количество статей
2716
Обзоры

Краткий обзор клинической программы исследований по препарату Вектибикс (панитумумаб)

Семенов Н.Н. (к.м.н.)
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Онкология, Гематология и Радиология" №2 | 2011
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В обзоре рассмотрена эффективность Вектибикса – моноклонального антитела против рецепторов эпидермального фактора роста у больных с метастатическим колоректальным раком. Особое внимание уделено эффективности препарата при самостоятельном применении у резистентных больных (в III линии лечения). 

Освещены аспекты эффективности препарата в зависимости от ключевой мутации гена KRAS в опухоли. Также обсуждена эффективность Вектибикса в сочетании с химиотерапией в I и II линиях лечения. Оценены возможности лечения и профилактики основного побочного эффекта Вектибикса – кожной токсичности. 

Освещены перспективные исследования Вектибикса при различных опухолях в сочетании с химиотерапией, лучевой терапией и препаратами таргетной терапии.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: опухоли органов пищеварения, колоректальный рак, онкология
В обзоре рассмотрена эффективность Вектибикса – моноклонального антитела против рецепторов эпидермального фактора роста у больных с метастатическим колоректальным раком. Особое внимание уделено эффективности препарата при самостоятельном применении у резистентных больных (в III линии лечения). 

Освещены аспекты эффективности препарата в зависимости от ключевой мутации гена KRAS в опухоли. Также обсуждена эффективность Вектибикса в сочетании с химиотерапией в I и II линиях лечения. Оценены возможности лечения и профилактики основного побочного эффекта Вектибикса – кожной токсичности. 

Освещены перспективные исследования Вектибикса при различных опухолях в сочетании с химиотерапией, лучевой терапией и препаратами таргетной терапии.
Таблица 1. Побочные эффекты Вектибикса
Таблица 1. Побочные эффекты Вектибикса

Эффективность Вектибикса у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне или после химиотерапии, оценивали в рандомизированном контролируемом исследовании (463 пациента) и в открытых одногрупповых исследованиях (384 пациента).  Безопасность Вектибикса у пациентов с мКРР, получивших не менее одной дозы препарата, оценивалась для 920 пациентов. Проведены исследования Вектибикса в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией у пациентов с другими солидными опухолями, а также в комбинации с химиотерапией у пациентов с мКРР.

Вектибикс в монотерапии мКРР

В 2006 г. M. Peeters и соавт. [1] впервые представили результаты исследования, в которое были включены 463 больных распространенным колоректальным раком с прогрессированием после режимов с оксалиплатином, иринотеканом и фторпиримидинами. В этом исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в группы Вектибикса 6 мг/кг 1 раз в 2 недели в сочетании с наилучшим поддерживающим лечением (best supportive care – BSC) или только одного наилучшего поддерживающего лечения (контрольная группа). Лечение проводили до прогрессии заболевания или до появления признаков непереносимой токсичности. В случае прогрессии заболевания пациенты из контрольной группы наилучшего поддерживающего лечения имели возможность перейти в дополнительное исследование и получать Вектибикс в дозе 6 мг/кг 1 раз в 2 недели (такой переход был у 75% больных после прогрессирования на лучшей поддерживающей терапии).

Взаимосвязь между наличием мутаций гена KRAS и результатами лечения была оценена в ретроспективном исследовании по архивным парафинированным образцам опухолевой ткани. Из 427 (92%) пациентов, у которых проводилась оценка гена KRAS, у 184 были обнаружены мутации гена. По результатам анализа через 8 недель среди пациентов с KRAS дикого типа прогрессирование не было отмечено у 59,7% больных, получавших Вектибикс, и только у 21,0% в группе с наилучшим поддерживающим лечением (различие 38,7%; 95% ДИ 27,4–50,0). Различие в медиане времени без прогрессирования для пациентов с мутациями KRAS не было отмечено в исследуемых группах. К 8-й неделе прогрессирование не было отмечено у 21,4% больных в группе Вектибикса и у 28,0% в группе наилучшего поддерживающего лечения. Различий по общей выживаемости между группами также не было отмечено.

Среди больных с KRAS дикого типа объективный эффект составил 17% для группы Вектибикса и BSC c медианой времени продолжительности ответа 19,7 недель и 0% для группы наилучшего поддерживающего лечения. У пациентов с мутациями KRAS ни в одной группе объективных противоопухолевых эффектов зафиксировано не было. Стабилизация заболевания у пациентов с KRAS дикого типа отмечена у 34% пациентов в группе, получавшей Вектибикс, и у 12% пациентов в группе наилучшего поддерживающего лечения. Таким образом, контроль заболевания в группе больных с немутированным (диким) типом гена KRAS, получавших Вектибикс, составил 51%.

Отсутствие объективного эффекта у больных с мутантным геном KRAS, получавших Вектибикс и BSC, продемонстрировало 100% положительную прогностическую ценность в отношении отсутствия эффективности терапии Вектибиксом у этой группы больных. Эти результаты обусловливают необходимость генотипирования KRAS перед началом лечения. На основании этого исследования Вектибикс был разрешен к применению сначала FDA в США у больных мКРР с диким типом гена КRAS, а в дальнейшем в Европе и в Росии.


Вектибикс в комбинации с химиотерапией в терапии мКРР

Позднее были представлены результаты применения Вектибикса в I и II линиях терапии в сочетании с иринотеканом и оксалиплатином.

I линия терапии мКРР J.-Y. Douillard и соавт. в ноябре 2010 г. представили окончательные результаты исследования эффективности Вектибикса в сочетании с FOLFOX4 против терапии FOLFOX4 в I линии химиотерапии распространенного колоректального рака [2]. В исследование были включены 1183 пациента, у 93% которых проспективно было оценено наличие мутации гена KRAS. Мутация гена была обнаружена у 40% больных в обеих группах. Анализ эффективности был проведен в соответствии со статусом KRAS. У больных с отсутствием мутации добавление к лечению Вектибикса достоверно увеличивало время до прогрессирования (9,6 мес. против 8,0 мес.) и частоту объективного ответа (55% против 48%). Также была отмечена и тенденция к увеличению общей выживаемости (23,9 мес. против 19,7 мес., р = 0,07). У больных с мутированным геном KRAS различий в эффекте не отмечалось. Время до прогрессирования составило 7,3 мес. против 8,8 мес., общая выживаемость – 15,5 мес. против 19,3 мес.

C.H. Köhne и соавт. в 2010 г. представили результаты исследования эффективности Вектибикса в комбинации с режимом FOLFIRI у 152 больных распространенным колоректальным раком в I линии терапии [3]. Так же, как и в предыдущем исследовании, эффективность зависела от статуса гена KRAS. При сравнении больных с наличием и отсутствием мутации было показано значительное превосходство комбинации химиотерапии и Вектибикса по всем критериям у больных без мутации. Время до прогрессирования составило 8,9 мес. против 7,2 мес., частота полной и частичной ремиссии составила 56,5% против 37,9%.

II линия терапии мКРР M. Peeters и соавт. в 2010 г. представили результаты исследования Вектибикса в сочетании с режимом FOLFIRI против химиотерапии FOLFIRI [4]. В исследование были включены 1186 больных, у 55% которых был обнаружен дикий (немутированный) тип гена KRAS. При оценке эффективности, проведенной раздельно в зависимости от наличия мутации гена, было показано значительное улучшение результатов лечения при добавлении Вектибикса у больных с отсутствием мутации гена KRAS. В этой категории больных время до прогрессирования достоверно увеличивалось с 3,9 мес. до 5,9 мес., частота достижения полной и частичной ремиссии – с 10% до 35%, в то время как общая выживаемость увеличивалась с 12,5 мес. до 14,5 мес. (р = 0,12). 

У больных с мутированным геном различий в эффективности в исследуемых группах также отмечено не было. Время до прогрессирования составило 5,0 мес. и 4,9 мес., а полная и частичная ремиссия была отмечена у 13% и 14% соответственно. Установленное в результате проведенных клинических исследований значение статуса гена KRAS привело к тому, что в настоящее время применение Вектибикса рекомендовано только у больных с отсутствием мутации этого гена. Сравнительно небольшое исследование активности Вектибикса в сочетании с монотерапией иринотеканом было проведено A. Carrato и соавт. [5]. Оценивался режим введения каждые 3 недели, доза иринотекана составила 350 мг/м2, доза Вектибикса – 9 мг/кг. В исследование были включены 85 больных с прогрессированием после оксалиплатин-содержащих режимов. Время до прогрессирования у 53 больных с нативным KRAS составило 5,5 мес., общий эффект 22,6%, контроль болезни (полная, частичная ремиссии, стабилизация) 62,3%.

Ответ на вопрос об эффективности Вектибикса после прогрессирования на цетуксимабе был рассмотрен в исследовании PANERB [6]. В исследование были включены 32 пациента с распространенным колоректальным раком с нативным KRAS и прогрессированием после иринотекан-содержащих режимов и цетуксимаба. На фоне монотерапии Вектибиксом общий эффект составил 21,9%, и у 9,4% больных была отмечена стабилизация болезни. Время до прогрессирования составило 3,6 мес. Среди больных, имевших эффект на иринотекане/цетуксимабе, общий эффект составил 54,5% и стабилизация дополнительно у 18,2%. Среди первично-резистентных к цетуксимабу больных эффективность была на уровне 7,7%, и дополнительно 7,7% больных имели стабилизацию болезни.

Это одно из первых исследований по изучению перекрестной резистентности двух ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста, демонстрирующего по меньшей мере их неполную перекрестную резистентность. L.S. Schwartzberg и соавт. [7] анонсировали исследование по сравнению эффективности I линии химиотерапии mFOLFOX6 в сочетании с Вектибиксом или бевацизумабом у 280 больных метастатическим колоректальным раком с нативным статусом KRAS. Помимо колоректального рака активность ингибиторов EGFR установлена при плоскоклеточном раке в области головы и шеи. Исследование I фазы с использованием Вектибикса в сочетании с химиотерапией карбоплатином/паклитакселом и лучевой терапией проведено L.J. Wirth и соавт. [8]. 19 больных получили лечение фиксированными еженедельными введениями карбоплатина и Вектибикса. 3 пациента получали паклитаксел 15 мг/м2 еженедельно, остальные 16 – паклитаксел 30 мг/м2 и лучевую терапию. При оценке было установлено 95% клинических полных ремиссий, и при медиане наблюдения в течение 21 мес. у этих больных рецидива болезни не отмечено.

Помимо исследований при распространенном колоректальном раке и раке в области головы и шеи проводится оценка активности Вектибикса при раке желудка (исследование REAL-3) [9], холангиокарциноме [10] и раке яичников [11]. Также довольно активно исследуются комбинации Вектибикса с другими препаратами таргетной терапии. Несколько исследований проводятся по изучению комбинации Вектибикса, мотесаниба (AMG 706, пероральный ингибитор ангиогенеза) и химиотерапии: FOLFIRI, FOLFOX [12]; карбоплатин/паклитаксел [13]; цисплатин/гемцитабин [14]. Интересное исследование комбинации Вектибикса и AMG 102 (моноклонального антитела против фактора роста гепатоцитов) проводится C. Eng и соавт. [15]. В исследование включены 18 больных с распространенным колоректальным раком и диким (немутированным) типом гена KRAS. Максимальная переносимая доза на 6 дозовых уровнях не достигнута, и для исследования выбран режим Вектибикс 6 мг/кг и AMG 102 10 мг/кг каждые 2 недели.

J. Sarantopoulos и соавт. [16] в исследовании IВ фазы оценили побочные эффекты комбинации AMG 479 (моноклонального антитела против инсулиноподобного фактора роста) и Вектибикса 6 мг/кг каждые 2 недели или гемцитабина 1000 мг/м2, в дни 1, 8, 15-й каждые 4 недели у 18 больных рефрактерными солидными опухолями. Дозой AMG выбрано 12 мг/кг каждые 2 недели. У одного больного раком толстой кишки и диким (немутированным) типом гена KRAS отмечена частичная ремиссия после прогрессирования на цетуксимабе. Основным побочным эффектом Вектибикса является кожная токсичность, имеющая различные проявления. M. Peeters и соавт. [17] обобщили побочные эффекты применения Вектибикса на основе проведенных ранее исследований, включавших 902 больных. Помимо проявлений кожной токсичности у больных отмечались тошнота/рвота, диарея и лабораторный феномен, выражавшийся в гипомагниемии. Данные представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы, кожная токсичность отмечалась у подавляющего большинства больных, однако выраженной степени она достигала редко (13%). В анализе исследований, включавших 2503 пациентов, проведенном A. Shaker и соавт. [18], было показано, что сочетание с химиотерапией значительно повышает риск развития выраженной кожной токсичности (III–IV степени) (p < 0,001). В то же время было отмечено отсутствие различий в развитии кожных проявлений любой степени как в монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией. В этой связи были разработаны средства терапии и профилактики кожной токсичности, включавшие в себя использование увлажняющих кремов, кремы от ультрафиолетового излучения, местные стероиды и в некоторых случаях доксициклин.

В исследовании E.P. Mitchell и соавт. [19] оценена эффективность этих средств (исследование STEPP). Больные на фоне монотерапии Вектибиксом были рандомизированы на профилактическое применение (сразу после 1 дозы Вектибикса) и на терапию возникших проявлений кожной токсичности. При оценке результатов в группе с профилактическим применением средств было отмечено двукратное уменьшение частоты кожных реакций II и более степени и значительное улучшение качества жизни на фоне лечения Вектибиксом.


Заключение

Таким образом, можно отметить, что в настоящее время Вектибикс показал свою эффективность на всех этапах лечения больных распространенным колоректальным раком с диким (немутированным) типом гена KRAS, определение которого является обязательным при решении вопроса о терапии с включением Вектибикса.

Исследования по его применению при других злокачественных опухолях продолжаются, одновременно изучается взаимосвязь эффективности Вектибикса и статуса гена KRAS при других опухолях. Вероятнее всего, профилактика дерматологической токсичности позволит уменьшить клинические проявления и тяжесть основного побочного класс-связанного эффекта Вектибикса.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: опухоли органов пищеварения, колоректальный рак, онкология

1. Van Cutsem E. et al. Open-label phase III trial of Panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. Vol. 25. 2007. № 13. P. 1658–1664.
2. Douillard J.-Y. et al. Randomized phase III trial of Panitumumab with infusional Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: The PRIME Study // J. Clin. Oncol. Vol. 28. 2010. № 31. P. 4697–4705.
3. Köhne C.H. et al. // ASCO-GI. 2010. #414. Poster presentation.
4. Peeters M. et al. Randomized phase III study of Panitumumab with Fluorouracil, Leucovorin, and Irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. Vol. 28. P. 4706–4713.
5. Carrato A. et al. Panitumumab plus Irinotecan, both given every 3 weeks (Q3W), as second-line treatment for Irinotecan-naïve metastatic colorectal cancer (mCRC) // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 28. 2010. № 15 (May 20 Supplement). P. e14025.
6. Metges J. et al. PANERB study: Panitumumab after cetuximab-based regimen failure // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 28. 2010. № 15 (May 20 Supplement). P. e14000.
7. Schwartzberg L.S., Wagner V.J. PEAK: a randomized phase II study to compare the efficacy of Panitumumab plus mFOLFOX6 to Bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients (pts) with previously untreated, unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) expressing wild-type KRAS // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 28. 2010. № 15 (May 20 Supplement). TPS189.
8. Wirth L.J. et al. Phase I dose-finding study of Paclitaxel with Panitumumab, Carboplatin and intensity-modulated radiotherapy in patients with locally advanced squamous cell cancer of the head and neck // Ann. Onc. 2010. № 21. P. 342–347.
9. Ferris R.L. et al. A phase II trial of postoperative radiotherapy (RT), Cisplatin, and Panitumumab in patients with high-risk, resected locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 28. 2010. № 15 (May 20 Supplement). TPS262.
10. Okines A.F.C. et al. Epirubicin, Oxaliplatin, and Capecitabine with or without Panitumumab for advanced esophagogastric cancer: dose-finding study for the prospective multicenter, randomized, phase II/III REAL-3 trial // J. Clin. Oncol. Vol. 28. 2010. № 25. P. 3945–3950.
11. Sun W. et al. Panitumumab, Gemcitabine, and Irinotecan in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma: A phase II study // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 28. 2010. № 15 (May 20 Supplement). TPS214.
12. Steffensen K.D. et al. Panitumumab and pegylated liposomal doxorubicin to platinum-resistant epithelial ovarian cancer with KRAS wild-type: An ongoing, nonrandomized, multicenter, phase II trial // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 28. 2010. № 15 (May 20 Supplement). TPS254.
13. Schwartzberg L.S. et al. Safety and pharmacokinetics (PK) of AMG 706 with Panitumumab plus FOLFIRI or FOLFOX for the treatment of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) // ASCO Meeting Abstracts. Jun 2007. Vol. 25. P. 4081.
14. Blumenschein G. Safety and pharmacokinetics (PK) of AMG 706, Panitumumab, and Carboplatin/Paclitaxel (CP) for the treatment of patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 24. 2006. № 18S (June 20 Supplement). P. 7119.
15. Crawford J. et al. Safety and pharmacokinetics (PK) of AMG 706 in combination with Panitumumab and Gemcitabine-Cisplatin in patients (pts) with advanced cancer // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 25. 2007. № 18S (June 20 Supplement). Р. 14057.
16. Eng C. et al. Panitumumab (pmab) plus AMG 102 in patients (pts) with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer (mCRC): Updated safety results // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 28. 2010. № 15 (May 20 Supplement). P. e14083.
17. Sarantopoulos J. et al. A phase IB study of AMG 479, a type 1 insulin-like growth factor receptor (IGF1R) antibody, in combination with Panitumumab (P) or Gemcitabine (G) // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 26. 2008. № 15S (May 20 Supplement). P. 3583.
18. Peeters M. et al. Safety of Panitumumab, a fully human monoclonal antibody against the epidermal growth factor receptor (EGFr), in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) across clinical trials // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 25. 2007. № 18S (June 20 Supplement). P. 4138.
19. Shaker A. et al. Risk of high-grade skin rash in cancer patients treated with Panitumumab – A meta-analysis // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 28. 2010. № 15 (May 20 Supplement). P. e14079.
20. Mitchell E.P. et al. Final STEPP results of prophylacatic versus reactive skin toxicity (ST) treatment (tx) for panitumumab (pmab)-related ST in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol. 27. 2009. № 18S (June 20 Supplement). CRA4027.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео