Зидена – новый препарат для лечения эректильной дисфункции

В настоящее время на мировом рынке присутствуют три препарата данной группы, одобренные FDA (Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, США) и EMEA (Европейское агентство по лекарственным средствам) – силденафил (Виагра®), тадалафил (Сиалис®) и варденафил (Левитра®). Эффективность и безопасность препаратов подтверждена многочисленными доклиническими и клиническими исследованиями.

С момента появления на рынке США первого ингибитора ФДЭ-5 – силденафила (Виагра®) прошло уже 10 лет, за годы постмаркетингового опыта препарат помог более 20 млн мужчин. Действие препарата проявляется через 60 мин. после приема. В клинических исследованиях, изучавших зависимость лечебного эффекта от дозы препарата, в ходе 24-недельной терапии улучшение эрекции было зарегистрировано у 56%, 77% и 84% мужчин, принимавших 25 мг,  50 мг и 100 мг силденафила, соответственно, по сравнению с 25% пациентов, принимавших плацебо.

В последней редакции Руководства Европейской урологической ассоциации по ведению больных ЭД описаны два других ингибитора ФДЭ-5, появившиеся на рынке спустя 5 лет после появления Виагры®: тадалафил (Сиалис®) и варденафил (Левитра®). В клинических исследованиях, изучавших зависимость лечебного эффекта от дозы препарата, в ходе 12-недельной терапии улучшение эрекции было отмечено у 67% и 81% мужчин, принимавших, соответственно, 10 мг и 20 мг тадалафила (Сиалис®), по сравнению с 35% мужчин в контрольной группе, получавших плацебо. Высокая эффективность тадалафила подтверждена в постмаркетинговых наблюдениях. В ряде исследований также показана эффективность препарата в трудно поддающихся лечению подгруппах пациентов.

В клинических исследованиях эффективности варденафила (Левитра®) в ходе 12 недель лечения улучшение эрекции отмечено у 66%, 76% и 80% мужчин, принимавших 5 мг, 10 мг и 20 мг варденафила, соответственно, в сравнении с 30% в группе плацебо. Эффективность варденафила также подтверждена в постмаркетинговых исследованиях, в том числе в трудно поддающихся лечению подгруппах пациентов с ЭД.

Помимо подтверждения эффективности лекарственных препаратов, в ходе клинических исследований особое внимание уделяется безопасности проводимой терапии.

Удобство применения ингибиторов ФДЭ-5 (перорально, по необходимости – перед планируемым половым актом) обуславливает высокую вероятность ошибок при выборе режима дозирования. Примерами подобных ошибок могут служить попытки увеличения дозы для улучшения результатов, комбинация с несовместимыми ЛС, а также прием препаратов мужчинами, не страдающими ЭД (19).

Помимо правильного приема ЛС, важной составляющей безопасности терапии является контроль нежелательных явлений (НЯ), возникающих в ходе лечения. Существует ряд НЯ, присущих всем ингибиторам ФДЭ-5 и обусловленных основным механизмом действия препаратов – вазодилатацией. К таким явлениям относятся: головная боль, приливы крови к лицу, головокружение, заложенность носа, диспепсические явления. Для силденафила также характерны нарушения зрения (в частности, нарушение цветовосприятия), наблюдающиеся у 3% пациентов, тогда как характерной особенностью тадалафила является сравнительно более высокая частота возникновения болей в спине и миалгий (у 3-6% пациентов). В большинстве случаев наблюдающиеся НЯ выражены незначительно, не требуют лечения и проходят самостоятельно; частота прекращения терапии в связи с возникновением НЯ не отличается от таковой при приеме плацебо (6).

Влияние ингибиторов ФДЭ-5 на сердечно-сосудистую систему

Принимая во внимание тот факт, что исходно ингибиторы ФДЭ-5 разрабатывались для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), наблюдение за воздействием препаратов на ССС должно проводиться постоянно. Клинические исследования и постмаркетинговые наблюдения применения ингибиторов ФДЭ-5 не показали увеличения частоты возникновения инфаркта миокарда на фоне проводившейся терапии. При назначении ингибиторов ФДЭ-5 пациентам со стабильной стенокардией не отмечалось ни изменения времени тренировки, ни изменения продолжительности ишемии во время выполнения физических упражнений (6).

Прием ингибиторов ФДЭ-5 строго противопоказан пациентам, принимающим нитраты, в связи с повышенной вероятностью возникновения гипотензии. Длительность взаимодействия между органическими нитратами и ингибиторами ФДЭ-5 зависит от времени приема препаратов. В случае возникновения приступа стенокардии после приема ингибитора ФДЭ-5 для купирования приступа вместо нитратов следует принять ЛС другой фармгруппы; нитраты можно принимать лишь через соответствующее время (через 24 ч. для силденафила и варденафила и через 48 ч. для тадалафила). Прием антигипертензивных препаратов других фармгрупп не влияет на профиль безопасности ингибиторов ФДЭ-5.

В ходе терапии ингибиторами ФДЭ-5 следует также учитывать потенциальный риск сердечно-сосудистых осложнений при сексуальной активности в следующих случаях: в течение 3 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ), в течение 6 месяцев после перенесенного инсульта, при нестабильной стенокардии или стенокардии, возникающей во время полового акта, при развившейся в течение последних 6 месяцев сердечной недостаточности II ФК по NYHA (New York Heart Association – Нью-йоркская Ассоциация Сердца), неконтролируемых нарушениях сердечного ритма,  артериальной гипотензии (АД < 90/60 мм рт. ст.) или неконтролируемой артериальной гипертензии (7, 18, 20).

Кроме того, ингибиторы ФДЭ-5 следует с осторожностью применять у пациентов с предрасположенностью к приапизму (например, при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкозе), а также у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, при угловом искривлении, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони) (1).

Взаимодействие с α-адреноблокаторами

Все ингибиторы ФДЭ-5 в разной степени взаимодействуют с a-адреноблокаторами, что в некоторых случаях может приводить к возникновению ортостатической гипотензии. Силденафил в дозе 50 мг или 100 мг не рекомендуется принимать в течение 4 ч. после приема a-адреноблокатора. Одновременный прием варденафила и a-адреноблокаторов также противопоказан. Однако, как показали клинические исследования, проведенные S.M. Auerbach, совместный прием  варденафила с тамсулозином не ассоциируется с клинически значимой гипотензией. Одновременный прием a-адреноблокаторов также противопоказан пациентам, принимающим тадалафил (за исключением тамсулозина) (6).

Подбор дозы

У пациентов, принимающих кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин и ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, саквинавир), может потребоваться снижение дозы ингибиторов ФДЭ-5. И наоборот, у пациентов, принимающих рифампицин, фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, может возникнуть необходимость в повышении дозы ингибитора ФДЭ-5.

У пациентов с дисфункцией почек и печени также необходимо корректировать дозы ингибиторов ФДЭ-5 и соблюдать осторожность при их использовании.

При изучении данных о частоте ИМ и сердечно-сосудистой смерти при терапии силденафилом в ходе 120 клинических исследований, проведенных в период с 1993 по 2001 гг., было установлено, что в плацебо-контролируемых исследованиях частота ИМ и сердечно-сосудистой смерти составляла 0,91 на 100 пациенто-лет наблюдения при терапии силденафилом и 0,84 на 100 пациенто-лет наблюдения при приеме плацебо. Относительный риск ИМ и сердечно-сосудистой смерти при приеме силденафила, по сравнению с плацебо, равен 1,08. В открытых исследованиях силденафила частота ИМ и сердечно-сосудистой смерти составляла 0,56 на 100 пациенто-лет наблюдения. Таким образом, терапия силденафилом не приводит к повышению риска ИМ и сердечно-сосудистой смерти (11, 21).

Частота НЯ во время терапии силденафилом составляет в среднем 27%. НЯ, как правило, выражены в незначительной степени и не требуют специального лечения. Частота возникновения приливов крови к лицу составляет 10-14%, головной боли – 3-25%, диспепсии – 5-14%, нарушения зрения – 2-3%. Частота НЯ не различается у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца (ИБС), и без нее. При повышении дозы силденафила более 100 мг частота НЯ возрастает до 63%. Однако частота НЯ, возникающих при приеме силденафила, достоверно ниже таковой при проведении интракавернозных инъекций альпростадила.

В ходе исследования, проведенного R.A. Kloner с соавт. (10), было доказано, что одновременный прием силденафила и антигипертензивных препаратов не влияет на частоту возникновения НЯ. В исследование было включено 3414 пациентов с ЭД, из них у 38% больных имелась артериальная гипертензия и они получали антигипертензивные препараты, в отличие от 34% пациентов с нормальными цифрами АД. При анализе результатов исследования было зарегистрировано примерно одинаковое количество НЯ как у пациентов, получавших силденафил и антигипертензивные препараты, так и у тех, кто не получал гипотензивную терапию (38%).

В работе C.R. Conti с соавт. при анализе НЯ у 357 пациентов с ЭД отмечено улучшение эрекции у 70% пациентов, принимавших силденафил, и у 20% пациентов, принимавших плацебо (5). Из НЯ отмечены головная боль, гиперемия кожи и диспепсия: у 25%, 14% и 12% пациентов с ИБС и у 21%, 15% и 10% пациентов без ИБС, соответственно.

При изучении эффективности тадалафила S. Carrier с соавт. отметили достоверное улучшение состояния у 59 пациентов с ЭД при назначении тадалафила в дозах 10 мг и 20 мг, более выраженное при использовании препарата в дозе 20 мг (14,5; 21,2 и 23,3 баллов, соответственно, из 30 возможных), по данным опросника МИЭФ (2) (МИЭФ – международный индекс эректильной функции – анкета, использующаяся для оценки эректильной функции, состоит из разбитых на 5 доменов 15 вопросов, касающихся изменений сексуальной функции. Домен ЭФ (эректильной функции) включает 5 вопросов, оценивающих эректильную функцию). На фоне проводившейся терапии наиболее частыми НЯ были диспепсия и головная боль, наблюдавшиеся у 22% и 17%, 9,7% и 14,6%, 2% и 8% пациентов при приеме тадалафила 20 мг, 10 мг и плацебо, соответственно.

В исследованиях, изучавших эффективность и безопасность тадалафила, наиболее частыми НЯ были головная боль (7-17%), диспепсия (8-10%), приливы крови к лицу (3-5%), боли в спине / миалгия (3-6%). НЯ были выражены в слабой или средней степени, редко требовали прекращения терапии и уменьшались со снижением дозы. Во всех исследованиях, изучавших различные дозы тадалафила, сообщения об изменении цветового зрения были редкими (< 0,1% пациентов).

На фоне приема варденафила в ходе клинических исследований наиболее часто регистрировались следующие НЯ: головная боль (11-22%), приливы крови к лицу (6-13%), ринит (5-13%), диспепсические явления (2-7%). Нарушений цветового зрения при использовании препарата в рекомендованных дозах не наблюдалось. Частота серьезных НЯ составляла от 2,9% до 3,7% (в зависимости от дозы варденафила) (8).

В настоящее время на российском рынке появился новый селективный обратимый ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5 – Зидена (уденафил).

Как и другие ингибиторы ФДЭ-5, Зидена не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное кавернозное тело, но при сексуальной стимуляции усиливает расслабляющий эффект оксида азота посредством ингибирования ФДЭ-5, ответственной за распад цГМФ в кавернозном теле, что приводит к релаксации гладких мышц артерий и притоку крови к тканям полового члена, что, в свою очередь, вызывает эрекцию. Препарат не эффективен в отсутствии сексуального стимулирования.

Результаты экспериментальных исследований Уденафила

Изучение фармакодинамики. Исследования in vitro показали, что уденафил является селективным ингибитором фермента ФДЭ-5. ФДЭ-5 присутствует в гладких мышцах кавернозного тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке.

Было проведено несколько исследований по изучению эффектов уденафила в изолированных фрагментах ткани гладких мышц пещеристых тел кролика. Уденафил вызывал повышение уровня цГМФ, усиливающееся в присутствии донора оксида азота – нитропруссида натрия. Эти данные свидетельствуют о том, что in vivo уденафил может усиливать эрекцию полового члена за счет усиления расслабления мышц, опосредованного оксидом азота. Эректогенное действие уденафила обусловлено повышением накопления цГМФ в кавернозных телах. Исследования in vivo на собаках и крысах подтвердили эректогенное действие уденафила после однократного введения препарата.

Уденафил является в 10 000 раз более мощным ингибитором в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-3 и ФДЭ-4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени и других органах. Кроме того, уденафил в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, обнаруженной в сетчатке и ответственной за цветовосприятие. Уденафил не ингибирует ФДЭ-11, что обуславливает отсутствие случаев миалгии, болей в спине и проявлений тестикулярной токсичности.

Результаты доклинических исследований показали высокий профиль безопасности уденафила в классе ингибиторов ФДЭ-5.

Изучение фармакокинетики. Доклинические исследования показали, что уденафил быстро всасывается после приема внутрь. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (t_max) составляет 30-90 мин. (в среднем 60 мин.). Препарат характеризуется широким распределением в тканях. Уденафил метаболизируется в печени с образованием трех метаболитов (в т.ч. DA-8164 – основного метаболита в организме человека). При пероральном введении уденафила в печени наблюдается эффект первого прохождения (т.е. снижение экспозиции препарата на 23% по сравнению с внутривенным введением), а также преобразование препарата в кишечнике (снижение экспозиции на 58%). Выведение уденафила с мочой незначительно.

Период полувыведения (T1/2) составляет 12 ч., высокое связывание уденафила с белками плазмы крови (93,9%) продлевает период его эффективности до 24 ч. после приема всего одной дозы (T1/2 силденафила, варденафила и тадалафила составляет 3-5, 4-5 и 17,5 ч., соответственно).

Токсикокинетические данные, полученные в результате токсикологических исследований многократного введения препарата, показали, что экспозиция уденафила (на основании значений AUC – площадь под кривой зависимости концентрации от времени) у мышей, крыс и собак повышается более чем пропорционально дозе препарата. При повторном введении препарата у крыс и собак отмечалось более высокое значение C_max и AUC, по сравнению с однократным введением, в то время как у мышей эти параметры остались неизменными.

Изучение токсичности. При изучении острой токсичности уденафила при однократном пероральном и внутривенном введении не было обнаружено никаких изменений в организме животных, связанных с изучаемым препаратом. Минимальная летальная доза у мышей и крыс при пероральном введении препарата составляет 1 г/кг и 1,25 г/кг массы тела, соответственно, при внутривенном введении уденафила крысам – 100 мг/кг.

В ходе изучения подострой и хронической токсичности уденафила на животных при многократном пероральном введении уденафила выявлен уровень, не вызывающий видимых неблагоприятных воздействий (no-observed-adverse-effect-level, NOAEL), равный 250 мг/кг/день для самцов и самок мышей, 125 мг/кг/день у крыс и 12 мг/кг/день у собак породы Бигль.

На основании результатов доклинических исследований сделан вывод об отсутствии у уденафила мутагенного потенциала, а также иммунотоксического и генотоксического действия.

Изучение репродуктивной токсичности уденафила проводилось на стадии раннего эмбрионального развития у крыс. При введении уденафила в дозе 280 мг/кг/день отмечалось увеличение средней продолжительности эстрального цикла и повышение частоты нерегулярных эстральных циклов. При использовании данной дозы также наблюдалось снижение числа желтых тел и имплантаций, приводившее к снижению фертильности и частоты беременностей. Связанных с препаратом изменений количества и состава спермы и концентрации тестостерона в сыворотке не выявлено.

На основании полученных данных, NOAEL для репродуктивной и общей токсичности равен 70 мг/кг/день. При изучении пери- и постнатальной токсичности уденафила у крыс было установлено, что NOAEL равен 30 мг/кг/день для беременных крыс и 100 мг/кг/день для потомства.

При изучении эмбриофетального развития крыс токсическое действие уденафила на материнскую особь и плод наблюдалось только при использовании препарата в дозе 300 мг/кг. NOAEL равен 100 мг/кг/день.

При изучении эмбриофетального развития у кроликов токсическое действие уденафила на материнскую особь и плод наблюдалось только при использовании препарата в дозе 2400 мг/кг. NOAEL равен 80 мг/кг/день.

Результаты клинических исследований Уденафила

В период с 2001 г. по 2007 г. проведено 9 клинических исследований уденафила (в Южной Корее, США и Великобритании) с участием более 1100 пациентов. Для оценки эффективности уденафила использовался «золотой стандарт» оценки ЭД – МИЭФ (19).

В 2005 году в госпитале Сеульского национального университета (Chongro-Ku) проведено двойное слепое плацебо контролируемое рандомизированное исследование (фаза I) с целью оценки безопасности, переносимости и изучения показателей фармакокинетики / фармакодинамики уденафила при пероральном однократном и многократном приеме у здоровых мужчин корейской национальности. В исследовании участвовало 60 мужчин в возрасте от 19 до 45 лет, из них 42 мужчины участвовали в исследовании однократного приема уденафила и 18 – в исследовании многократного приема препарата (13).

После однократного приема уденафила в дозе 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг и 300 мг и многократного приема в дозе 100 и 200 мг было установлено, что уденафил быстро всасывается, t_max составляет 1-2 ч. после приема, независимо от дозы препарата, период полувыведения (Т1/2) уденафила равен 10-12 ч. и также не зависит от дозы препарата. Значимого накопления уденафила после 7-дневного приема препарата не наблюдалось. Основные фармакокинетические параметры, такие, как Т1/2 и почечный клиренс, оставались неизменными после 7 дней приема уденафила.

Наиболее частыми НЯ, возникавшими в ходе терапии уденафилом, были головная боль, приливы крови к лицу, эрекция, ощущение жара; в большинстве случаев они были выражены в легкой степени, носили преходящий характер и не требовали лечения.

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, проведенном в Великобритании в 2002 году (фаза I), изучались безопасность, переносимость и фармакокинетика уденафила при однократном приеме с использованием повышающихся доз. В исследовании участвовали 32 здоровых мужчины европеоидной расы в возрасте от 18 до 55 лет, разделенных на 4 группы, по 8 человек в каждой. Изучались следующие дозы уденафила: 50 мг, 100 мг, 150 мг и 200 мг, препарат принимался однократно, натощак.

Уденафил хорошо переносился при однократном приеме во всех дозах. При использовании всех доз препарата количество НЯ было небольшим, их частота и выраженность не зависела от используемой дозы уденафила. Серьезных и тяжелых НЯ не зарегистрировано. Большинство НЯ были выражены в легкой степени и проходили самостоятельно, не требуя лечения.

Клинически значимых изменений результатов лабораторных исследований, физикального обследования, данных ЭКГ и основных показателей жизнедеятельности организма выявлено не было.

Уденафил быстро всасывался после приема внутрь, t_max составляло 1,0-1,5 ч. после приема препарата (независимо от дозы). После достижения C_max наблюдалось двухфазное снижение концентрации препарата в плазме. Период полувыведения уденафила составлял от 11 ч. до 15 ч. и был сходным при приеме препарата во всех дозах. Системная экспозиция уденафила повышалась более чем пропорционально дозе (в интервале доз 50-400 мг).

Метаболит уденафила DA-8164 быстро появлялся в плазме (медиана t_max – 1,5-3,5 ч. после приема), что свидетельствует о быстром метаболизме уденафила с образованием DA-8164. Период полувыведения DA-8164 составлял от 11 ч. до 17 ч., не зависел от дозы уденафила и был сходным с Т1/2 уденафила, что свидетельствует о лимитированном выведении образующегося метаболита DA-8164.

Выведение уденафила с мочой было низким, в течение 48 ч. после приема в неизменном виде выводилось 5-10% уденафила. Выведение с мочой метаболита DA-8164 в течение 48 ч. было также очень низким (0,1% дозы), что свидетельствует о том, что почки не являются основным органом выведения уденафила и его метаболита DA-8164 (14).

По данным сходного двойного слепого плацебо контролируемого исследования, проведенного в Великобритании в 2003 г. (фаза I) с целью изучения безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики уденафила при многократном приеме с использованием повышающихся доз у 18 здоровых мужчин европеоидной расы, препарат хорошо переносился при ежедневном однократном приеме в дозе 100 мг и 200 мг в течение 10 дней. Отмечено небольшое число НЯ. При использовании уденафила в дозе 200 мг отмечена несколько более высокая частота и выраженность НЯ. Наиболее частыми НЯ были спонтанная эрекция и головная боль.

Фармакокинетика уденафила характеризовалась быстрым всасыванием, медиана достижения максимальной концентрации в плазме t_max составляла 1,0-1,5 часа после приема препарата в день 1 и день 10, при использовании обеих доз уденафила. При использовании препарата в дозе 200 мг C_max и объем распределения в три раза превышали аналогичные параметры при использовании дозы 100 мг.

Период полувыведения уденафила составлял от 11 ч. до 12 ч. и был сходным при приеме препарата во всех дозах в течение всех дней приема. Равновесная концентрация в плазме была достигнута к дню 3, через 48 ч. после начала терапии. При многократном приеме уденафила накопления препарата не наблюдалось. Системная экспозиция уденафила повышалась более чем пропорционально дозе (от 100 мг к 200 мг).

Фармакокинетика метаболита DA-8164 характеризовалась быстрым появлением в плазме, что свидетельствует о быстром метаболизме уденафила с образованием DA-8164.

Средний период полувыведения DA-8164 в 1 и 10 дни составлял от 10 ч. до 14 ч., не зависел от дозы уденафила и был сходным с периодом полувыведения (Т1/2) уденафила, что свидетельствует о лимитированном выведении метаболита DA-8164. Системная экспозиция DA-8164 повышалась пропорционально дозе уденафила.

Выведение уденафила с мочой было низким, в промежутке между приемами препарата в неизменном виде выводилось 7-12% уденафила. Выведение с мочой метаболита DA-8164 в промежутке между приемами препарата было очень низким (0,1-0,2% дозы), что свидетельствует о том, что почки не являются основным органом выведения уденафила и его метаболита DA-8164.

Ежедневный однократный прием уденафила в дозе 100 мг и 200 мг в течение 10 дней не влиял на цветовосприятие у мужчин (15).

В другом многоцентровом двойном слепом плацебо контролируе­мом рандомизированном исследовании, проведенном в 2004 году в Южной Корее в 13 центрах с участием 319 мужчин, страдающих ЭД, оценка ЭФ с использованием основного критерия эффективности терапии – значений домена ЭФ (IIEF) показала статистически значимое улучшение ЭФ у пациентов, принимавших уденафил в дозе 100 мг и 200 мг, по сравнению с плацебо. При анализе значений всех доменов IIEF, а также опросника SEP (Sexual Encounter Profile, дневник Профиля сексуальных отношений (заполняется после каждой попытки полового акта) и GAQ (Global Assessment Question, Вопрос общей оценки: «Привело ли лечение, проводившееся Вам в течение последних 4 недель, к улучшению эрекции?») после 12 недель терапии наблюдалось достоверное улучшение показателей среди пациентов, принимавших уденафил 100 мг и 200 мг, по сравнению с исходными значениями.

НЯ возникли у 2,9%, 17,9% и 25,9% пациентов, принимавших плацебо, уденафил 100 мг и 200 мг соответственно. Большинство НЯ были выражены в легкой степени, разрешалось самостоятельно и не требовало лечения. Серьезные НЯ отсутствовали. За 12 недель лечения ни один из пациентов не прекратил участия в исследовании в связи с возникновением НЯ, связанного с принимаемым препаратом.

Наиболее частыми НЯ у пациентов, принимавших уденафил в дозе 100 мг и 200 мг, были приливы крови к лицу, головная боль, покраснение глаз, заложенность носа и диспепсия. Случаев возникновения таких НЯ, как миалгия и изменение цветовосприятия, характерных для других ингибиторов ФДЭ-5, не описано (16).

В двойном слепом плацебо контролируемом рандомизированном исследовании с подбором дозы Зидены, проведенном в США в 2007 году, приняло участие 340 пациентов с ЭД, принимавших Зидену в дозе 50 мг, 100 мг, 150 мг или плацебо в течение 3 месяцев (17).

Терапия Зиденой в дозе 50 мг, 100 мг и 150 мг более эффективно улучшала значения домена ЭФ и ответы на вопросы Q2 и Q3 SEP, по сравнению с плацебо (различия были статистически значимыми). Более выраженное улучшение относительно исходных показателей при приеме Зидены (во всех дозах), по сравнению с плацебо, наблюдалось при анализе значений остальных доменов IIEF (удовлетворенность половым актом, оргазм, половое влечение и общая удовлетворенность), вопросов Q1 (Вопрос Q1 – оценивает появление эрекции) и Q4 (вопрос Q4 – оценивает удовлетворенность твердостью эрекции) SEP, GAQ и PSAE (Patient self-assessment of erection questionnaire, Опросник самостоятельной оценки пациентом эрекции). Улучшение ЭФ было более выраженным в группах пациентов, получавших Зидену в дозе 100 мг и 150 мг, по сравнению с пациентами, принимавшими уденафил в дозе 50 мг.

Из 331 пациента, включенного в ITT-анализ безопасности, в ходе исследования у 122 мужчин возникло одно или более НЯ (у 28,8% в группе пациентов, принимавших плацебо, 26,5% в группе мужчин, принимавших Зидену 50 мг, 45,2% в группе пациентов, принимавших Зидену 100 мг, и у 46,4% в группе мужчин, принимавших Зидену 150 мг).

Различия между группами в частоте возникновения НЯ были статистически значимыми. В большинстве случаев НЯ были выражены в легкой степени и носили преходящий характер. Единственными НЯ, возникшими в ходе исследования и расцененными исследователем как имеющие возможную, вероятную или точную связь с исследуемым препаратом, были диспепсия, головная боль и шум в ушах.

На основании результатов, полученных в клинических исследованиях, сделан вывод о целесообразности применения Зидены в дозе 100 мг. Препарат следует принимать внутрь за 30 минут до предполагаемой сексуальной активности, независимо от приема пищи. Доза Зидены может быть увеличена до 200 мг, с учетом индивидуальной эффективности и переносимости препарата. Максимальная рекомендованная кратность применения – один раз в сутки.

По данным анализа результатов исследований безопасности, проведенных в разных странах, наиболее частым НЯ, связанным с приемом уденафила, являются изменения со стороны ССС – приливы крови к лицу, частота которых превышает 10%. Также довольно частыми НЯ (1-10%) являются головная боль, заложенность носа, дискомфорт в груди, ощущение жара, диспепсические явления, а также гиперемия глаз. К редким НЯ (0,1-1%) относятся осложнения со стороны ЦНС: головокружение, ригидность мышц шеи, парестезии; со стороны органов зрения – затуманенное зрение, боль в глазах, повышенное слезотечение; со стороны органов дыхания – одышка, сухость в носу; со стороны ЖКТ – тошнота, зубная боль, запор, гастрит. Также возможны редкие аллергические реакции – отек век и/или лица, крапивница.

В процессе постмаркетинговых наблюдений при применении уденафила были также описаны другие НЯ: сильное сердцебиение, носовое кровотечение, шум в ушах, диарея, аллергические реакции (кожная сыпь, эритема), длительная эрекция, чувство общего дискомфорта, ощущение холода или жара, постуральное головокружение, кашель.

В связи с тем, что прием жирной пищи может влиять на эффективность действия ингибиторов ФДЭ-5, в 2006 году в Сеульском национальном университете было проведено открытое рандомизированное перекрестное исследование с целью изучения влияния приема пищи на фармакокинетику уденафила у здоровых мужчин (4). В исследовании участвовало 16 мужчин корейской национальности, получавших уденафил либо натощак, либо после приема пищи со средним содержанием жира, либо – с высоким содержанием жира.

Полученные результаты показали, что прием пищи с высоким содержанием жира не влияет на всасывание уденафила. Несмотря на снижение C_max на 20% при приеме уденафила после употребления пищи со средним содержанием жиров, по сравнению с приемом уденафила натощак, изменения количества абсорбируемого препарата не наблюдалось.

Прием уденафила после приема пищи со средним и высоким содержанием жира не влиял на профиль безопасности препарата (по сравнению с приемом уденафила натощак). Для оценки  воздействия алкоголя на фармакокинетику уденафила в  Центре клинических исследований (медицинский центр Асан, Сеул, Корея) было проведено рандомизированное, перекрестное исследование на 24  пациентах. Результаты исследования показали, что прием алкоголя  в сочетании с уденафилом  не повлиял на фармакокинетический профиль последнего. В целом, прием алкоголя в сочетании с пероральным приемом уденафила является безопасным и хорошо переносится (23).

При изучении взаимодействия уденафила с другими ЛС были получены следующие данные. При одновременном приеме с уденафилом кетоконазол вызывает увеличение C_max и AUC уденафила на 185 и 312%. Одновременный прием уденафила и кетоконазола не вызывает клинически значимых изменений (в т.ч. не оказывает влияния на показатели жизнедеятельности организма, данные ЭКГ, физикального обследования и результаты лабораторных исследований), по сравнению с изолированным приемом уденафила.

Одновременный прием уденафила и тамсулозина не влияет на профиль безопасности уденафила (так как не вызывает клинически значимых изменений), а также не влияет на фармакокинетику уденафила (3).

В настоящее время продолжаются исследования по сравнительному анализу активности уденафила в организме молодых и пожилых людей и по влиянию алкоголя на эффективность и безопасность препарата.

На основании данных, полученных в различных клинических исследованиях, уденафил не рекомендуется принимать при повышенной чувствительности к любому из компонентов препарата, а также при одновременном приеме нитратов и других «донаторов» оксида азота.

Следует соблюдать осторожность при назначении уденафила пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией (АД > 170/100 мм рт. ст), гипотонией (АД < 90/50 мм рт. ст.); пациентам с наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки (включая пигментный ретинит, пролиферативную диабетическую ретинопатию); пациентам, перенесшим в течение последних 6 месяцев инсульт, инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование; пациентам с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью; при наличии врожденного синдрома удлинения интервала QT или при увеличении интервала QT вследствие приема препаратов.

Следует учитывать потенциальный риск развития осложнений при сексуальной активности у пациентов с такими заболеваниями ССС, как нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время полового акта; хроническая сердечная недостаточность (II-IV ФК по NYHA), развившаяся в течение последних 6 месяцев; неконтролируемые нарушения сердечного ритма.

При одновременном приеме уденафила и блокаторов кальциевых каналов, α-адреноблокаторов или других гипотензивных средств может отмечаться дополнительное снижение САД и ДАД на 7-8 мм рт. ст.

С осторожностью следует применять уденафил у пациентов с предрасположенностью к приапизму, а также у пациентов с анатомической деформацией полового члена, при наличии импланта полового члена.

Несмотря на отсутствие в ходе клинических исследований случаев пролонгированной эрекции (более 4 ч) и приапизма (болезненная эрекция, продолжительностью более 6 ч), такие явления свойственны для данного класса препаратов. В случае возникновения эрекции продолжительностью более 4 ч. (независимо от наличия болевых ощущений) пациенты должны немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии своевременного лечения приапизм может привести к необратимому повреждению эректильной ткани и ЭФ.

Не рекомендуется использовать уденафил в комбинации с другими видами лечения ЭД.

Заключение

Зидена – новый представитель класса ингибиторов ФДЭ-5. Отличительной особенностью Зидены является быстрое и предсказуемое начало действия через 30 минут, оптимальная продолжительность действия – до 24 часов, а также высокий профиль безопасности в классе ингибиторов ФДЭ-5. Прием алкоголя и жирной пищи не оказывает влияния на фармакокинетику уденафила, что делает прием Зидены максимально удобным для пациентов.

Эффективность и безопасность Зидены при лечении пациентов с ЭД подтверждена в многочисленных клинических исследованиях, проведенных в Корее, США, Великобритании.

С 2005 года уденафил успешно продается в Южной Корее, в 2008 году уденафил зарегистрирован в России под торговым названием Зидена.