитывали по формуле О. Франка:

ПЭСГ = СППО/АГПД, 

где СППО – систолический прирост пульсового объема, АГПД – амплитуда глазного пульса давления. ПЭСГ отражает систолический прирост пульсового объема, который приходится на 1 мм рт. ст. амплитуды глазного пульса давления. Считается, что при значении ПЭСГ более 1,3 мм³/мм рт. ст. у больных ПОУГ перфузия в зрительном нерве адекватна толерантному ВГД (безопасный уровень ВГД, при котором не происходит распад зрительных функций).

Таким образом, на фоне лечения Танаканом к концу третьего месяца улучшилась гемодинамика глаза, повысилась толерантность зрительного нерва к колебаниям офтальмотонуса. Улучшение периметрических индексов и светочувствительности сетчатки на фоне лечения свидетельствует о позитивном влиянии Танакана на межнейрональную активность во внутренних слоях сетчатки и аксиальном пучке. Динамика светочувствительности сетчатки по данным статической периметрии Octopus у пациентки А. на фоне лечения Танаканом представлена на рис. 1.

При проведении пробы с реактивной гиперемией и исследования ПЗВД оказалось, что у пациентки А. недостаточная реакция эндотелия. Степень выраженности эндотелиальной дисфункции коррелировала с уровнем вазоконстриктора – ЭТ-1. При включении в базовую терапию препарата Танакан выявлено достоверное увеличение прироста диаметра плечевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией, что доказывает способность препарата Танакан положительно влиять на сосудистое ремоделирование, улучшая функцию сосудистого эндотелия. Результаты исследования представлены в табл. 3.

Учитывая, что на фоне комплексного лечения улучшились показатели функциональной активности эндотелия сосудов, можно предположить, что дальнейшее улучшение ПЗВД и уменьшение уровня ЭТ-1 позволят повысить эффективность проводимой терапии у пациентки А. в отношении всех имеющихся хронических заболеваний. И наоборот, снижение ПЗВД может служить предиктором неблагоприятного течения глаукомы. Зная об этом, можно своевременно принять меры по коррекции лечения и добиться стабилизации заболевания.

Результаты пробы с реактивной гиперемией (парадоксальная реакция) у пациентки А. с прогрессирующим течением ПОУГ представлены на рис. 2.

Результаты изменения оксидативного статуса крови пациентки А. на фоне лечения приведены в табл. 4. Как видно из таблицы, у пациентки к концу третьего месяца терапии Танаканом повысилось содержание ГПО (р < 0,05 по сравнению с исходным значением), снизилось содержание малонового диальдегида в липопротеинах низкой плотности (МДА_лпнп) и малонового диальдегида плазмы (МДА_пл) (в обоих случаях р < 0,1 по сравнению с исходным значением). Это свидетельствует об активизации антиоксидантных систем и уменьшении выраженности окислительного стресса на фоне комплексного лечения.

При проведении компьютерной объемной сфигмометрии до и после лечения у пациентки А. улучшились показатели пульсовой волны артериального русла к концу третьего месяца лечения (табл. 5).

На фоне комплексного лечения у пациентки А. наметилась тенденция к повышению эластичности и проходимости артерий голени, снижению скорости распространения пульсовой волны и показателя жесткости артерий.

Выводы

1. На фоне проводимого комплексного лечения удалось достичь стабилизации глаукомной оптической нейропатии, что способствовало стабилизации зрительных функций, положительной динамике электрофизиологических и лабораторных показателей. Улучшение показателей регионального и магистрального кровотока, реактивности сосудистого эндотелия и уменьшение выраженности эндотелиальной дисфункции позволяют надеяться на компенсацию заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем.
2. На фоне проводимого лечения (нейропротективные, антиоксидантные, вертиголитические, психотропные препараты, Танакан) уменьшилась до минимальной общемозговая симптоматика (кохлео-вестибулярный синдром) и атаксический синдром, нормализовались эмоциональный фон и сон, регрессировал астенический синдром. Сохраняются признаки диабетической полинейропатии в виде гипестезии по типу «носков», отсутствия ахилловых рефлексов. Полученный клинический результат свидетельствует о целесообразности применения препарата Танакан для лечения пациентов с хронической ишемией головного мозга, в том числе имеющих коморбидные заболевания, для достижения компенсации нейрососудистых нарушений, а также возможности избежать полипрагмазии. 
3. В период наблюдения со стороны кардиологической патологии у пациентки отсутствуют значимые сердечно-сосудистые события. Обращает на себя внимание отсутствие отрицательной динамики функционального класса сердечной недостаточности, стенокардии напряжения. Несмотря на высокий уровень коморбидности, пациентка сохраняет приверженность терапии, что является определяющим фактором ее стабильного состояния.
4. Добавление к базовой терапии препарата Танакан специалистами разных профилей позволило сократить общее количество назначаемых лекарственных средств, улучшить контроль над эффективностью терапии, увеличить приверженность лечению.