Кладрибин в таблетках достоверно уменьшает выраженность атрофии головного мозга при рассеянном склерозе

Компания «Мерк» объявила о публикации результатов ретроспективного анализа исследования III фазы CLARITY в Multiple Sclerosis Journal. В этом анализе продемонстрировано, что применение кладрибина в таблетках привело к снижению среднегодовой скорости потери объёма головного мозга (процесса, известного также как «атрофия головного мозга») по сравнению с плацебо у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС).

 Кроме того, по результатам этого анализа установлено, что у пациентов с низкой скоростью атрофии головного мозга отмечалась наиболее высокая вероятность отсутствия прогрессирования инвалидизации на протяжении 2 лет. Это подтверждает ранее полученные данные, согласно которым ускоренная потеря объёма головного мозга у пациентов с рассеянным склерозом с течением времени сопровождается худшими клиническими исходами, в частности более быстрым нарастанием прогрессирования заболевания и когнитивными нарушениями*.

 «Согласно объективным данным, атрофия головного мозга, как правило, накапливается по мере течения рассеянного склероза и коррелирует с прогрессированием инвалидизации. Важность данного анализа состоит в подтверждении связи между замедлением атрофии головного мозга и замедлением прогрессирования инвалидизации, выявленной в исследовании CLARITY», – заявил Никола Де Стефано (Nicola De Stefano), доцент кафедры неврологии факультета терапии, хирургии и фундаментальных неврологических исследований университета г. Сиена, ведущий автор публикации.

 Исследование CLARITY представляло собой 2-летнее (96-недель) рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы кладрибина в таблетках у 1326 пациентов с РРС. В исследовании CLARITY были достигнуты как первичная (частота обострений за 96 недель), так и важнейшие вторичные конечные точки (доля пациентов без обострений, и время до стойкого прогрессирования инвалидизации). Полученные результаты оценки эффективности и безопасности были опубликованы в журнале The New England Journal of Medicine.

В рамках анализа атрофии головного мозга изучался эффект кладрибина в таблетках в отношении потери объёма головного мозга на протяжении 2 лет при РРС, а также зависимость между потерей объёма головного мозга и подтверждённым прогрессированием инвалидизации; в анализ были включены 1025 (77,3%) пациентов, участвующих в исследовании CLARITY. Средняя потеря объёма головного мозга в процентах в год достоверно снизилась у пациентов, получавших кладрибин в таблетках в дозах 3,5 мг/кг (–0,56% ± 0,68, p=0,010, n=336) и 5,25 мг/кг (–0,57% ± 0,72, p=0,019, n=351), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (–0,70% ± 0,79, n=338). Также установлено достоверное снижение риска прогрессирования инвалидизации у пациентов, получавших кладрибин в таблетках в дозе 3,5 мг/кг (отношение рисков = 0,63, 95% доверительный интервал: 0,438 – 0,894; p=0,010) и в дозе 5,25 мг/кг (отношение рисков = 0,58, 95% доверительный интервал: 0,406 – 0,833; p=0,003), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. После коррекции по терапевтическим группам в общей исследуемой популяции выявлена достоверная корреляция между потерей объёма головного мозга в процентах в год и кумулятивной вероятностью прогрессирования заболевания (отношение рисков = 0,67, 95% доверительный интервал: 0,571 – 0,787; p<0,0001).

 «Полученные результаты подтверждают и расширяют ранее полученные данные о стойких и благоприятных эффектах кладрибина в таблетках в отношении клинически значимых параметров, таких как снижение частоты обострений и прогрессирование инвалидизации, что укрепляет наше стремление сделать этот исследуемый препарат доступным для пациентов с РРС», – отметил Стивен Хильдеманн (Steven Hildemann), MD, PhD, глобальный медицинский директор и руководитель глобального медицинского отдела и отдела безопасности компании «Мерк».

 Дизайн исследования CLARITY

Исследование CLARITY представляло собой 2-летнее (96-недель) рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое международное исследование. Были рандомизированы 1326 пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, согласно пересмотренным критериям McDonald, в одну из 3 терапевтических групп: две группы получали кладрибин в таблетках в двух различных дозировках, третья группа получала плацебо (рандомизация осуществлялась в соотношении 1:1:1). Первичной конечной точкой исследования CLARITY была выбрана частота обострений за 96 недель. Вторичные конечные точки включали параметры МРТ, долю пациентов без обострений и прогрессирование инвалидизации за 96 недель.

 Наиболее часто отмечавшимся нежелательным явлением (НЯ) у пациентов, получавших кладрибин в таблетках, была лимфопения. Частота инфекций в группах терапии кладрибином в таблетках составила 48,3%, а в группе плацебо – 42,5%, при этом 99,1% и 99,0% случаев, соответственно, были расценены исследователями по степени тяжести как легкие или умеренные.

О кладрибине в таблетках

Кладрибин в таблетках – исследуемый пероральный препарат для приёма короткими курсами, позволяющий оказывать селективное и периодическое воздействие на лимфоциты, которые, согласно современным представлениям, участвуют в патогенезе рассеянного склероза. На данный момент кладрибин в таблетках изучается в клинических исследованиях и ещё не одобрен для применения в стандартной практике по какому-либо показанию в США, Канаде или Европе. В июле 2016 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) приняло к рассмотрению заявку на регистрацию (Marketing Authorisation Application) исследуемого препарата кладрибин в таблетках для лечения ремиттирующего рассеянного склероза.

 Программа клинических разработок кладрибина в таблетках включала следующие исследования:

• Исследование CLARITY (CLAdRIbine Tablets Treating MS OrallY – кладрибин в таблетках для пероральной терапии рассеянного склероза) и его продолжение: 2-летнее плацебоконтролируемое исследование III фазы, дизайном которого была предусмотрена оценка эффективности и безопасности кладрибина в таблетках виде монотерапии у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом, с 2-летним продолжением, дизайном которого был предусмотрен сбор данных о долгосрочной безопасности и эффективности кладрибина в таблетках на протяжении до 4 лет.
  
• Исследование ORACLE MS (ORAl CLadribine in Early MS – пероральная терапия кладрибином в таблетках на ранних стадиях рассеянного склероза): 2-летнее плацебоконтролируемое исследование III фазы, дизайном которого была предусмотрена оценка эффективности и безопасности кладрибина в таблетках в виде монотерапии у пациентов с риском развития РС (пациентов, перенесших первый клинический эпизод, позволяющий заподозрить РС).
• Исследование ONWARD (Oral Cladribine Added ON To Interferon beta-1a in Patients With Active Relapsing Disease – добавление пероральной терапии кладрибином в таблетках к интерферону-β-1a у пациентов с активным течением ремиттирующего заболевания): плацебоконтролируемое исследование II фазы, дизайном которого была предусмотрена в первую очередь оценка безопасности и переносимости добавления кладрибина в таблетках к терапии пациентов с ремиттирующим РС, у которых отмечена активность заболевания на фоне терапии интерфероном-β.
• Исследование PREMIERE (Prospective Observational Long-term Safety Registry of Multiple Sclerosis Patients Who Have Participated in Cladribine Clinical Studies – проспективный наблюдательный долгосрочный регистр безопасности пациентов с рассеянным склерозом, участвовавших в клинических исследованиях кладрибина): промежуточный долгосрочный анализ данных наблюдения в проспективном регистре PREMIERE с целью оценки безопасности и эффективности кладрибина в таблетках. Объём наблюдения будет включать данные по экспозиции препарата более 10 000 пациенто-лет, в том числе пациетов, находящихся под наблюдением свыше 8 лет.