Результаты массового скрининга и клинико-параклиническая характеристика пациентов с транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатией

Спектр мутаций гена TTR, выявленных у включенных в исследование пациентов и их родственников (n = 48)

Спектр жалоб пациентов с ТТР-САП

Введение

Транстиретиновая семейная амилоидная полинейро­патия (ТТР-САП) – редкое, тяжелое, неуклонно прогрессирующее мультисистемное аутосомно-доминантное наследственное заболевание, обусловленное мутацией в гене транстиретина (TTR), приводящей к дестабилизации тетрамерной структуры белка TTR [1]. Клинические проявления заболевания связаны с внеклеточным отложением патологических амилоидных фибрилл в различных органах и тканях, при этом чаще в периферических нервах (ТТР-САП), сердце (транстиретиновая кардиомиопатия), а также в желудочно-кишечном тракте, почках, глазах, реже – в оболочках головного мозга (лептоменингеальный амилоидоз) [2, 3]. Эндемичными странами для данного заболевания считаются Португалия, Швеция и Япония [4, 5]. Однако во всем мире наблюдается рост числа выявленных случаев, нередко возникающих у взрослых и носящих спорадический характер, что, вероятно, связано с лучшей осведомленностью о ТТР-САП и более широким использованием генетического тестирования [6].

Несколько десятилетий назад ТТР-САП считалась неизлечимым фатальным заболеванием. Однако в настоящее время разработана эффективная патогенетическая терапия ТТР-САП, в связи с чем актуальным становится ее выявление на ранней стадии [7, 8].

Цель исследования

Целью настоящего исследования стал анализ случаев ТТР-САП, выявленных в ФГБНУ «Научный центр неврологии» в период с 2018 по 2025 г.

Материал и методы

С 2018 по 2025 г. в ФГБНУ «Научный центр неврологии» проводился молекулярно-генетический скрининг на мутации гена TTR 750 пациентам с хроничес­кой полинейропатией (ПНП) неуточненного генеза.

Критерии отбора на скрининг (критерии включения):

• хроническая прогрессирующая сенсорная, сенсомоторная или сенсовегетативная аксональная ПНП неуточненного генеза;
• тонковолоконная болевая ПНП неуточненного генеза;
• рефрактерная к патогенетической терапии первой линии хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия (ХВДП);
• хроническая ПНП неуточненного генеза с сопутствующим карпальным туннельным синдромом.

Кроме того, применялась система «красных флажков», рекомендованная международным сообществом для отбора пациентов на генетический скрининг на ТТР-САП. В дополнение к вышеописан­ным диагнозам учитывалось наличие желудочно-кишечных расстройств (запоры, диарея или их сочетание), сердечно-сосудистых нарушений (блокада внутрисердечной проводимости, мерцательная аритмия нормосистолической формы, хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, кардиомиопатия, ортостатическая гипотензия, липотимия), карпального туннельного синдрома, наследственного анамнеза в отношении амилоидоза, сердечной недостаточности, полинейро­патии [2].

Молекулярно-генетический скрининг проводился с использованием метода «сухого пятна» (секвенирование по методу F. Sanger). Анализ осуществляли сотрудники ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова».

Молекулярно-генетический скрининг также проводился родственникам пациентов с подтвержденной ТТР-САП.

В отношении всех пациентов с ТТР-САП выполнены сбор и анализ жалоб, а также данных анамнеза жизни и заболевания, общий и неврологичес­кий осмотр с оценкой силы мышц конечностей по Medical Research Council sum score  (MRCss), электронейро­миография (ЭНМГ) с исследованием проводящей функции длинных нервов конечностей и общепринятых параметров. Некоторым  пациентам (8 (23%)) проводилось ультразвуковое исследование периферических нервов по протоколу Ultrasound Pattern Sum Score (UPSS), согласно которому оценивалась площадь поперечного сечения нервов и интраневральные изменения по классификации L. Pauda в 12 точках исследования с одной стороны [9]. Стадия ТТР-САП определялась по шкале транстиретиновой семейной амилоидной полинейропатии (Stages of Familial Amyloid Polyneuropathy for Locomotion) [10].

Отдельным пациентам (7 (20%)) было проведено морфологическое исследование икроножного нерва, 3 (43%) из них также было проведено морфологическое исследование подкожно-жировой клетчатки околопупочной области.

В ходе обследования были исключены иные причины ПНП (критерии невключения):

• хронические дизиммунные нейропатии;
• хронические соматические заболевания;
• алкоголизм;
• дефицит витаминов группы В;
• прием токсичных лекарственных препаратов.

Результаты

Из 750 пациентов, которые соответствовали критериям включения и которым был проведен молекулярно-генетический скрининг, мутация в гене TTR была выявлена у 35 (5%): у 21 (60%) мужчины и 14 (40%) женщин. Средний возраст больных составил 52 года (минимум – 23 года, максимум – 81 год).

Дополнительное целенаправленное молекулярно-генетическое обследование 24 ближайших прямых родственников пациентов позволило выявить 13 носителей мутаций в гене TTR, у которых отсутствовали клинические признаки заболевания (бессимптомные носители мутантного гена). Наиболее частой мутацией гена TTR, выявленной у пациентов и их родственников, оказалась мутация c.148G>A (Val50Met) – 20 (43%) случаев (таблица).

На основании результатов молекулярно-генетичес­кого обследования на базе ФГБНУ «Научный центр неврологии» была сформирована база данных пациентов с ТТР-САП, в которую вошли носители мутаций гена TTR (n = 48), как симптомные (n = 35), так и бессимптомные (n = 13). У пациентов с клиничес­кими проявлениями заболевания (n = 35) проанализированы клинико-параклинические данные.

Характеристика анамнестических данных

В анализируемой выборке (n = 35) среднее время от начала заболевания до установления диагноза составило 2,8 года, в то время как среднее время от обращения в ФГБНУ «Научный центр неврологии» до установления окончательного диагноза при высокой настороженности в отношении заболевания в среднем составило три месяца. Ретроспективный анализ анамнестических данных показал, что в дебюте болезни у всех пациентов первыми симптомами были сенсорные полиневритические нарушения – онемение и парестезии в кистях и стопах.

Направительными диагнозами, с которыми пациенты с ТТР-САП обращались в ФГБНУ «Научный центр неврологии», были ПНП неясного генеза или идиопатическая ПНП (25 (71%) больных), ХВДП (5 (14%)), радикулопатия (2 (6%)), нейродегенеративное заболевание нервной системы (2 (6%)) и болезнь двигательного нейрона (1 (3%)).

Характеристика жалоб, результаты общего и неврологического осмотра

На момент обращения в ФГБНУ «Научный центр неврологии» основными жалобами были онемение кистей и стоп (35 (100%) пациентов), мышечная слабость в конечностях (28 (80%)), непреднамеренное снижение веса (22 (63%)), запор или диарея (18 (51%)) и нарушение ходьбы (18 (51%)) (рисунок).

Медиана, а также верхний и нижний квартили (Q1; Q4) индекса массы тела пациентов составили 21,15 кг/м² [28,4; 17,4].

При неврологическом осмотре у включенных в исследование пациентов обнаружены полиневритичес­кие нарушения разной степени выраженности. Медиана, а также верхний и нижний квартили (Q1; Q4) мышечной силы, оцениваемой по MRCss, в проксимальных отделах рук составили 3,75 [4,00; 3,50] балла, в дисталь­ных отделах рук (кистях) – 3,5 [4,0; 2,0] балла, в проксимальных отделах ног – 3,5 [4,0; 3,0] балла, в дистальных отделах ног (стопах) – 2,0 [4,0; 0,0] балла.

Первой и второй стадиям ТТР-САП соответствовали по 14 пациентов, третьей стадии – 7.

Характеристика системных общесоматических нарушений

Патология желудочно-кишечного тракта встречалась более чем в половине (22 (63%)) случаев, вызывая непреднамеренную потерю веса (22 (63%)), диарею и запоры (18 (51%)), тошноту и рвоту (4 (11%)). Дополнительное общесоматическое обследование показало, что следующим по частоте системным проявлением болезни была патология сердечно-сосудистой системы (12 (34%) случаев), которая включала нарушение ритма сердца (6 (17%)), кардиомиопатию (толщина межжелудочковой перегородки/задней стенки левого желудочка > 11 мм) (5 (14%)), тахикардию (4 (11%)) и блокаду проводящей системы сердца (2 (6%)). Радиочастотная катетерная абляция по поводу пароксизмальной формы фибрилляции предсердий в анамнезе заболевания была проведена 2 (6%) пациентам.

Реже у больных ТТР-САП выявлялось помутнение стекловидного тела и снижение зрения (5 (14%)), а также патология почек (4 (11%)), которая включала микропротеинурию до 0,06 г/л (2 (6%)) и хроничес­кую болезнь почек (4 (11%)).

Анализ результатов лабораторного и инструментального обследования

У 11 (31%) пациентов был взят анализ крови на мозговой натрийуретический гормон (NT-proBNP). Повышенный уровень NT-proBNP (более 125 пг/мл) был выявлен у 6 (55%) пациентов. Уровень тропонина определен у 4 (11%) пациентов, и лишь у 1 (25%) из них отмечалось его повышение до 42 нг/мл.

До обращения в ФГБНУ «Научный центр неврологии» 4 (11%) пациентам была проведена люмбальная пункция с последующим общим анализом ликвора. В 2 (50%) случаях выявлено повышение уровня белка более 0,45 г/л.

При проведении ЭНМГ периферических нервов у 31 (89%) пациента с ТТР-САП регистрировались нейрофизиологические признаки генерализованного симметричного сенсомоторного неврального поражения, более выраженного в нижних конечностях. В подавляющем большинстве (27 (87%)) случаев установлен аксональный характер неврального поражения, в меньшем количестве (4 (13%) случаев – демиелинизирущий характер неврального поражения.

Реже (8 (23%)) при ЭНМГ периферических нервов отмечались нейрофизиологические признаки компрессионных мононейропатий. Так, локальное нарушение проведения возбуждения по срединному нерву на уровне карпального канала обнаружено у 8 (23%) пациентов, сочетание нарушения проведения возбуждения по срединному и локтевому нервам на уровне туннелей (карпальный и кубитальный каналы соответственно) – у 3 (8,5%).

Сочетание нейрофизиологических признаков генерализованного полиневритического поражения с локальным нарушением проведения возбуждения по срединному нерву на уровне карпального канала выявлено у 4 (11%) пациентов.

Ультразвуковое исследование периферических нер­вов, выполненное по протоколу UPSS, проведено 9 из 35 пациентов с ТТР-САП. У 3 (33%) из них суммарный балл составил девять и более, что соответствует изменениям, характерным для ХВДП. У 6 (67%) пациентов изменения были мягкими или вовсе отсутствовали. Медиана, а также верхний и нижний квартили (Q1; Q4) по протоколу UPSS составили 4 [11; 0] балла.

Из 7 (20%) пациентов с ТТР-САП, которым было проведено морфологическое исследование икроножного нерва и подкожно-жировой клетчатки, только у 4 (57%) выявлены морфологические признаки амилоидоза.

Обсуждение

При проведении молекулярно-генетического скрининга 750 российским пациентам с применением алгоритма поиска по ключевым диагнозам и наличию дополнительных «красных флажков» диагноз ТТР-САП был подтвержден у 35 (5%). Данные зарубежных коллег по выявляемости ТТР-САП варьируются. Так, в исследовании G. Fargeot и соавт. (2024 г.), в котором приняли участие 553 пациента, патогенные мутации гена TTR были обнаружены у 15 (2,7%) [11]. В исследовании V. Di Stefano и соавт. (2023 г.) из 145 пациентов заболевание подтвердилось у 10% [12].

На основании результатов молекулярно-генетичес­кого обследования, проведенного на базе ФГБНУ «Научный центр неврологии», была сформирована база данных симптомных (n = 35) и бессимптомных (n = 13) носителей мутаций гена TTR. Такой подход важен для комплексного анализа пациентов с редкими (орфанными) болезнями, а также для сравнения данных по России с данными в других странах. Например, в Бразилии собрана когорта с рассматриваемым заболеванием, которая включает 108 пациентов [13]. Самым крупным считается исследование THAOS, которое включило более 6000 пациентов с транстиретиновым амилоидозом и объединило пациентов с ТТР-САП, транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией, а также с диким типом транстиретинового амилоидоза [14].

При клиническом обследовании нашей выборки выявлены нарушения, соответствующие классическому портрету заболевания [15, 16]. Следует отметить, что вегетативные нарушения, сопутствующие ПНП, обнаружены в 34% случаев, непреднамеренное снижение веса – в 63%, признаки системнос­ти – в 30% случаев, что было сопоставимо с данными литературы. Наиболее частыми экстраневральными нарушениями оказались желудочно-кишечные расстройства (63%) и сердечно-сосудистая патология (34%), что также соответствует данным литературы [12].

Несмотря на то что поражение глаз выявляется у большинства пациентов с ТТР-САП (синдром сухого глаза – у 70%, заболевания зрачков в виде зубчатой радужной оболочки – у 28%, глаукома – у 20%, помутнение стекловидного тела – у 17%, аномальные сосуды конъюнктивы – у 14%) [17], в нашей когорте поражение глаз было отмечено лишь у 14%. Подобная картина наблюдалась и при анализе частоты встречаемости патологии почек. Так, патология почек верифицируется примерно у 30% пациентов [17]. В нашей выборке вовлечение почек в патологический процесс было зафиксировано лишь в 11% случаев.

Особого внимания заслуживают результаты нейрофизиологического обследования периферических нер­вов. В 4 (13%) случаях из 31 при проведении ЭНМГ обнаружен демиелинизирующий характер генерализованного неврального поражения и разная степень соответствия электродиагностическим критериям ХВДП, что в ряде случаев привело к неверной постановке диагноза. Полученные нами данные со­поставимы с данными литературы, согласно которым демиелинизирующий характер поражения нервов регистрировался у 15% пациентов с ТТР-САП [18].

Установлено, что при сонографическом исследовании периферических нервов у 18% пациентов с ТТР-САП имело место увеличение поперечного сечения стволов периферических нервов [19]. Мы провели ультразвуковое исследование периферических нервов по протоколу, предназначенному для диагностики и дифференциальной диагностики ХВДП. В нашей выборке в 3 (33%) случаях суммарный балл составил девять и более, что соответствует изменениям, характерным для ХВДП. В 6 (67%) случаях изменения были мягкими или вовсе отсутствовали.

Медиана, а также верхний и нижний квартили (Q1; Q4) по протоколу UPSS составили 4 [11; 0] балла.

Известно, что морфологическое исследование позволяет подтвердить диагноз ТТР-САП в 86% случаев. Однако неравномерное распределение отложений амилоида может ограничивать диагностическую ценность данного метода, потенциально требуя повторных биопсий нервов или других пораженных органов [2]. В нашей выборке 7 (20%) пациентам с ТТР-САП было проведено морфологическое исследование икроножного нерва, которое выявило характерные изменения лишь у 4 (57%) пациентов.

Заключение

В эпоху совершенствования таргетной патогенетической терапии ТТР-САП актуальность своевременного выявления заболевания чрезвычайно высока. При наличии «красных флажков» у пациентов с прогрессирующей хронической полинейропатией проведение молекулярно-генетического скрининга на ТТР-САП позволяет подтвердить диагноз. Описаны клинические и параклинические характеристики 35 симптомных носителей патогенных мутаций в гене транстиретина. Инструментальные методы имеют ограничения для первичной диагностики ТТР-САП ввиду неспецифичности получаемых результатов или ложноотрицательных ответов.  

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование. Исследование проводилось без спонсорской поддержки.

Информированное согласие. Пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.