количество статей
2727

Капецитабин (Кселода) – удобная лекарственная форма пиримидиновых антиметаболитов, завоевавшая важные позиции на всех этапах лечения рака молочной железы

Гарин А.М. (д.м.н., проф.),
Насырова Р.Ю.
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
Рак молочной железы (РМЖ) – важная проблема для нашей страны. В России РМЖ III и IV стадий при первичной диагностике выявляется у 36,8% больных, в то время как, например, в США – только у 12%. В этой стране благодаря скринингу у 60 тыс. женщин выявляют предрак молочной железы, у 80% первичная опухоль имеет размеры менее 2 см. 

Пятилетняя выживаемость больных РМЖ в США – 85%, в России нет такой статистики. Разумеется, проблема РМЖ остается важной и для США. Больные с III и II стадиями нередко становятся диссеминированными (более 50%) и погибают спустя 5 лет после диагностики и первичного лечения. В США смертность от РМЖ составляет 15% от общих онкологических показателей, уступая только раку легкого [5]. 

Темой обзора в этой статье является капецитабин (Кселода) – препарат, который был создан с целью сохранить или повысить эффективность фторурацила, уменьшить его гастроинтестинальную токсичность [8].
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антиметаболиты, рак молочной железы, лечение рака молочной железы, онкология
Рак молочной железы (РМЖ) – важная проблема для нашей страны. В России РМЖ III и IV стадий при первичной диагностике выявляется у 36,8% больных, в то время как, например, в США – только у 12%. В этой стране благодаря скринингу у 60 тыс. женщин выявляют предрак молочной железы, у 80% первичная опухоль имеет размеры менее 2 см. 

Пятилетняя выживаемость больных РМЖ в США – 85%, в России нет такой статистики. Разумеется, проблема РМЖ остается важной и для США. Больные с III и II стадиями нередко становятся диссеминированными (более 50%) и погибают спустя 5 лет после диагностики и первичного лечения. В США смертность от РМЖ составляет 15% от общих онкологических показателей, уступая только раку легкого [5]. 

Темой обзора в этой статье является капецитабин (Кселода) – препарат, который был создан с целью сохранить или повысить эффективность фторурацила, уменьшить его гастроинтестинальную токсичность [8].

Антиметаболиты в онкологии – это вещества, химическая структура которых напоминает субстраты, вовлеченные в синтез ДНК опухолевых клеток. Будучи имитаторами этих субстратов, антиметаболиты разрушают ДНК, изменяют ее функции, что ведет к гибели опухолевых клеток. Принцип антиметаболитов взят в онкологию из химиотерапии инфекции. Белый стрептоцид – парааминосалициловая кислота (ПАСК) – имел большое химическое сходство с парааминобензойной кислотой (ПАБК), необходимой для размножения микробов, что позволяло ему конкурировать с ПАБК за связывание ферментов в бактериальной клетке и прекращать их рост.

Один из первых антиметаболитов – фторурацил – был синтезирован в Мэдисоне в 1950-х гг. Это фтористый аналог урацила. В основу его синтеза были положены наблюдения, свидетельствующие о большей утилизации урацила опухолевыми клетками, нежели нормальными. В механизме действия фторурацила главным является непрямое торможение фермента тимидилат-синтетазы (ТС), который необходим для синтеза предшественников пиримидина (одного из 4 нуклеотидов, образующих ДНК). Метаболит фторурацила – фтордезоксиуридин монофосфат – расходует ТС на синтез фторпиримидинов вместо физиологических тимидилатов, что приводит к нарушению функции ДНК опухолевых клеток. Фторурацил широко используется для лечения новообразований желудочно-кишечного тракта, опухолей головы и шеи, рака яичников, рака молочной железы и других опухолей [1].

Общепризнанным фактом является неизлечимость больных с метастатическим РМЖ, их медиана выживаемости в развитых странах – 3 года [6]. РМЖ гетерогенен по молекулярно-генетическому статусу, различен по скорости роста и клиническому течению, по характеру метастазирования, по ответу на эндокринную терапию, химиотерапию, таргетную терапию, по срокам выживаемости и другим параметрам [7]. РМЖ – давний объект лекарственной терапии опухолей. Увеличивается набор опций, препаратов, схем комбинированной терапии, изменяются методы введения, дозовые режимы, лекарственные формы (например, созданы липосомальные антрациклины, альбумин-связанный паклитаксел, пероральные формы фторпиримидинов и т.д.). Важной целью лекарственной терапии остается улучшение баланса противоопухолевого действия лекарств и их токсичности.

Капецитабин (Кселода) – фторпиримидиновый карбамат – является инактивной продраг-формой фторурацила, всасывается в ЖКТ (100%-ная биоэквивалентность). В печени Кселода, благодаря ферменту карбоксил-эстеразы, превращается вначале в 5-дезоксифторпиримидин, а затем в печени и опухолях – в 5-дезоксифторуридин. Важнейший этап метаболизма происходит в опухолях при посредстве тимидин-фосфарилазы (ТФ) – превращение дезоксифторуридина в 5-фторурацил. Поскольку экспрессия ТФ в опухолях значительно выше, чем в нормальных тканях, концентрация 5-фторурацила в них в 100 раз больше, чем в слизистых желудка, кишечника и других тканях. Противоопухолевое действие оказывает фторурацил, который приводит к торможению тимидилат-синтетазы и выключению ди- и трифосфатных метаболитов в ДНК и РНК с нарушением их синтеза и функции [9].

В заголовке мы отразили основную мысль нашего обзора – Кселода «работает» на всех этапах лечения и развития РМЖ: при второй и первой линиях химиотерапии метастатического рака, при агрессивном и неагрессивном течении болезни, с Her2-позитивным и с Her2-негативным РМЖ в качестве неоадъюванта и адъюванта, при лечении пожилых больных. Проанализированы токсичность препарата и варианты его дозировок. Обычной практикой изучения эффективности новых препаратов является их оценка сначала во второй линии химиотерапии и лишь после – доказательства их активности при применении в первой линии.

В метаанализе [10] приведены результаты 5 крупных исследований Кселоды в монотерапии 1476 больных, леченных ранее антрациклинами и таксанами. Противоопухолевый эффект регистрировался в диапазоне 14–29%, медиана времени до прогрессирования варьировала от 3,8 до 5 месяцев, медиана общей выживаемости – от 11,1 до 15,6 месяца. В ряде исследований эффективность Кселоды сравнивалась с противоопухолевым действием винорелбина (этот препарат резервирован для второй линии терапии метастатического рака молочной железы). Во время III фазы исследования было показано, что эффект в группе получавших Кселоду (n = 54) был 24%, время до прогрессирования – 5 месяцев, общая выживаемость – 14,6 месяца, 1-летняя выживаемость – 29%. В группе, леченной винорелбином, эффект составил 28%, время до прогрессирования – 3,7 месяца, общая выживаемость – 12,5 месяца, 1-летняя выживаемость – 17%. 

При сравнении Кселоды и гемцитабина и винорелбина во второй линии терапии РМЖ выживаемость до прогрессирования после применения одного препарата составила 21 месяц, после комбинации – 13,5 месяца [11]. Комбинация капецитабина (1 г/м2, 1–14-й дни, каждые 3 недели) и винорелбина (25 мг/м2, 1-й и 8-й дни, каждые 3 недели) оценена в 4 исследованиях, эффект регистрировался во второй линии терапии у больных с Her2-негативным метастатическим РМЖ в 33–50%, время до прогрессирования составило 5–8 месяцев, общая выживаемость при разных исследованиях – от 11 до 27 месяцев [10].

Кселода вместе с трастузумабом или лапатинибом изучалась во второй линии терапии больных Her2-позитивным РМЖ. В немецком рандомизированном исследовании Her2-позитивные больные, прогрессирующие на комбинациях таксанов с трастузумабом, получали Кселоду в комбинации с трастузумабом или только Кселоду. Время до прогрессирования составило 8,5 и 5,6 месяца соответственно, HR = 0,69 в пользу комбинации препаратов (p = 0,034). Общая выживаемость после комбинации – 25,5 месяца, после монотерапии Кселодой – 20,3 месяца (тоже высокий показатель). Комбинация Кселоды и лапатиниба эффективна у Her2-позитивных больных после терапии таксанами, антрациклинами и трастузумабом. Время до прогрессирования при применении комбинации – 6,2 месяца, при монотерапии Кселодой – 4,3 месяца, HR = 0,57, p < 0,001 [13].

Информация об эффективности Кселоды во второй линии терапии больных метастатическим РМЖ послужила основанием для оценки препарата в первой линии терапии. Удовлетворительная переносимость, низкая токсичность, прием внутрь – свойства препарата, которые побудили исследователей оценить его эффективность у женщин старше 65 лет. У таких больных было показано, что разовые дозы 2500 мг/м2 и 2000 мг/м2 капецитабина (последние были снижены из-за токсичности) приводят к одинаковым показателям противоопухолевого эффекта и времени до прогрессирования [14]. Дальнейшее снижение суточной дозы до 1600 мг/м2 не уменьшило противоопухолевого эффекта Кселоды у пожилых больных [15].

Представляет интерес исследование, проведенное в 35 медицинских центрах Германии, включавшее 160 нелеченых больных, 76,4% (Карновский 90–100%), 23,6% – 70–80%. После радикальной операции у них прошло менее 2 лет (93,3%), ЭР+ в 59%, ЭР- в 40,4%, адъювантная терапия в 59,6% (таксаны, антрациклины), метастазы в печень – в 43,5%, в кости – 57,1%, в легкие – 32,2%, в лимфатические узлы – 26%, в кожу – 5,6%. Больные получали Кселоду по 1000 мг/м2 2 раза в день с 1-го по 14-й день, до прогрессирования. Общие результаты исследования следующие: контроль болезни – 64%, общий эффект – 26,1%, полный эффект – 8,1%, медиана времени до прогрессирования – 31,6 недели, общая выживаемость – 74,2 недели. При стратификации результатов оказалось, что в отношении результативности лечения прогностическое значение имеют два фактора: возраст старше 65 лет и развитие ладонно-подошвенного синдрома, совпадающее с большей эффективностью. Так, у пожилых больных медиана времени до прогрессирования составляла 38 недель, у более молодых – 26,8 недели (p = 0,002); эффект у пожилых – 33,3%, у лиц моложе 65 лет – 19,8% (p = 0,05). Среди пациентов с развившимся синдромом «кисть – стопа» время до прогрессирования составило 40,8 недели, без этого синдрома – 20,4 недели (p = 0,05), общая выживаемость – 99,7 и 61,7 недели соответственно (p = 0,02) [16].

Яркое и результативное исследование роли Кселоды при малоагрессивном течении метастатического РМЖ выполнили французские авторы [17]. Они проанализировали результаты применения Кселоды в первой линии химиотерапии у 226 больных (гормонотерапия, возможно, применялась ранее). Целями исследования были продление жизни пациентов, контроль симптомов, сохранение качества жизни. Выбор Кселоды для терапии диктовался слабым миелотоксическим и эметогенным эффектами препарата, удобной лекарственной формой, без развития флебитов и возможностей эксвазации, отсутствием среди осложнений алопеции (тягостного побочного эффекта и частой причины полного отказа от химиотерапии), возможностью лечения в амбулаторном режиме. Характеристика больных: среднее время от первичной диагностики до появления метастазов – 52 месяца, гормональные рецепторы положительные в 82%, Her2+ – в 7% случаев, получали адъювантную химиотерапию (без капецитабина) 48%, адъювантную эндокринотерапию – 33%, эндокринотерапию по поводу метастатического рака – 53% больных, химиотерапия для метастатического рака не применялась. Кселода назначалась больным в возрасте 67,7 лет в дозе 1000 мг/м2 2 раза в день с 1-го по 14-й день, в дозе 500–900 мг/м2 – 2 раза в день (24% больных с медианой возраста 75,8 лет). Висцеральные метастазы присутствовали у 131 больной (57,9%), метастазы в кости – в 29%, в мягкие ткани – в 13% случаев.

Объективный эффект зафиксирован в 56%, продолжительность эффекта – 13,2 месяца, стабилизация – в 20%, ее продолжительность – 7,3 месяца. Среднее время до прогрессирования составило 8,8 месяца. Медиана общей выживаемости – 23,6 месяца от начала приема капецитабина. Выжили в течение 1, 2, 3, 4, 5 лет – 77%, 49%, 32%, 24%, 9% больных соответственно. Ладонно-подошвенный синдром II степени наблюдался в 23% случаев, III степени – в 9%, диарея IV степени – в 1%, I и II степеней – в 13%, тошнота III и IV степеней – в 2,5% случаев. Авторы считают, что при медленной прогрессии заболевания капецитабин является препаратом выбора.

В арсенале адъювантной терапии многие годы лучшим считался режим CMF (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил), разработанный в Милане в 1970-х гг. Bonadonna и соавт. Уже известны 30-летние результаты лечения менструирующих пациенток с поражением 1–3 лимфатических узлов: выжили после CMF 37,7%, в хирургическом контроле 24,5% [18]. Позднее стали использоваться режимы на основе доксорубицина и таксанов, вытеснивших из онкологической практики схему CMF. Японские авторы заметили, что таксаны и циклофосфамид повышают экспрессию тимидин-фосфорилазы в раковых и стромальных клетках, и предложили добавлять в этот режим капецитабин, который активизируется в опухолевых клетках благодаря ТФ [19].

Финские исследователи, опираясь на приведенные выше данные японских исследователей, включили в состав режима DEC (доцетаксел, эпирубицин, циклофосфамид) капецитабин в надежде, что более длительная экспозиция фторурацила (из капецитабина) позволит повредить медленно пролиферирующие, циркулирующие опухолевые клетки. В исследование включались больные с поражением регионарных лимфоузлов или без них, но в этом случае первичная опухоль должна была быть более 2 см в диаметре, рецепторы прогестерона отрицательные, ECOG – 0 или 1, нормальные почечная и сердечная функции, разрешалось включение больных с 1,5 ХN печеночных ферментов и с 2,5 ХN щелочной фосфатазы.

Критерии исключения: отдаленные метастазы, больные без поражений лимфоузлов – с муцинозными, медуллярными, папиллярными и тубулярными формами РМЖ. Адъювантная терапия начиналась через месяц после операции. Выполнялось 6 адъювантных трехнедельных курсов химиотерапии. Больные первой – исследовательской – группы (n = 753) получали режим DX – 3 трехнедельных цикла, а затем режим CEX – 3 трехнедельных цикла:

DX: 
  • доцетаксел 60 мг/м2 1 день; 
  • Кселода 900 мг/м2 2 раза в день с 1-го по 15-й дни (в 1-й день вечером, в 15-й день утром);
CEX: 
  • циклофосфамид 600 мг/м2 1 день; 
  • эпирубицин 75 мг/м2 1 день.

Больные во второй – контрольной – группе (n = 744) получали 3 трехнедельных цикла доцетаксела, а затем 3 трехнедельных цикла CEF (циклофосфамид, эпирубицин, фторурацил):

Доцетаксел:

  • 80 мг/м2 1 раз в 3 недели (доза выше, чем в опытной группе), 3 цикла;
CEF :
  • циклофосфамид  600 мг/м2 1 день; 
  • эпирубицин 75 мг/м2 1 день; 
  • фторурацил 600 мг/м2 1 день;циклы повторяют каждые 3 недели.

Приводим основные результаты этого крупного исследования. Отдаленные метастазы возникли в контрольной группе в 10%, в опытной группе – в 6% случаев, HR = 0,64, p = 0,014. Локальные рецидивы возникли в 1% случаев в контрольной и в 0,6% в опытной группе, HR = 0,5, смертность от РМЖ в группе контроля – 5%, в опытной группе – 2%, HR = 0,51, p = 0,021. Осложнения III и IV степеней, частота которых выше в опытной группе: диарея – 6% и 3%, ладонно-подошвенный синдром – 11% и 1%, поражение ногтей – 5% и 1%. Осложнения III и IV степеней, частота которых выше в контрольной группе: нейтропения – 98% и 86%, фебрильная нейтропения – 9% и 4%, миалгия – 8% и 4%. Тошнота, рвота, стоматиты, тромбоцитопения, повышение печеночных ферментов отмечались с одинаковой частотой в обеих группах. Исследование демонстрирует полезность включения капецитабина в программы адъювантной терапии РМЖ [20].

К моменту завершения этого большого кооперированного исследования стали известны данные O`Shaghessy и соавт. о большей эффективности режима DX, чем доцетаксела, при метастатическом РМЖ. Медиана общей выживаемости при второй линии терапии составила у больных, получавших доцетаксел, 11,5 месяца, а доцетаксел в комбинации с Кселодой – 14,5 месяца (p = 0,0126) [21].

Неоадъювантная терапия при РМЖ может назначаться первично неоперабельным больным из-за местного распространения или операбельным больным из-за невозможности выполнить им сохранную операцию. Доказана полезность антрациклиновых комбинаций, применяемых неоадъювантно, но в то же время констатировано частое развитие кардиотоксичности, мешающей в последующем назначению Герцептина при показаниях или лучевой терапии при левосторонней локализации опухоли [22]. Таксаны (доцетаксел и паклитаксел) улучшили результативность неоадъювантных комбинаций на основе доксорубицина [23, 24].

Наше внимание привлекла недавняя работа бельгийских авторов, оценивших эффективность неоадъювантного режима «доцетаксел + Кселода» у пациентов с Her2-негативным местнораспространенным раком и режим «доцетаксел + Кселода + трастузумаб» у больных Her2-позитивным раком. Пациенты с Her2-негативным раком получали Кселоду 900 мг/м2 2 раза в день 14 дней каждые 3 недели + доцетаксел 36 мг/м2 в 1-й и 8-й дни каждые 3 недели, всего 6 циклов. Пациенты с Her2-позитивным раком получали ту же схему + Герцептин 6 мг/кг 1 раз в 3 недели, 6 циклов, а затем этот препарат еще адъювантно 6 циклов. Большинство больных были в IIIa и IIIb стадиях. Сохранные операции выполнены в 17% случаев в группе DX и в 16% в группе TDX, полный гистологический эффект (pCR) отмечен в 15% и 40% в соответствующих группах. При стратификации pCR зафиксирован при ER- в 26,1% и 52,2% случаев, при ER+ – в 6,7% и 29,6%, при T4 (больших опухолях) – в 9,1% и 47,4% случаев, общий эффект – 79% и 88%. При анализе спустя 22 месяца живы 86% больных в группе Her2+ и 75% в группе Her2-.

На небольшом материале проанализирован неоадъювантный эффект Кселоды и облучения, после неэффективного применения режима на основе антрациклинов у 27 больных с местнораспространенным РМЖ. Больные получали Кселоду 850 мг/м2 2 раза в день 14 дней каждые 3 недели и лучевую терапию (25 фракций, 50 Гр). Объективный эффект зарегистрирован в 37,5%, радикальная операция выполнена в 85% случаев. Время до прогрессирования – 10 месяцев, общая выживаемость еще не достигнута, спустя 2 года выжили 69,5% [26].

I и II фазы исследования капецитабина были проведены на больных раком толстой кишки, определена стандартная доза Кселоды 1250 мг/м2 2 раза в день в течение 14 дней, 7 дней перерыв. При превышении ее наблюдались ладонно-подошвенный синдром и диарея на втором месяце лечения у ряда больных [27, 28]. Во время II и III фаз исследования Кселоды на больных РМЖ оказалось, что у 27–50% пациентов потребовалось снижать дневную дозу на 25%. При этом эффект сохранился, а толерантность была лучше у больных, получавших препарат в дозе 1000 мг/м2 [14, 29].

Были проведены рандомизированные исследования III фазы, и оказалось, что при сниженной до 1000 мг/м2 дозе (2 раза в день) опухолевый контроль сохранялся в 61–66% случаев, медиана времени до прогрессирования составила 5,7–6 месяцев, общая выживаемость – 21,2–24 месяца [29, 30]. В последующих исследованиях суточная доза капецитабина была уменьшена до 650 мг/м2 2 раза в день. Так, Stockler и соавт. сравнивали 2 режима монотерапии капецитабина со схемой CMF в первой линии терапии диссеминированного РМЖ. В первой группе пациенты получали монотерапию капецитабином 1000 мг/м2 2 раза в день 14 дней каждые 3 недели, во второй группе – капецитабин 650 мг/м2 2 раза в день непрерывно 21 день и более. Третья группа получала классический режим CMF. Эффект и время до прогрессирования в трех группах были одинаковы – 18–22%, время до прогрессирования после CMF – 7 месяцев, после капецитабина при каждом режиме – 6 месяцев (p = 0,2). Но общая выживаемость была выше в группах с капецитабином – 22 месяца, в группе с CMF – 18 месяцев. Лечение с Кселодой продолжалось более 6 месяцев у 40–41% и более года у 17–19%, с CMF – более 6 месяцев у 22% и более года у 5% [29, 30].

Приводим результаты 24 ретроспективных исследований (оценивались время до прогрессирования и частота ЛПС). Больные во второй линии терапии получали дозы 1250 мг/м2; 1125 мг/м2 и менее 1000 мг/м2 2 раза в день. Эффект одинаков, время до прогрессирования – 2,8; 4,6 и 3,5 месяца. ЛПС наиболее часто развивался при дозе 1250 мг/м2 [30]. При первой линии терапии (n = 226) сравнивались дозы капецитабина > 1000 мг/м2 и < 1000 мг/м2, не была найдена разница в эффекте, время до прогрессирования – 9,2 и 8,6 месяца, толерантность лучше при меньшей дозе [17]. Снижение начальной дозы капецитабина до 650 мг/м2 позволяет провести большее число циклов терапии (до 35). По данным Rossi, среднее число циклов у больных, ответивших эффектом, было 13 [31].

В испанском анализе токсичности III и IV степеней при дозах 1250 мг/м2 2 раза в день и 1000 мг/м2 2 раза в день частота ЛПС – 25% и 20%, диареи – 18% и 5%, стоматитов – 13% и 4%, рвоты – 7% и 4%, астении – 10% и 13%. Авторы утверждают, что доза 1000 мг/м2 2 раза в день предпочтительнее, чем 1250 мг/м2 2 раза в день, доза 650 мг/м2 лучше переносима, возможно более длительное применение, эффекты и сроки выживаемости близки к регистрируемым при дозе 1000 мг/м2 2 раза в день 14 дней [32]. Обзор токсичности капецитабина, выполненный Mikhail и соавт. (2010), содержит ряд ценных советов по использованию дозовых режимов при нарушении функции почек, печени, кардиотоксичности, при приеме у пожилых [33]. При исходных показателях клиренса креатинина до 30–50 мл/мин доза Кселоды должна снижаться на 25%, при падении показателя < 30 мл/мин прием препарата противопоказан.

Указание по поводу ограничения назначения капецитабина при повышении билирубина, щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы не столь категорично, как при изменениях клиренса креатинина. Однако больные с печеночными нарушениями должны чаще мониторироваться. Кардиотоксичность капецитабина сравнима с токсичностью фторурацила (от 1 до 18%), проявления ее – кардиоспазм или прямой токсический эффект на миокард. Эффект реверсируется в течение 48 часов после прекращения приема Кселоды (возможно снижение доз в зависимости от степени кардиотоксичности и полное прекращение приема препарата) [34]. Для лиц старше 70 лет более приемлемой является доза капецитабина < 1000 мг/м2 2 раза в день. При дозе 1250 мг/м2 2 раза в день частота осложнений у лиц пожилого возраста гораздо выше [35].


Выводы

  1. Пероральный фторпиримидин – капецитабин избирательно активируется в опухолях, потому что в них выше экспрессия ТФ, чем в нормальных тканях. Концентрация фторурацила в опухолевых клетках увеличивается во много раз по сравнению с его внутривенным введением.
  2. Капецитабин – удобный партнер в комбинациях с таксанами или алкилирующими агентами, поскольку указанные группы препаратов усиливают экспрессию ТФ в опухолевых клетках и профиль их токсичности отличается от своеобразных осложнений фторпиримидиновых лекарств.
  3. Эффект Кселоды по показателям общей выживаемости во второй линии терапии выше, чем от применения винорелбина или его комбинации с гемцитабином.
  4. Комбинация Кселоды и винорелбина считается активной во второй линии терапии метастатического РМЖ, поскольку эффект регистрируется до 50%, а общая выживаемость составляет от 13 до 27 месяцев.
  5. Кселода хорошо сочетается с трастузумабом или лапатинибом во второй линии терапии Her2-позитивных больных, общая выживаемость – 20,3 месяца.
  6. Капецитабин является лекарством выбора первой линии терапии при медленном прогрессировании метастатического РМЖ из-за слабой миелотоксичности и эметогенности и высокой активности. Во французском исследовании медиана общей выживаемости этих больных – 23,6 месяца от начала приема препарата.
  7. Включение Кселоды в адъювантный режим «доцетаксел + эпирубицин + циклофосфамид» повысило при сравнении эффект режима «доцетаксел + эпирубицин + циклофосфамид + фторурацил».
  8. Включение Кселоды в адъювантный режим DECF (доцетаксел, эпирубицин, цикслофосфамид, фторурацил) вместо фторурацила достоверно сократило частоту отдаленных метастазов (с 10 до 6%) и изменило профиль токсичности (повысило вероятность ЛПС и диареи, уменьшило миелотоксичность, фебрильную нейтропению, нейропатию, миалгию).
  9. Эффект неоадъювантного введения Кселоды и доцетаксела при Her2-негативных опухолях и Кселоды, доцетаксела и трастузумаба при Her2-позитивных опухолях IIIa и IIIb стадий привел к возможности выполнения сохранных операций в 15% при Her2- и 40% при Her2+.
  10. Используется сравнительно новый режим Кселоды 1000 мг/м2 2 раза в день с 1-го по 14-й день с семидневным интервалом. Эффективность не изменилась в сравнении с дозой с 1250 мг/м2 2 раза в день, но уменьшилась токсичность.
  11. Доза Кселоды 650 мг/м2 2 раза в день позволяет увеличить продолжительность терапии, сохранить эффективность больших доз и уменьшить токсичность.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: антиметаболиты, рак молочной железы, лечение рака молочной железы, онкология

1. Гарин А.М., Базин И.С. Справочное руководство по лекарственной терапии солидных опухолей. М., 2011.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. // Вестник РОНЦ РАМН. 2009. № 3.
3. Elkin E.F., Hudis C., Begg C.B., Slag D. The effect of changes in tumor size on breast carcinoma survival in the USA // Cancer. 2005. Vol. 104. P. 1149.
4. Гарин А.М., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М., 2010.
5. American Cancer Society Breast Cancer Facts and Figures 2009–2010.
6. Colozza M., De Azambuj E., Personeni N. et al. Achievements in systemic therapies in the pregenomic era in metastatic cancer // Oncologist. 2007. Vol. 12. P. 253–270.
7. Hortobagyi G.N., Engl N. Treatment of breast cancer // J. Med. 1998. Vol. 339. P. 974–984.
8. Bagetta E., Colleoni M., Di Bartolomeo M. et al. Doxigluridine and leucovorin oral treatment combination in advanced colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 13 (10). P. 2613–2619.
9. Ishikawa T., Utoh M., Sawada N. et al. Xeloda (capecitabine): an oral treatment combination in advanced colorectal cancer // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1997. Vol. 16. P. 208A.
10. Chan A., Verill M. Capecitabine and vinorelbine in metastatic breast cancer // Eur. J. Canc. 2009. 04.031.
11. Mavroudis D., Ardavanis A., Boukovinas J. et al. A multicenter randomized study comparing vinorelbine plus gemcitabine versus capecitabine monotherapy as salvage treatment in patients with advanced breast cancer pretreated with taxane and antracycline chemotherapy: a preliminary report // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24 (Suppl. 18). P. 658.
12. Von Minckwitz G., du Bois A., Schmidt M. et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a German Breast Cancer Group 26 / Breast International Group 03-05 study // J. Clin. Oncol. 2009. № 3.
13. Cameron D., Casey M., Press M. et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progression on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analysis // Breast Canc. Res. Treat. 2008. Vol. 112. P. 533–543.
14. Bajetta E., Procopio G., Celio et al. Safety and efficacy of 2 different doses of capecitabine in the treatment of breast cancer in olden women // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 2155–2161.
15. Yap Y.S., Kendall A., Walsh C. et al. Clinical efficacy of capecitabine in first line therapy in metastatic breast cancer – how low can you do? // Breast. 2007. Vol. 16. P. 420–424.
16. Kaufmann M., Mass N., Costa S.D. First line therapy with moderate dose capecitabine in metastatic breast cancer is safe and active: Results of MONICA trial // Eur. J. Canc. 2010. Vol. 46. P. 3184–3191.
17. Debled M., Madranges N., Trainand A. et al. First line capecitabine monotherapy for slowly progressing metastatic breast cancer: do we need aggressive treatment? // Oncol. 2009. Vol. 77. P. 318–322.
18. Bonadonna G., Moliterni A., Zambetti M. et al. 30 years follow up of randomized studies of adjuvant CMF in operable breast cancer // BMJ. 2005. Vol. 330. P. 217.
19. Fujimoto-Ouchi K., Tanaka Y., Tominage T. Schedule dependency of antitumor activity in combination therapy with capecitabine or 5-deoxy-5-fluorouridine and docetaxel in breast cancer models // Clin. Canc. Res. 2001. Vol. 7. P. 1079–1086.
20. Joensuu H., Kellokumpu-lehtinen P., Huovinen R. et al. Adjuvant capecitabine in combination with docetaxel and cyclophosphamide plus epirybicin for breast cancer an open-label, randomized controlled trial // Lancet. 2009. Vol. 10. P. 1145–1151.
21. O’Shaghnessy J., Miles D., Vukelja S. et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in antracycline pretreated patients with advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 2812–2823.
22. Giordano S.H., Duan Z., Kuo Y.F. et al. Use and outcomes of adjuvant chemotherapy in older women with breast cancer // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 2750–2756.
23. Bear H.D., Andersen S., Smith R.E. et al. Sequential preoperative or postoperative docetaxel added to preoperative doxorubicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27 // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 2019–2024.
24. Gianni L., Baselga J., Elerman W. et al. Phase III trial evaluating in addition of paclitaxel to doxorubicin followed by cyclophosphamide, methotrexate and fluorouracil as adjuvant or primary systemic therapy: European Cooperative Trial in Operable Breast Cancer // J. Clin. Oncol. 2009. P. 2474–2481.
25. Wildiers H., Neven P., Cristaens M.R. et al. The outcomes of concomitant radiation therapy plus capecitabine for refractory locally advanced breast cancer patients pre-treated with antracycline based regimens // Ann. Oncol. 2010. Vol. 8.
26. Hussen F.Z., El-Deen H.S., Ghanam A.A. Neoadjuvant capecitabine and docetaxel plus trastuzumab: an effective non-antracycline-based chemotherapy regimen for patients with locally advanced breast cancer // J. Am. Sci. 2010. Vol. 6 (12).
27. Mackean M., Planting A., Twelves C. et al. Phase I and pharmacologic study of interhuttent twice-daily oral therapy with capecitabine in patients with advanced cancer or metastatic cancer // J. Clin. Oncol. 1998. Vol. 16 (9). P. 2977–2985.
28. Van Cutsem E., Findlay M., Osterwalden B. et al. Capecitabine and oral fluoropyrimidine carbonat with suestantial activity in advanced colorectal cancer: phase II study // J. Clin. Oncol. 2000. Vol. 18 (6). P. 1337–1345.
29. Stoker M.R., Sourjina T., Grimson P. et al. A randomized trial of capecitabine given intermittently rather than continuously compared to CMF as 1st-line therapy in breast cancer // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25 (Suppl. 18). P. 1031.
30. Gantier A., Michand L.B. et al. Lower dose capecitabine has more favorable therapeutic index in metastatic breast cancer // Ann. Oncol. 2005. Vol. 16 (8). P. 1289–1242.
31. Rossi D., Alessandroni P., Catalano V. et al. Safety profile and activity of lower capecitabine dose in patients with metastatic breast cancer // Clin. Breast Canc. 2007. Vol. 7 (11). P. 857–860.
32. Zielinski C., Gralow J., Martin M. Optimizing the dose of capecitabine in metastatic breast cancer: conqused, or confirmed // Ann. Oncol. 2010. № 3.
33. Van Cutsem E., Hoff P.M., Blum et al. Incidence of cardiotoxicity with the deal fluoropirimidine capecitabine is typical of that reported with 5-fluorouracil // Ann. Oncol. 2002. Vol. 13 (3). P. 484–485.
34. Mikhail S.E., Sun J.F., Marshall J.L. Safety of capecitabine a review // Exp. Opin. Drug Saf. 2010. Vol. 9 (5).
35. Ershler W.B. Capecitabine use in geriatric oncology: an analysis of current safety, efficacy and quality of life date // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2006. Vol. 58 (1). P. 68–78.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео