Выбор антибиотика при инфекциях нижних дыхательных путей

По антибактериальной терапии написаны монографии, изданы руководства и стандарты, во многих странах ведется мониторирование частоты применения антибактериальных средств и чувствительности к ним. Между тем приверженность существующим рекомендациям далека от повсеместной. Об этом свидетельствуют публикации последних лет.

Сотрудники медицинского центра университета Утрехта (Нидерланды), изучавшие применение ступенчатой терапии в лечении внебольничной пневмонии (ВП), отметили, что перевод на пероральные антибиотики был возможен у 68 (46%) из 149 больных на третий день лечения, но у 27 из них (40%) осуществлен не был. Преградами для врачей к ранней ступенчатой терапии у клинически стабильных больных послужили:

• заблуждения (26 (55%) из 47 врачей);
• практические соображения 
  (13 (28%) из 47);
• организационные факторы 
  (8 (17%) из 47).

Поразительно, что 91 (94%) из 97 опрошенных врачей не были осведомлены о последних руководствах [1].

В шести госпиталях США в 2005–2007 гг. оценивали влияние рекомендаций по назначению антибиотиков на выживание больных, длительность пребывания в стационаре и общую стоимость госпитализации. Правильным назначением считали монотерапию левофлоксацином – 750 или 1000 мг цефтриаксона в сочетании с 500 мг азитромицина 1 раз в день. Из 792 пациентов 505 (64%) получали рекомендованные антибиотики, а 267 (36%) – нерекомендованные. Рекомендованные антибиотики сокращали пребывание в стационаре и общую стоимость затрат госпиталя на пациента [2].

Как показали результаты аудита лечения ВП в территориальном госпитале Омана, из 17 различных антибактериальных режимов терапии, назначенных врачами, 67% соответствовали стандартам терапии. Данных о вакцинации от гриппа или пневмококка получено не было. Клиническое кодирование диагноза ВП оказалось слабым. Очень низкой была приверженность объективной диагностике тяжести ВП и обеспечению превентивных мер до выписки из госпиталя [3]. Возможно, именно поэтому, по данным экспертов Всемирной организации здравоохранения на 2008 г., инфекции нижних дыхательных путей занимают 3-е место в общей структуре причин смертности в мире [4].

Лечение ВП в России определено согласительными рекомендациями, разработанными экспертами Российского респираторного общества и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) [5]. В этих рекомендациях обобщен мировой и отечественный опыт лечения ВП, приведены веские доказательства в пользу препаратов выбора для каждой подгруппы больных. Следуя этим рекомендациям, врач не допустит ошибку при выборе этиотропной терапии.

При нетяжелой ВП пациентам без сопутствующих заболеваний, не принимавшим за последние три месяца антимикробные препараты более двух дней, эксперты рекомендуют амоксициллин или макролид внутрь. Данный эмпирический выбор основан на том, что наиболее вероятными возбудителями являются пневмококк, хламидии, микоплазмы и гемофильные палочки. Относительно низкая вероятность значимости патогенов, вырабатывающих бета-лактамазы, объясняет отсутствие в этом списке ингибитор-защищенных бета-лактамов.

При нетяжелой ВП пациентам, имеющим сопутствующие заболеваниями и/или принимавшим за последние три месяца антимикробные средства не менее двух дней, рекомендована терапия, воздействующая на более широкий спектр патогенов. Из бета-лактамов назначают амоксициллин/клавуланат или амоксициллин/сульбактам. Макролиды применяются в качестве второго антибиотика в тех случаях, когда высока вероятность внутриклеточных патогенов. Предпочтение отдается новым макролидам – азитро- и кларитромицину. Альтернативой является монотерапия фторхинолоном, обладающим антипневмококковой активностью (лево-, мокси- или гемифлоксацин).

Что касается способа применения препаратов, многие (обычно сельские жители) считают единственно верным инъекционный путь введения. По мнению российских экспертов, доказанных преимуществ у парентеральных антибиотиков перед пероральными нет. Однако для улучшения комплаентности допустимо применение внутримышечного введения цефтриаксона или бензилпенициллина прокаина. При этом макролид может быть вторым препаратом, назначенным внутрь.

Антибактериальная терапия госпитализированных больных наиболее интенсивна, поскольку состояние пациентов, находящихся в стационаре, более тяжелое.

Во многих странах используются специальные шкалы, позволяющие на основании объективных и лабораторных данных выделять степени тяжести и показания к госпитализации. В России их внедрение пока не получило широкого распространения.

Начинать антимикробную терапию следует сразу после постановки диагноза ВП. Чем раньше начата рациональная терапия, тем лучше прогноз заболевания. Путь введения антибиотиков определяется как исходной тяжестью ВП, так и успехом от своевременно назначенных препаратов. При нетяжелом течении как в амбулаторных условиях, так и в стационаре допустимо применение пероральных форм антибиотиков. Начатая парентеральная терапия может быть заменена на пероральную при стабилизации состояния и явной положительной динамике. Европейские эксперты отмечали, что точное время перехода на пероральный прием антибиотиков установить невозможно. Этот вопрос врач решает исходя из того, насколько улучшилось состояние больного. Кроме того, если после перевода больного на пероральный прием антимикробных препаратов состояние улучшается, лечение можно продолжить в амбулаторных условиях [6].

Интересно, что эксперты Европейского респираторного общества c 1998 г. в качестве стартовой терапии ВП рекомендуют аминопенициллины [7], тогда как в США предпочтение отдается макролидам, в частности азитромицину [8]. Фактически частота применения этих групп препаратов в Старом и Новом Свете одинакова. При аллергии на бета-лактамы или при их применении в течение трех последних месяцев предпочтение отдается макролидам. При их использовании пациентом или членами его семьи в течение трех последних месяцев либо непереносимости препаратов рекомендуют аминопенициллины. Если использовались обе группы этих препаратов, альтернативой являются респираторные фторхинолоны. Подчеркнем, что перестановки происходят внутри трех групп препаратов – неантисинегнойные бета-лактамы, новые макролиды, респираторные фторхинолоны.

При лечении инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) рекомендованы те же группы препаратов, но отдельно выделено обострение с высоким риском синегнойной инфекции. Тогда целесообразно применять антисинегнойные цефалоспорины, а из фторхинолонов – ципро- и левофлоксацин [9].

Чтобы принять рациональное решение в назначении антимикробной терапии, врач должен быть в курсе последних данных доказательной медицины. Необходимо отслеживать динамику реальной резистентности возбудителей. Если гентамицин не соответствует чувствительности большинства возбудителей ВП, то тетрациклины и сульфаниламиды утратили свою эффективность в процессе излишне широкого применения в клинической практике.

Отметим, что большинство схем лечения ВП предполагает применение разных классов бета-лактамов – от пенициллина и аминопенициллина при благоприятном течении болезни до эртапенема при тяжелом. Чтобы препараты этого класса оказывали антибактериальный эффект, патоген должен иметь клеточную стенку, содержащую так называемый пенциллин-связывающий белок. Если клеточная стенка несовершенна или отсутствует, препараты не действуют. Этим, в частности, объясняется применение других групп препаратов в качестве дополнения или альтернативы.

Остановимся на двух группах антибактериальных средств – макролидах и фторхинолонах. Они эффективны в отношении патогенов с дефицитом клеточной стенки, но их химическая природа и механизм действия различны.

Макролиды на 10 лет «младше» пенициллинов. Их история началась с эритромицина, то есть с 1952 г. В зависимости от сроков открытия и внедрения макролиды делят на «ранние» – эритромицин, олеандомицин, спирамицин и джозамицин и «новые» – азитромицин, рокситромицин, кларитромицин, мидекамицин и мидекамицина ацетат, диритромицин. По химической структуре макролиды классифицируют следующим образом:

• 14-членные: природные – эритромицин и олеандомицин; полусинтетические – рокситромицин, кларитромицин, диритромицин, флуритромицин;
• 15-членные, или азалиды, – полусинтетический азитромицин;
• 16-членные: природные – мидекамицин, спирамицин, джозамицин, китасамицин; полусинтетические – мидекамицина ацетат.

Часто после одной дозы антибиотика отмечают два пика концентрации макролида в плазме крови. Иногда длительность второго пика выражена сильнее, чем первого. Этот феномен объясняется накоплением макролидов в желчи, которая выбрасывается одномоментно при приеме пищи. Следовательно, величина и время появления второго пика зависят от приема пищи. Макролиды метаболизируются преимущественно в печени и поступают в кишечник с желчью, выводятся с калом. До 10% дозы большинства из них выводится через почки.

Азитромицин (АЗМ) – один из макролидов, являющихся объектом постоянных исследований и совершенствования форм доставки. Он был синтезирован в 1980 г. и стал первым представителем новой подгруппы макролидов – 15-членных азалидов. Его суммарная формула C₃₈H₇₂N₂O₁₂₂H₂0, молекулярный вес – 785,0. Пероральная форма представляет собой азитромицина дигидрат. АЗМ создает в очаге воспаления высокие концентрации и оказывает бактерицидный эффект. АЗМ активен в отношении грамположительных микроорганизмов Staphylococcus aureus (минимальная ингибирующая концентрация (МИК) – 0,5–1,0 мг/л), Streptococcus piogenes (МИК 0,03 мг/л), S. pneumoniae, S. agalactiae, стрептококков групп C, F, G, S. viridans (в том числе продуцирующих бета-лактамазу), грамотрицательных – энтерококков, Escherichia coli (МИК 0,78–2,0 мг/л), Haemophilus influenzae (0,25–1 мг/л), Klebsiella pneumoniae (2 мг/л), шигеллы, сальмонеллы, а также в отношении Mycoplasma pneumoniae (0,01 мг/л), Chlamidia pneumoniae (0,06 мг/л), Legionella pneumophila (0,12–2 мг/л), бактероидов, гонококков, трихомонад, хламидий, спирохет. АЗМ in vitro в 2–8 раз активнее эритромицина и в 8 раз сильнее кларитромицина против H. influenzae [10]. Он в 2–4 раза активнее эритромицина в отношении Moraxella (Branhamella) catarrhalis, в 8 раз – в отношении Neisseria gonorrhoeae, в 10 раз – Haemophilus ducreyi [11]. Транспорт АЗМ в ткани обеспечивается полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами. Примерно 35% препарата метаболизируется в печени путем N- и О-деметилирования. Известно 10 метаболитов АЗМ. Ни один из них не проявляет антимикробной активности. Функция почек и цирроз печени мало влияют на время полувыведения АЗМ. После однократного приема период полувыведения составляет 11–14 часов. Однако при регулярном применении этот период равен периоду полувыведения из тканей – 2–4 дня. Последействие АЗМ сохраняется 5–7 суток. Более 50% препарата в неизменном виде выделяется с желчью, 4,5–6% с мочой в течение 72 часов [12].

Внутриклеточные концентрации в 10–100 раз превышают содержание препарата в плазме или сыворотке крови. АЗМ накапливается в макрофагах и фибробластах, внутриклеточная концентрация превышает внеклеточную в 30 раз (in vitro). In vivo препарат накапливается в воспаленных тканях. Концентрация АЗМ в тканях легкого в 20–100 раз превышает концентрацию в плазме крови, в клетках слизистой оболочки бронхов – в 30 раз, в бронхиальном секрете – в 2,5–5 раз [13]. Уровень безопасности АЗМ при беременности отнесен к категории В по классификации Федерального агентства по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration, FDA).

Эффективность АЗМ при обострении ХОБЛ доказана достаточно давно. В многоцентровом исследовании, проведенном в Канаде в 1998 г. (258 врачей наблюдали 1687 пациентов), клиническая эффективность составила 94,3% (66,1% – излечение, 28,2% – улучшение). Только в 2,7% случаев потребовалась последующая альтернативная антибиотикотерапия [14]. Стратегия GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease – Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких) рекомендует применение АЗМ при бактериальном обострении ХОБЛ легкого течения [9]. Последние работы свидетельствуют о рациональности низких доз АЗМ при ХОБЛ. Длительное применение макролидов в дозах ниже бактерицидных уменьшает частоту обострений ХОБЛ. Бельгийские исследователи проанализировали данные литературы, сопоставили данные фармакоэкономических исследований и пришли к следующему заключению. Расходы на АЗМ при лечении ХОБЛ исчисляются 595 млн евро, а ежегодная экономия затрат на госпитализации составляет 950 млн евро. Такая превентивная терапия АЗМ при ХОБЛ считается стратегией, снижающей бюджетные затраты здравоохранения Бельгии [15].

15 лет назад в отечественном исследовании было показано, что применение АЗМ при ВП эффективно в 24 случаях из 25 [16].

В последних согласительных рекомендациях Американского общества инфекционистов/Американского торакального общества 2007 г. АЗМ рекомендован в качестве стартового препарата эмпирической терапии ВП для лиц, не имеющих сопутствующих заболеваний и не принимавших антибиотики последние три месяца. При лечении в стационаре АЗМ может быть вторым препаратом в сочетании с бета-лактамом. Такой подход поддержан отечественными экспертами [17].

АЗМ воспроизведен многими компаниями. В Таиланде было проведено рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование биодоступности и других фармакокинетических параметров АЗМ в виде препарата-бренда и дженерика, производимого в этой стране. Различий в фармакокинетических свойствах двух форм АЗМ не выявлено, переносимость равноценна [18]. В Мексике сравнивали мексиканский дженерик с брендом в дозе 500 мг per os. Подтверждена эквивалентность препаратов по фармакокинетике и переносимости [19]. В России широко применяется отечественный дженерик АЗМ. Тест на эквивалентность российского дженерика брендовому препарату Сумамед, проведенный в лаборатории фармакокинетики НТЦ «Лекбиотех», показал биоэквивалентность [20].

Следует отметить серию уникальных исследований российского дженерика АЗМ при бронхиальной астме (БА), проведенных в Казани Р.Ф. Хамитовым и Л.Ю. Пальмовой. Установлено, что среди пациентов с неатопической БА регистрируется высокий уровень серологических признаков латентного инфицирования Chlamydophila pneumoniae (52%) и Mycoplasma pneumoniae (36%). Лабораторные признаки латентной инфицированности C. pneumoniae и M. pneumoniae среди практически здоровых людей регистрируются с меньшей, но сопоставимой с популяцией больных БА частотой. Эрадикация латентной C. pneumoniae и M. pneumoniae инфекций курсами российского дженерика АЗМ оказывала достоверный положительный эффект на течение БА и улучшала качество жизни пациентов. Более долговременное по сравнению с плацебо улучшение качества жизни пациентов с БА, получавших длительное лечение отечественным дженериком и не имевших серологических признаков латентного инфицирования C. pneumoniae и M. pneumoniae, свидетельствовало о возможности латентного инфицирования организма другими бактериальными агентами, в отношении которых АЗМ был также эффективен [21]. Таким образом, АЗМ в клинической практике пульмонолога признан препаратом, применение которого обосновано при ВП, ХОБЛ и БА.

В 1962 г., спустя 10 лет после появления макролидов, был синтезирован первый хинолон – налидиксовая кислота, применявшаяся при инфекциях мочевыводящих путей. Позднее был создан ряд «мочевых хинолонов»: оксолиниевая и промидиевая кислоты, циноксацин, милоксацин и др. Начало эры хинолонов в антибактериальной терапии ознаменовалось синтезом новых фторсодержащих препаратов – норфлоксацина, пефлоксацина, эноксацина, офлоксацина, ципрофлоксацина, руфлоксацина, ломефлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина, тосуфлоксацина и темафлоксацина [22]. Революционным шагом в пульмонологии стало появление фторхинолонов с высокой активностью в отношении пневмококков. Первым эффективным и достаточно безопасным стал левофлоксацин. Его уникальность обусловлена двумя свойствами. Во-первых, фармакокинетика препарата очень близка при внутривенном и пероральном применении. Во-вторых, концентрация левофлоксацина в плазме крови после его приема остается выше МПК₉₀* основных респираторных патогенов в течение более 20 часов [23]. Идентичность такой фармакокинетики доказана даже у больных с крайне тяжелым состоянием при сохранной функции почек [24]. Для лечения больных с пневмониями тяжелого течения важно также, что левофлоксацин имеет высокую бактериостатическую и бактерицидную активность в отношении Legionella spp. со значительным постантибиотическим 
эффектом [25].

Разработчики российского дженерика левофлоксацина доказали его биоэквивалентность. Постмаркетинговое изучение этого дженерика в России показало его клиническую эффективность. Так, группа ученых из Казани подтвердила высокую эффективность и достаточно хорошую переносимость 7–14-дневной терапии левофлоксацином в дозе по 500 мг/сут ВП среднетяжелого течения в амбулаторных и стационарных условиях [26]. Исследователи из Саратова отметили клиническую эффективность монотерапии препаратом при ВП нетяжелого течения в 95% случаев и высокий профиль его безопасности [27]. Следует напомнить, что в соответствии с отечественными и зарубежными рекомендациями по лечению ВП монотерапия левофлоксацином является альтернативой комбинированной терапии «бета-лактам + макролид». Как показали результаты работы, проведенной в НИИ пульмонологии ФМБА (Москва), по окончании терапии левофлоксацином при обострении ХОБЛ среднетяжелого и тяжелого течения клиническая эффективность составляла 95%, микробиологическая – 82%. Препарат хорошо переносился больными, серьезных побочных реакций, требовавших его отмены, не наблюдалось [28].

Таким образом, в основе современной антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей лежит применение бета-лактамов, новых макролидов и респираторных фторхинолонов. Для российского здравоохранения очень важно наличие отечественных дженериков с доказанной фармацевтической и клинической биоэквивалентностью.