Возможности профилактики формирования пневмофиброза у пациентов с остаточными изменениями в легких после перенесенного COVID-19

Динамика клинических симптомов и данных исследования функции внешнего дыхания у пациентов исследуемых групп, %

Рис. 1. Динамика результатов теста шестиминутной ходьбы у пациентов исследуемых групп

Рис. 2. КТ ОГК: динамика изменений у пациентки А. на фоне лечения

Пандемия нового коронавируса SARS-CoV-2, провоцирующего COVID-19, начавшаяся в Китае и распространившаяся по всему миру с начала 2020 г., подтолкнула  не только к активному изучению новых подходов к лечению самой инфекции, но и к поиску методов профилактики последствий данного заболевания [1].

Несмотря на то что большинство людей полностью выздоравливают от инфекции SARS-CoV-2, в 10–20% случаев симптомы сохраняются. В случае если симптомы сохраняются свыше 12 недель, а другие причины отсутствуют, говорят о состоянии после COVID-19, или постковидном синдроме (длительный COVID) [1, 2]. Стойкая одышка – один из частых симптомов затяжного COVID [2–4]. При этом неред­ко наблюдается значительное нарушение функции легких [5, 6].

У части пациентов имеют место малообратимые изменения в легких с формированием дыхательной недостаточности и пневмофиброза, что может приводить к продолжительной временной и стойкой утрате трудоспособности.

По данным литературы, пневмофиброз развивается в среднем у 10% пациентов, перенесших COVID-19. После перенесенного острого респираторного дистресс-синдрома на фоне тяжелой пневмонии, ассоциированной с SARS-CoV-2, пневмофиброз регистрируется в два раза чаще и в 30–36% случаев выявляется через три и шесть месяцев после инфицирования [7, 8].

С учетом актуальности проблемы формирования и прогрессирования пневмофиброза после перенесенного COVID-19 в настоящее время обсуждается вопрос о применении различных лекарственных средств [2, 7] и активно ведется поиск эффективных препаратов, тормозящих фиброзообразование легочной ткани [2, 9–11].

В последнее время ученые особое внимание уделяют вопросу применения фермента гиалуронидазы у пациентов, перенесших COVID-19, который может воздействовать на соединительную ткань, препятствуя образованию коллагеновых волокон. При этом обсуждается назначение гиалуронидазы как в ранние, так и в отдаленные периоды после перенесенной коронавирусной инфекции в тяжелой форме, осложненной двусторонней пневмонией.

Гиалуроновая кислота (ГК) – один из основных компонентов легочного внеклеточного матрикса. Продукты деградации ГК, обнаруженные в высоких концентрациях в секрете бронхиального дерева у пациентов с различными воспалительными процессами в легких, могут играть определенную роль в патогенезе болезней дыхательной системы [12–14].

Кроме того, при тяжелом течении COVID-19, сопровождающемся дыхательной недостаточностью, отмечается повышенное накопление ГК в альвеолах [15]. При этом картина «матового стекла» может быть обусловлена и гигроскопическими свойствами ГК [16].

Препараты на основе гиалуронидазы малоэффективны при парентеральном введении, поскольку быстро инактивируются ингибиторами сыворотки крови. В связи с этим был создан препарат бовгиалуронидазы азоксимер (Лонгидаза), который при сохраненных свойствах гиалуронидазы более устойчив во внутренней среде организма и практически лишен побочных эффектов [17, 18]. Одновременное присутствие гидролитического фермента и носителя обеспечивает связывание освобождающихся ингибиторов фермента и стимуляторов синтеза коллагена (ионы железа, меди, гепарин и др.). Благодаря указанным свойствам Лонгидаза способна не только деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, но и подавлять обратную (регуляторную) реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани. В результате деполимеризации (разрыва связи между С1 ацетил­глюкозамина и С4 глюкуроновой или индуроновой кислоты) под влиянием Лонгидазы гликозаминогликаны утрачивают свои основные свойства (вязкость, способность связывать воду, ионы металлов), замедляется формирование коллагеновых белков в волокнах, увеличивается проницаемость тканевых барьеров [19–21]. Действующее вещество препарата регулирует синтез медиаторов воспаления (интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли), влияя на острую фазу воспаления, повышает резистентность организма к инфекции и гуморальный иммунный ответ.

В данном аспекте представляется актуальной оценка возможности применения препарата бовгиалуронидазы азоксимера (Лонгидаза) для лечения остаточных изменений и улучшения функции легких после перенесенного COVID-19.

Цель исследования – проанализировать эффективность препарата бовгиалуронидазы азоксимера (Лонгидазы) у пациентов с остаточными изменениями в легких после перенесенного COVID-19.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 57 пациентов – 30 (53%) мужчин и 27 (47%) женщин (средний возраст – 57,82 ± 1,7 года).

Все больные обратились в консультативную поликлинику Александро-Мариинской областной клинической больницы (Астрахань) спустя почти три месяца после выписки из стационара. Критерии отбора в исследование:

• перенесенная идентифицированная новая коронавирусная инфекция среднетяжелого и тяжелого течения, осложненная двусторонней полисегментарной пневмонией;
• срок обращения – около трех месяцев после выписки из стационара;
• сохранение жалоб на одышку при незначительной физической нагрузке, общую слабость, кашель, а также эпизоды затрудненного дыхания и чувство заложенности в груди;
• по данным компьютерной томографии (КТ), изменения легких, соответствовавшие объему поражения легочной ткани 40–70%.

32 пациента основной группы получали бовгиалуронидазы азоксимер (Лонгидазу) 3000 МЕ внутримышечно один раз в пять дней, курс – 15 инъекций, далее в ректальных суппозиториях один раз в три дня – 15 введений, продолжительность лечения – четыре месяца.

25 пациентам группы сравнения бовгиалуронидазы азоксимер (Лонгидазу) не назначали.

Следует отметить, что только пациенты группы сравнения получали пероральные глюкокортикостероиды в средней дозе 12–16 мг/сут (курс – до 7–10 дней с последующей ступенчатой отменой) в первый месяц после выписки из стационара.

Пациентам обеих групп также назначали дыхательную гимнастику, поливитамины, иммуномодулирующую терапию, ацетилцистеин 600 мг/сут из-за плохой переносимости более высоких доз препарата, продолжена антикоагулянтная терапия, согласно методическим рекомендациям по реабилитации пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию, осложненную вирусной пневмонией.

Эффективность бовгиалуронидазы азоксимера (Лонгидазы) оценивали после четырехмесячного курса лечения по динамике следующих показателей:

• клиническая симптоматика (общая слабость, одышка по шкале mMRS, кашель);
• толерантность к физической нагрузке (тест с шестиминутной ходьбой);
• результаты КТ органов грудной клетки (ОГК);
• функция внешнего дыхания – показатели спирографии;
• данные пульсоксиметрии.

Проводили статистическую обработку количественных данных. Результат считали статистически значимым при р < 0,05.

Результаты и обсуждение

Согласно результатам исследования, в течение четырехмесячного периода наблюдения за пациентами положительная динамика в разрешении симптомов отмечалась в обеих группах. Но на фоне применения бовгиалуронидазы азоксимера (Лонгидаза) улучшение самочувствия у пациентов основной группы было более отчетливым, чем у пациентов группы сравнения. Это проявлялось в более выраженном субъективном уменьшении общей слабости, одышки и кашля (таблица). Слабость купировалась более чем у 2/3 больных основной группы и менее чем у половины пациентов группы сравнения. Кашель исчез у подавляющего большинства пациентов основной группы и сохранялся у больных группы сравнения (78%). Аналогичная тенденция прослеживалась в отношении одышки. Она уменьшилась у 3/4 пациентов основной группы (снижение интенсивности на 2 балла по шкале mMRS) и только у половины больных группы сравнения (на 1–2 балла по шкале mMRS).

Всем пациентам было проведено комплексное исследование функции внешнего дыхания. По его результатам зафиксирована статистически значимая положительная динамика показателей форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и объема форсированного выдоха за первую секунду у пациентов, получавших бовгиалуронидазы азоксимер. Так, до лечения препаратом средние показатели ФЖЕЛ составляли 60,39 ± 4,07%, после лечения – 87,40 ± 2,5% (р < 0,05). В группе сравнения также наблюдалась тенденция к повышению данных показателей, но в меньшей степени (таблица).

Уровень насыщения крови кислородом (SpO2) перед началом исследования составлял в среднем 94 ± 2,1% в обеих группах. После исследования в первой группе показатель SpO2 увеличился до 98 ± 2,5%, во второй группе – до 96 ± 2,8%. Несмотря на то что различия в показателях не являются статистически значимыми, отмечалось более быстрое восстановление оксигенации крови у пациентов, получавших бовгиалуронидазы азоксимер.

Степень толерантности к физической нагрузке у пациентов определялась на основании стандартизированного теста с шестиминутной ходьбой.

За время наблюдения в обеих группах отмечалось повышение толерантности к физической нагрузке. Тем не менее в основной группе пройденное расстояние за шесть минут статистически значимо увеличивалось по сравнению со второй группой (р < 0,05) – 200 и 90 метров соответственно (рис. 1).

У пациентов основной группы, получавших препарат гиалуронидазы, имела место отчетливая положительная динамика по результатам контрольной КТ легких (через четыре месяца от начала курса лечения). До начала курсового лечения на КТ ОГК изменения в легких представляли собой в основном двусторонние плотные участки консолидации, распространенные ретикулярные изменения и участки «матового стекла». Объем поражения легочной ткани – 40–70%.

На контрольных КТ легких ни у одного из пациентов основной группы не зарегистрировано изменений по типу «матового стекла», а фокусы уплотненной легочной ткани и ретикулярных изменений сохранялись у 7 (21%) больных. Объем поражения легких в среднем уменьшился на 50–60%. В группе сравнения, несмотря на положительную динамику по данным лучевой диагностики, изменения по типу «матового стекла» сохранялись у 35% пациентов, но прослеживалась тенденция к уменьшению их интенсивности и распространенности (на 10–20% от исходного объема поражения). Регресс ретикулярных изменений был не таким явным, как в основной группе.

Для наглядности на рис. 2 представлена динамика изменений на КТ ОГК пациентки А. из основной группы (перед началом лечения бовгиалуронидазы азоксимером и через четыре месяца после проведенного лечения). Пациентка поступила в стационар с тяжелой формой коронавирусной инфекции, осложненной двусторонней полисегментарной пневмонией с объемом поражения легочной ткани 70%. После выписки из стационара она проходила длительный реабилитационный период. После лечения препаратом гиалуронидазы значительно улучшилось состояние, уменьшилась одышка и слабость, купировался кашель, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам. При этом тест с шестиминутной ходьбой изменился с 200 до 490 м, значительно увеличился показатель ФЖЕЛ – с 65 до 88%, сатурация крови кислородом в покое возросла с 94 до 97%.

Результаты исследования подтвердили хорошую переносимость лекарственного препарата, о чем свидетельствует отсутствие осложнений на фоне лечения бовгиалуронидазы азоксимером (Лонгидаза) у всех пациентов.

Заключение

Проведенное исследование продемонстрировало улучшение функционального состояния легких, уменьшение респираторных симптомов, увеличение толерантности к физическим нагрузкам и более быстрое разрешение остаточных изменений в легких после перенесенной коронавирусной инфекции, осложненной двусторонней пневмонией, на фоне лечения бовгиалуронидазы азоксимером. Несмотря на существенный срок, прошедший после выписки из стационара (три месяца), у всех пациентов сохранялись описанные выше изменения. В том числе на КТ визуализировались участки уплотнения легочной ткани по типу «матового стекла», что, видимо, в большей степени является точкой приложения для действия гиалуронидазы.

Показано, что воздействие на ГК гиалуронидазой, конъюгированной с азоксимером, улучшает функцию легких у пациентов в постковидном периоде (заметные улучшения ФЖЕЛ, пульсоксиметрии и шкалы диспноэ mMRC) в большей степени, чем скорость восстановления легочной ткани по данным КТ ОГК.

В целом полученные данные свидетельствуют о том, что бовгиалуронидазы азоксимер (Лонгидаза) оказывает противовоспалительное действие и может предотвращать формирование фибротических процессов в легких.

Возможность воздействия на ГК в отстроченном периоде после острой вирусной инфекции (в данном случае через три месяца после выписки из стационара) на фоне положительной динамики клинической картины открывает обнадеживающие перспективы в отношении более высокой эффективности от такого лечения в ранние сроки его назначения для предот­вращения осложнений постковидного периода.

Применение препарата бовгиалуронидазы азоксимера (Лонгидаза) эффективно в постковидном периоде с остаточными изменениями в легких, особенно у пациентов с ограничениями или противопоказаниями к применению ацетилцистеина и пероральных глюкокортикостеридов.