количество статей
2676
Обзоры

От классической терапии диабетической нейропатии к решению проблемы гипергликемической памяти

Подачина С.В. (к.м.н.)
МГМСУ, Москва
"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Эндокринология" №1 | 2012
  • Аннотация
  • Статья
  • Ссылки
  • Комментарии
В статье обосновывается необходимость ранней патогенетической терапии диабетической нейропатии (ДН). Доказано, что основным этиологическим фактором этого осложнения сахарного диабета (СД) является хроническая гипергликемия, рассмотрены молекулярные механизмы, участвующие в повреждающем действии гипергликемии на нервную ткань. 

Описан феномен гипергликемической памяти, объясняющий недостаточность строгого контроля гликемии для предотвращения развития ДН. На примере препарата Мильгамма композитум («Вёрваг Фарма», Германия) показана роль бенфотиамина в профилактике и терапии осложнений СД.
  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабетическая нейропатия, гипергликемия, эндокринология
В статье обосновывается необходимость ранней патогенетической терапии диабетической нейропатии (ДН). Доказано, что основным этиологическим фактором этого осложнения сахарного диабета (СД) является хроническая гипергликемия, рассмотрены молекулярные механизмы, участвующие в повреждающем действии гипергликемии на нервную ткань. 

Описан феномен гипергликемической памяти, объясняющий недостаточность строгого контроля гликемии для предотвращения развития ДН. На примере препарата Мильгамма композитум («Вёрваг Фарма», Германия) показана роль бенфотиамина в профилактике и терапии осложнений СД.
Рис.1. Алгоритм лечения диабетической нейропатии* Адаптировано по [27].
Рис.1. Алгоритм лечения диабетической нейропатии* Адаптировано по [27].
Рис. 2. Механизм действия Мильгаммы композитум
Рис. 2. Механизм действия Мильгаммы композитум

Диабетическая нейропатия (ДН) – патология нервной системы, проявляющаяся клинически или субклинически у больных сахарным диабетом (СД) при отсутствии других причин ее развития (конференция по проблемам диабетической нейропатии, Сан-Антонио, 1988) [1]. При данной патологии поражается как соматический отдел нервной системы, так и автономный. Клинические проявления ДН имеют примерно 50% больных СД. Субклинические формы, выявляемые дополнительными методами исследования, имеют около 90% больных СД с длительностью течения заболевания более года [2].

Дистальная периферическая сенсомоторная диабетическая полинейропатия (ДСПН) является наиболее часто встречающейся формой ДН. По данным литературы, частота данной формы сильно варьирует в зависимости от выбранных диагностических критериев. Однозначно частота выявляемости ДСПН возрастает у больных с большой давностью диабета и при недостаточной компенсации углеводного обмена. Длительная и тяжелая гипергликемия является основной причиной развития ДСПН. Самые важные этиологические факторы, связанные с развитием ДСПН, – это плохой контроль гликемии, абдоминальное ожирение, продолжительность диабета, гипертония, возраст, курение, дислипидемия [3].

Предложенная в 1970-х гг. профессором П.К. Томасом (P.K. Thomas) классификация диабетической нейропатии [4] в конце XX в. была изменена [5]. В настоящее время рекомендовано проводить дифференциальную диагностику между симметричными множественными нейропатиями и центральными или многофокальными нейропатиями. Вместе с тем у некоторых пациентов с длительным течением сахарного диабета ДCПН может отсутствовать, тогда как у части пациентов с небольшой длительностью заболевания и относительно хорошим контролем уровня гликемии ДCПН, наоборот, может присутствовать, что свидетельствует о возможном участии генетических факторов, кодирующих различные патогенетические звенья ее развития. Считается, что улучшение контроля гликемии предотвращает прогрессирование ДCПН, хотя не приводит к ее обратному развитию [6].

Эпидемиологические исследования показали, что при СД 1 типа нарушения функции периферической нервной системы могут быть выявлены в течение первых 2–8 лет после манифестации заболевания. Распространенность ДCПН незначительна в момент диагностики СД и прогрессивно нарастает по мере увеличения длительности и тяжести заболевания [7]. Было установлено, что, несмотря на выраженные метаболические нарушения, ДСПН развивается у 5–50% пациентов с СД 1 типа. В среднем периферической нейропатией страдают 25% больных СД [8, 9].

Одни авторы отмечают, что субклиническая (ЭМГ-верифицированная) патология эфферентной иннервации обнаруживается почти у всех больных СД [9, 6], другие – в 70–90% случаев [10, 11]. Различные данные статистики по распространенности ДСПН связаны с отсутствием единых диагностических подходов и критериев. Частота выявления ДСПН зависит от метода диагностики поражений нервной системы. При оценке S. Shalitin и соавт. (2002) показателей нейропатии только по шкале нейропатических жалоб/симптомов (TSS; онемение, парестезии, боль, жжение) и шкале неврологических нарушений (NDS по Янгу; вибрационная, тактильная и температурная чувствительность, снижение рефлексов) распространенность полинейропатии среди молодых пациентов с СД 1 типа составила 17,1% [12].

Повреждающее действие гипергликемии на ткани ограничено влиянием на несколько типов клеток – эндотелиальные клетки сетчатки глаза, мезангиальные клетки почечных гломерул, нейроны и шванновские клетки периферических нервов. Большинство других видов клеток устойчивы к повышению уровня глюкозы в крови, так как они способны подавлять транспорт глюкозы через клеточные мембраны. Напротив, эта способность отсутствует в клетках, повреждаемых гипергликемией. В таких клетках при гипергликемии скорость трансмембранного транспорта глюкозы остается высокой, что ведет к повышению внутриклеточной концентрации глюкозы [13]. В повреждении тканей под действием гипергликемии участвуют несколько молекулярных механизмов [13, 14].

В полиоловом пути фермент альдозоредуктаза в норме восстанавливает токсичные альдегиды до неактивных спиртов. При повышении внутриклеточной концентрации глюкозы ее избыток восстанавливается альдозоредуктазой до сорбитола, при этом избыточно расходуется НАДФ, который необходим для регенерации восстановленного глутатиона. Глутатион, в свою очередь, является незаменимым внутриклеточным антиоксидантом, при снижении его количества клетки становятся особо чувствительными к окислению [15].

Другим патологическим путем повреждения тканей является активация протеинкиназы С. Конечный продукт метаболизма ацетилглюкозамин вызывает изменение факторов транскрипции, что приводит к гиперэкспрессии PAI-1 и TGF-бета, а также изменению структуры белковых рецепторов, вследствие чего возникает резистентность к инсулину [16, 17]. В условиях гипергликемии идет повышенное образование конечных продуктов гликирования (КПГ) и их предшественников (например, метилглиоксаля). Метилглиоксаль – важный фактор гликирования, который реагирует со свободными аминогруппами лизина и аргинина в составе белков, образуя внутриклеточные КПГ [17, 18]. Внутриклеточная продукция КПГ, изменяя транскрипцию генов, структуру белков внеклеточного матрикса и циркулирующих белков крови, приводит к нарушению функции периферических нервных волокон. Систематические исследования выяснили, что все эти патогенетические механизмы объединяет общий процесс – повышение продукции свободнорадикального супероксид-аниона и образующихся из него активных форм кислорода (АФК) [19, 20, 21].

Супероксид-анион активирует основные пути гипергликемического повреждения, снижая активность ключевого фермента гликолиза глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (GAPDH). Супероксид-анион образуется в качестве побочного продукта окисления глюкозы в цепи электронного транспорта митохондрий. Внутриклеточная гипергликемия увеличивает количество доноров электронов в митохондриях, что повышает продукцию супероксид-аниона. Разрыв цепочек ДНК под действием этого супероксид-аниона приводит к подавлению GAPDH. Уровни всех предшествующих промежуточных продуктов этого метаболического пути гликолиза становятся повышенными, что «вытесняет» их в альтернативные пути. Глицеральдегид-3-фосфат и его производные глицерол и метилглиоксаль поступают в пути PKC и КПГ, фруктозо-6-фосфат – в гексозаминовый путь, а сама глюкоза поступает в полиольный путь. Все вышеперечисленные патологические пути утилизации метаболитов глюкозы и самой глюкозы являются причиной развития диабетических осложнений, поражения нервной ткани и сосудистой стенки (нейропатия и ангиопатия) [13, 14]. Главной причиной диабетической нейропатии, как, впрочем, и всех других осложнений сахарного диабета, является хроническая гипергликемия и активация описанных выше патологических путей метаболизма глюкозы.

В лечении диабетической нейропатии можно выделить два направления – патогенетический и симптоматический способы лечения. Целью патогенетической терапии является замедление, стабилизация или обратное развитие нейропатии [22]. Симптоматическое лечение дистальной симметричной полинейропатии направлено в основном на ослабление боли. Как симптоматические, так и патогенетические методы лечения должны сопровождаться общими мерами. Например, с целью предупреждения образования язв на стопах пациенты должны быть информированы о значении сниженной чувствительности стоп, правилах ухода за ними и выбора удобной обуви [23]. Каждому больному, страдающему диабетом, следует проходить обследование стоп не реже одного раза в год; больные со сниженной чувствительностью стоп нуждаются в регулярном наблюдении ортопеда [24].

Поскольку гипергликемия признана фактором повреждения нервной ткани при СД, оптимальный контроль гликемии является основным компонентом этиотропной терапии. В исследовании Diabetes Control and Complications Trial (DCCT, 1993) замедление прогрессирования диабетической нейропатии было достигнуто через 6,5 лет интенсивной инсулинотерапии. Этот благоприятный эффект сохранялся на протяжении не менее 8 лет наблюдения после завершения исследования Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC, 2002). Таким образом, в исследовании DCCT/EDIC было подтверждено положительное влияние строгого контроля уровня глюкозы на микро- и макрососудистые осложнения диабета. Целью лечения должно быть достижение уровня гликированного гемоглобина менее 7% [25, 26].

Как видно из рисунка 1, бенфотиамин относится к препаратам патогенетической терапии [27]. Тиаминдифосфат (ТДФ) – активная форма тиамина – является коферментом транскетолазы. Транскетолаза функционирует в пентозофосфатном пути, участвуя в переносе гликоальдегидного радикала между кето- и альдосахарами. В 1929 г. Х. Эйкман (C. Eijkman) был удостоен Нобелевской премии за открытие витамина В1. Водорастворимая форма витамина В1 достаточно трудно проникает через клеточные мембраны нейронов и разрушается тиаминазой кишечника, что делает эту форму фармакологически мало активной. В 1952 г. японской исследовательской группе Фудзивары удалось синтезировать новую жирорастворимую форму витамина В1 и тем самым сделать сенсационное открытие. До этого времени применение витамина В1 было эффективно только при его дефиците. Бенфотиамин обладает преимуществами по сравнению с водорастворимым тиамином: более устойчив к разрушающему действию тиаминазы, обладает липофильностью, легко проникает через гематоневральный барьер, что позволяет повышать внутриклеточную концентрацию витамина В1 и оказывать фармакологическое влияние на тиаминзависимые процессы.

Терапевтический аспект в истории развития бенфотиамина играет все более заметную роль. Тиамин в форме кофермента необходим для нормального процесса утилизации углеводов и обеспечения энергией клеток организма. Наиболее активно этот процесс идет в нервной ткани и печени. Так как нервные клетки получают энергию преимущественно в результате окисления углеводов, они особенно восприимчивы к соответствующим нарушениям. По этой причине тиамин можно назвать «витамином защиты нервов», или нейротропным фактором. В условиях нарушения углеводного обмена (у больных СД) особенно значимо влияние тиамина (входит в состав лекарственных форм Мильгамма и Мильгамма композитум).

Данные клинических плацебоконтролируемых двойных слепых исследований подтверждают эффективность влияния бенфотиамина и других витаминов группы В (В6 и В12) на развитие нейропатий. Так, 36 пациентам с диабетической нейропатией назначали бенфотиамин в дозе 320 мг, пиридоксин и цианокобаламин [28]. Результаты терапии оценивались по шкале неврологических нарушений и вибрационной чувствительности. У пациентов уже через три недели лечения отмечалось достоверное улучшение по этим показателям по сравнению с группой контроля. В плацебоконтролируемом исследовании BEDIP (BEnfotiamine in the treatment of DIabetic Polineuropathy) исследовали 40 пациентов с СД 1 и 2 типа и полинейропатией [29]. В течение 3 недель проводилось лечение бенфотиамином 400 мг в день или плацебо. Показатели нейропатии оценивались по шкале неврологических нарушений и вибрационной чувствительности. Было отмечено достоверное снижение количества баллов по шкале нейропатических нарушений. Таким образом, терапевтическая эффективность бенфотиамина при диабетической нейропатии может быть обоснована не только патогенетически, но и клинически.

Пиридоксин (витамин В6) входит в состав лекарственных форм Мильгамма и Мильгамма композитум, является коферментом множества ферментных комплексов, участвующих в аминокислотном обмене. Пиридоксин участвует в синтезе нейромедиаторов, таких как норадреналин и серотонин. Возможно, этим определяется антиноцицептивное действие пиридоксина. Активируя синтез транспортных белков в осевых цилиндрах нервных волокон, витамин В6 способствует ускорению регенерации периферических нервов, тем самым проявляя нейротропный эффект. От витамина В6 зависит внутриклеточный пул магния, играющего важную роль в метаболизме нервной клетки. Одновременное введение В1 и В6 способствует регенеративным процессам в нерве [30, 31]. Есть данные о способности В6 снижать уровень гликированного гемоглобина HbA1c в крови [32].

Инъекционная форма препарата Мильгамма содержит витамин В12 (цианокобаламин). Свойства этого витамина не до конца изучены, но хорошо известно влияние активного метаболита В12 – метилкобаламина – на регенераторные процессы в миелиновой оболочке, способность восстанавливать миелин при повреждении нерва. Предполагают, что метилкобаламин действует непосредственно на синтез метионина в метаболизме ДНК и именно высокие концентрации регулируют транскрипцию генов, которые могут увеличить синтез белка для регенерации нерва. Эти эффекты не связаны с дефицитом витамина B12. Исследование, проведенное G.L. Mauro [33], показало положительное влияние применения больших доз витамина В12 при радикулопатиях по сравнению с мануальной терапией и терапией НПВС. Понимание механизмов развития осложнений у больных СД позволяет проводить поиск новых терапевтических воздействий, связанных с предупреждением развития осложнений. Такие крупномасштабные многоцентровые исследования, как DCCT (1993) и последующее наблюдательное исследование EDIC (2002) [25, 34], показали не только зависимость развития диабетических осложнений от гипергликемии, но также позволили увидеть новую проблему, которая позже получила название гипергликемической памяти [35].

В наблюдательном исследовании EDIC группа пациентов с плохой компенсацией сахарного диабета была переведена на интенсифицированную инсулинотерапию, в результате были достигнуты удовлетворительные показатели углеводного обмена по гликемии и НbА1с. В течение 6–10 лет проводилось наблюдение за развитием осложнений (ретинопатия, нейропатия и др.). Результатами наблюдения исследователи были расстроены, так как изменения на глазном дне и другие осложнения сахарного диабета не только не подверглись регрессии, но даже не стабилизировались. Таким образом, ткани «запомнили» предшествовавший контролю заболевания период гипергликемии, запустив патологические метаболические процессы. Даже продолжительный контроль уровня глюкозы в крови не влияет на скорость развития осложнений, начавших развиваться во время гипергликемии. Этот феномен также наблюдается у больных СД 2 типа. Причем именно в случае диабета 2 типа концепция гипергликемической памяти приобретает особое значение, поскольку в большинстве случаев заболевание диагностируют лишь через 8–10 лет после появления его первых признаков, сопровождающихся гипергликемией различной степени тяжести.

В основе явления гипергликемии лежат молекулярные механизмы, показанные М. Браунли (M. Brownlee). Выделяются четыре основных независимых механизма повреждения тканей, вызванного гипергликемией [14, 25], – полиоловый путь, гексозаминовый путь, путь протеинкиназы С и путь образования КПГ. Существование феномена гипергликемической памяти убедительно свидетельствует о срочной необходимости раннего лечения для восстановления контроля уровня глюкозы и необходимости введения препаратов, снижающих количество внутриклеточных активных форм кислорода и уровень гликирования, для уменьшения скорости развития или устранения последствий отдаленных осложнений диабета [36].

Единственным лекарственным препаратом, который уже сегодня может быть использован для профилактики осложнений СД, является бенфотиамин (Мильгамма композитум) (рис. 2). Ранее были описаны механизмы физиологического действия ТДФ (активной формы тиамина). В цитозоле клетки ТДФ являются коферментом фермента транскетолазы. Транскетолаза – тиаминзависимый фермент – является лимитирующим компонентом неокислительной стадии пентозофосфатного пути, в котором преобразуются фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат. Однако не всегда принимают во внимание, что направление этой транскетолазной реакции определяется концентрацией субстрата (ТДФ). При увеличении концентрации ТДФ активность пентозофосфатного пути возрастает и метаболиты глюкозы могут быть «перенаправлены» от патологических путей утилизации в физиологический пентозофосфатный путь. Таким образом, повышение количества КПГ вследствие гипергликемии теоретически может приводить к их превращению в пентозо-5-фосфат и эритрозо-5-фосфат при условии, что транскетолаза полностью активирована ее кофактором тиамином или жирорастворимым производным тиамина бенфотиамином (повышает активность транскетолазы в 400 раз). 

Действительно, H.P. Hammes и соавт. (2003) в экспериментах на эндотелиальных клетках аорты и в длительных экспериментах на моделях диабетической ретинопатии у животных смогли продемонстрировать, что бенфотиамин подавляет пути развития гипергликемических повреждений, опосредованные гексозамином, PKC и КПГ, а также связанную с гипергликемией активацию NFkB. Что более важно, введение бенфотиамина также предупреждало развитие экспериментальной диабетической ретинопатии [37]. Пытаясь подтвердить эти экспериментальные данные у человека, X. Du и соавт. (2008) [35] провели клиническое исследование с участием больных диабетом. В этом предварительном исследовании девяти больным с СД 1 типа (длительность заболевания 0–15 лет), у которых до исследования не было выявлено признаков микро- или макрососудистых осложнений, вводили комбинацию 300 мг бенфотиамина два раза в день и 600 мг препарата альфа-липоевой кислоты постоянного высвобождения два раза в день в течение 4 недель. Выбор этой комбинации был продиктован возможным благоприятным действием антиоксидантов на инактивацию простациклинсинтазы вследствие гипергликемии. Введение бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты обусловливало нормализацию уровня ангиопоэтина-2 (маркера образования КПГ эндотелиальными клетками) и вызывало 40%-ное снижение уровня белков, модифицированных под действием N-ацетилглюкозамина, в моноцитах циркулирующей крови. 

Активность простациклинсинтетазы, которая у больных СД 1 типа часто снижена на 70%, практически нормализовалась после четырех недель введения бенфотиамина с альфа-липоевой кислотой. В этом предварительном исследовании комбинированный пероральный прием бенфотиамина и альфа-липоевой кислоты положительно влиял на патогенетические пути возникновения осложнений при СД 1 типа. При этом не наблюдалось снижения уровней глюкозы в крови, фруктозамина или HbA1c. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что благоприятные эффекты применения данной комбинации также наблюдаются при СД 1 типа у человека. Тем не менее потребуется подтверждение способности бенфотиамина/альфа-липоевой кислоты предотвращать такие осложнения диабета, как нефропатия и ретинопатия, которая обнаруживалась на моделях животных [35]. Исследования должны быть произведены на большей популяции больных, а также у больных, страдающих СД 2 типа. Возможно, эра бенфотиамина в истории диабетологии только начинается, и в XXI в. благодаря этому уникальному веществу решатся многие вопросы профилактики диабетических осложнений. 

В заключение напомним, что СД носит характер эпидемии. Повреждающее действие гипергликемии на сосудистую стенку приводит к развитию слепоты, почечной недостаточности, инфарктов, инсультов; поражению нервов. Лечение осложнений сахарного диабета – это тяжелый экономический груз для общественного здравоохранения. Существуют убедительные доказательства того, что ранний интенсивный контроль гликемии снижает риск возникновения осложнений диабета. Поскольку оптимальный контроль уровня глюкозы в крови достигается лишь у меньшинства пациентов, велика потребность в дополнительных методах лечения. Кроме того, существование гипергликемической памяти дает основания предполагать, что многие пациенты могут утрачивать чувствительность к восстановлению оптимального контроля уровня глюкозы после длительного периода его повышения. Таким образом, многообещающие результаты экспериментальных и ранних клинических испытаний должны содействовать дальнейшим исследованиям, цель которых – выяснить, насколько патогенетически обоснованные методы лечения способны предупреждать и устранять осложнения диабета. 


NB

Мильгамма композитум («Вёрваг Фарма», Германия) – нейротропный комплекс с высокой биодоступностью

Нейротропная комбинация 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина в составе драже Мильгаммы композитум позволяет всесторонне улучшить метаболизм периферических нервных волокон. Компоненты не взаимодействуют между собой благодаря послойному методу нанесения. При диабетической нейропатии рекомендуется принимать Мильгамму композитум по 1 драже 3 раза в день 4–6 недель с повторными курсами 2–3 раза в год.

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: диабетическая нейропатия, гипергликемия, эндокринология

1. Consensus statement: Report and recommendations of the San Antonio conference on diabetic neuropathy. American Diabetes Association American Academy of Neurology // Diabetes Care. 1988. Vol. 11. № 7. P. 592–597.
2. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L., Litchy W.J., Klein R., Pach J.M., Wilson D.M., O'Brien P.C., Melton L.J. 3rd, Service F.J. The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study // Neurology. 1993. Vol. 43. № 4. P. 817–824.
3. Shaw J.E., Zimmet P.Z., Gries F.A., Ziegler D. Epidemiology of diabetic neuropathy // Textbook of diabetic neuropathy / Ed. by F.A. Gries, N.E. Cameron, P.A. Low, D. Ziegler. Stuttgart/New York: Thieme, 2003. P. 64–82.
4. Thomas P.K. Metabolic neuropathy // J. R. Coll. Physicians Lond. 1973. Vol. 7. № 2. P. 154–160.
5. Sima A.A., Thomas P.K., Ishii D., Vinik A. Diabetic neuropathies // Diabetologia. 1997. Vol. 40. Suppl. 3. P. B74–B77.
6. Богданов Э.И., Талантов В.В., Мухамедзянов Р.З. Диабетические нейропатии // Вестник неврологии. 2000. № 3/4. С. 59–67.
7. Young M.J., Boulton A.J., MacLeod A.F., Williams D.R., Sonksen P.H. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population // Diabetologia. 1993. Vol. 36. № 2. Vol. 150–154.
8. Дедов И.И., Фадеев В.В. Введение в диабетологию. М., 1998. 199 с.
9. Гурьева И.В., Комелягина Е.Ю., Кузина И.В., Аметов А.С. Диабетическая периферическая сенсомоторная нейропатия. Методические рекомендации. М., 2004. 30 с.
10. Котов С.В. Диабетическая нейропатия. М., 2000. 228 с.
11. Vernet D., Cai L., Garban H., Babbitt M.L., Murray F.T., Rajfer J., Gonzalez-Cadavid N.F. Reduction of penile nitric oxide synthase in diabetic BB/WORdp (type I) and BBZ/WORdp (type II) rats with erectile dysfunction // Endocrinology. 1995. Vol. 136. № 12. P. 5709–5717.
12. Shalitin S., Josefsberg Z., Lilos P., de-Vries L., Phillip M., Weintrob N. Bedside scoring procedure for the diagnosis of diabetic peripheral neuropathy in young patients with type 1 diabetes mellitus // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 15. № 5. P. 613–620.
13. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes. 2005. Vol. 54. № 6. P. 1615–1625.
14. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature. 2001. Vol. 414. № 6865. P. 813–820.
15. Berrone E., Beltramo E., Solimine C., Ape A.U., Porta M. Regulation of intracellular glucose and polyol pathway by thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose // J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. № 14. P. 9307–9313.
16. Yang X., Ongusaha P.P., Miles P.D., Havstad J.C., Zhang F., So W.V., Kudlow J.E., Michell R.H., Olefsky J.M., Field S.J., Evans R.M. Phosphoinositide signalling links O-GlcNAc transferase to insulin resistance // Nature. 2008. Vol. 451. № 7181. P. 964–969.
17. Thornalley P.J. Glyoxalase I-structure, function and a critical role in the enzymatic defence against glycation // Biochem. Soc. Trans. 2003. Vol. 31. № Pt. 6. P. 1343–1348.
18. Schreeb K.H., Freudenthaler S., Vormfelde S.V., Gundert-Remy U., Gleiter C.H. Comparative bioavailability of two vitamin B1 preparations: benfotiamine and thiamine mononitrate // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997. Vol. 52. № 4. P. 319–320.
19. Du X.L., Edelstein D., Rossetti L., Fantus I.G., Goldberg H., Ziyadeh F., Wu J., Brownlee M. Hyperglycemia-induced mitochondrial superoxide overproduction activates the hexosamine pathway and induces plasminogen activator inhibitor-1 expression by increasing Sp1 glycosylation // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000. Vol. 97. № 22. P. 12222–12226.
20. Du X., Matsumura T., Edelstein D., Rossetti L., Zsengellér Z., Szabó C., Brownlee M. Inhibition of GAPDH activity by poly(ADP-ribose) polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in endothelial cells // J. Clin. Invest. 2003. Vol. 112. № 7. P. 1049–1057.
21. Nishikawa T., Edelstein D., Du X.L., Yamagishi S., Matsumura T., Kaneda Y., Yorek M.A., Beebe D., Oates P.J., Hammes H.P., Giardino I., Brownlee M. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage // Nature. 2000. Vol. 404. № 6779. P. 787–790.
22. Várkonyi T., Kempler P. Diabetic neuropathy: new strategies for treatment // Diabetes Obes. Metab. 2008. Vol. 10. № 2. P. 99–108.
23. Urbancic-Rovan V. Causes of diabetic foot lesions // Lancet. 2005. Vol. 366. № 9498. P. 1675–1676.
24. Boulton A.J., Kirsner R.S., Vileikyte L. Clinical practice. Neuropathic diabetic foot ulcers // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. № 1. P. 48–55.
25. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329. № 14. P. 977–986.
26. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. Vol. 352. № 9131. P. 837–853.
27. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy / Ed. by P. Kempler. Springer, 2002. 208 p.
28. Winkler G., Pál B., Nagybéganyi E., Ory I., Porochnavec M., Kempler P. Effectiveness of different benfotiamine dosage regimens in the treatment of painful diabetic neuropathy // Arzneimittelforschung. 1999. Vol. 49. № 3. P. 220–224.
29. Haupt E., Ledermann H., Köpcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy – a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP study) // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 43. № 2. P. 71–77.
30. Mooney S., Leuendorf J.E., Hendrickson C., Hellmann H. Vitamin B6: a long known compound of surprising complexity // Molecules. 2009. Vol. 14. № 1. P. 329–351.
31. MacKenzie K.E., Wiltshire E.J., Gent R., Hirte C., Piotto L., Couper J.J. Folate and vitamin B6 rapidly normalize endothelial dysfunction in children with type 1 diabetes mellitus // Pediatrics. 2006. Vol. 118. № 1. P. 242–253.
32. Kelso B.G., Brower J.B., Targovnik J.H., Caplan M.R. Pyridoxine restores endothelial cell function in high glucose // Metab. Syndr. Relat. Disord. 2011. Vol. 9. № 1. P. 63–68.
33. Mauro G.L., Martorana U., Cataldo P., Brancato G., Letizia G. Vitamin B12 in low back pain: a randomised, double-blind, placebo-controlled study // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2000. Vol. 4. № 3. P. 53–58.
34. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus // JAMA. 2002. Vol. 287. № 19. P. 2563–2569.
35. Du X., Edelstein D., Brownlee M. Oral benfotiamine plus alpha-lipoic acid normalises complication-causing pathways in type 1 diabetes // Diabetologia. 2008. Vol. 51. № 10. P. 1930–1932.
36. Ihnat M.A., Thorpe J.E., Ceriello A. Hypothesis: the 'metabolic memory', the new challenge of diabetes // Diabet. Med. 2007. Vol. 24. № 6. P. 582–586.
37. Hammes H.P., Du X., Edelstein D., Taguchi T., Matsumura T., Ju Q., Lin J., Bierhaus A., Nawroth P., Hannak D., Neumaier M., Bergfeld R., Giardino I., Brownlee M. Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nat. Med. 2003. Vol. 9. № 3. P. 294–299.
Войдите в систему
Пароль
Запомнить меня на этом компьютере
Забыли пароль?

ИНСТРУМЕНТЫ
PDF
Сохранить
комментарий
Письмо
Добавить в избранное
Аудио
Видео