Обзор результатов клинических исследований лекарственного препарата Эспарокси® в лечении негонококкового уретрита у мужчин

Проблема негонококковых уретритов у мужчин известна давно: так, первое сообщение в литературе о неспецифическом уретрите у мужчин датируется 1886 г. [1]. Термин «негонококковый уретрит» для обозначения случаев воспаления уретры, вызванных не гонококками, был предложен на симпозиуме, который проводился Международным союзом по борьбе с венерическими заболеваниями и трепонематозами в Монте-Карло (Монако) в сентябре 1954 г. [2]. Негонококковый уретрит является широко распространенным заболеванием как в мире, так и в России [3]. В целом в мире ежегодно регистрируется около 50 млн случаев заболеваний негонококковым уретритом [1, 3]. На долю негонококкового уретрита у мужчин приходится до 65% наблюдений среди больных с воспалительными заболеваниями мочеполовой системы [2, 4]. В США и Великобритании заболеваемость негонококковым уретритом значительно превысила заболеваемость гонококковым уретритом [3], что обусловлено не только действительным ростом числа уретритов, вызываемых микроорганизмами, отличными от Neisseria gonorrhoeae, но и повышением качества лабораторных методов идентификации различных инфекционных агентов. В России, по официальным данным, ежегодно регистрируется около 350 тыс. случаев негонококкового уретрита [5]. Однако эти показатели явно занижены ввиду недостаточной регистрации инфекций во многих клиниках, с одной стороны, и широкой распространенности самолечения, с другой [5, 6]. 

Негонококковый уретрит является полиэтиологическим заболеванием и может вызываться различными возбудителями. Чаще всего причиной негонококкового уретрита у мужчин становятся Chlamydia trachomatis (23–55%, в среднем 40%), Ureaplasma urealyticum (20–40%, в среднем 30%, по другим данным – 10–20%), Mycoplasma genitalium (12–25%), Trichomonas vaginalis (2–5%, 5–11%) [2, 7, 8]. Инкубационный период заболевания длится в большинстве случаев от 1 до 3 недель [1, 4], однако часто носит и более продолжительный характер. Кроме того, важным фактором в лечении негонококкового уретрита является то, что воспаление мочеиспускательного канала у мужчин протекает с незначительными проявлениями или бессимптомно [1, 2, 4, 8]. Учитывая эпидемиологическую распространенность преимущественно внутриклеточных бактериальных патогенов, выбор антибиотика для лечения негоноккового уретрита в основном определяется его способностью к внутриклеточной кумуляции и минимальным количеством побочных реакций, связанных с приемом данного препарата (диспепсия, дисбактериоз, фотодерматит и др.). Всем этим требованиям отвечает группа антибиотиков-макролидов. Одним из самых современных представителей макролидов является Эспарокси® (рокситромицин) производства компании «Эспарма ГмбХ». 

Препарат представляет собой полусинтетический антибиотик группы макролидов для приема внутрь. Рокситромицин является полусинтетическим производным природного эритромицина (эритромицина А*) и относится к 14-членным макролидам (класс IIa), включающим производные эритромицина А с замещением элементов лактонного кольца; другим представителем этого класса является кларитромицин. Отличием рокситромицина от эритромицина А является замена в 9-м положении кетогруппы этероксимной боковой цепью. По химической структуре рокситромицин представляет собой эритромицин - 9 - О - 2 - метокси-этокси -метил -оксим [9]. Особенности химического строения рокситромицина обусловливают его кислотоустойчивость, улучшенные фармакокинетические и микробиологические свойства [6, 9]. Препарат оказывает бактериостатическое действие, связываясь с 50S-субъединицей рибосом, а точнее с 23S РНК, подавляет реакции транслокации и транспептидации, процесс образования пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью, тормозит синтез белка рибосомами, в результате чего угнетает рост и размножение бактерий. Cледует отметить, что рокситромицин в меньшей степени, нежели эритромицин, связывается с 23S РНК 50S-субъединицы рибосомы, а свою активность проявляет за счет создания более высоких внутриклеточных концентраций [7, 10, 11].

Эспарокси® обладает широким спектром действия, высокоактивен in vitro против Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae и Legionella spp. Он превосходит эритромицин и доксициклин по действию на Chlamydia trachomatis и Ureaplasma urealyticum и имеет сходный с азитромицином уровень активности в отношении Chlamydia trachomatis. Высокую клиническую эффективность макролидов связывают с их противовоспалительным эффектом и воздействием на функциональную активность фагоцитов периферической крови [12], что, вероятно, обусловлено их выраженной антиоксидантной активностью и способностью снижать процессы окислительного метаболизма в фагоцитах, понижая образование супероксидного иона [7, 10]. Кроме того, представители класса макролидов с 14-членным лактонным кольцом – кларитромицин и рокситромицин – влияют на процессы иммунного реагирования макроорганизма путем изменения синтеза моноцитами и макрофагами важнейших медиаторов иммунного ответа, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкины, колониестимулирующий фактор и другие [13, 14]. 

Это свойство позволяет считать их антибиотиками с иммуностимулирующим воздействием на организм человека. Данный факт подтверждается клиническими наблюдениями, проведенными на взрослом контингенте пациентов, у которых при применении эритромицина, рокситромицина и кларитромицина выявлено достоверное увеличение хемотаксиса нейтрофилов [14, 15]. Было также установлено, что рокситромицин способен накапливаться в нейтрофилах [7, 12]. Соотношение концентрации антибиотика в цитоплазме нейтрофилов и во внеклеточной жидкости для рокситромицина составляет 21,9 (например, для джозамицина – 15,5, а для эритромицина – всего лишь 6,6) [6]. Накопление рокситромицина отмечается также и в альвеолярных макрофагах [6, 16]. Результаты некоторых работ свидетельствуют о противовоспалительной активности рокси­тромицина, которая связана с его антиоксидантными свойствами и способностью снижать активность интерлейкинов и фактора некроза опухоли. Большим достоинством рокси­тромицина является его хорошая переносимость как взрослыми, так и детьми [8, 17–19]. Макролиды в целом рассматриваются как одна из самых безопасных групп лекарственных средств, а рокси­тромицин отличается самой лучшей переносимостью среди макролидов. Нежелательные реакции развиваются у 3–4% пациентов, причем в 75–80% случаев – со стороны желудочно-кишечного тракта: боль, тошнота, диарея [6, 8, 9, 18]. Изредка отмечаются головная боль, головокружение, сыпь, лимфопения, эозинофилия, обратимые изменения функциональных печеночных тестов и содержания глюкозы в крови. 

Рокситромицин имеет более высокую биодоступность при приеме внутрь по сравнению с эритромицином, так как более устойчив к действию соляной кислоты, лучше и быстрее всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пища не влияет на полноту абсорбции рокситромицина, но, как правило, замедляет ее скорость [13]. Это одно из преимуществ рокситромицина перед другими макролидами, например азитромицином, который следует принимать только натощак, поскольку пища уменьшает степень его адсорбции почти в 2 раза. Рокситромицин очень редко вызывает аллергию, может использоваться у больных с бронхиальной астмой и другими заболеваниями аллергической природы [11, 20]. Важной фармакокинетической особенностью рокситромицина является достижение наиболее высоких по сравнению с другими макролидными антибиотиками концентраций в крови [6, 7, 9, 12, 21]. Максимальная концентрация в плазме (Cmax) после перорального приема 150 мг препарата развивается через 2 часа и достигает в среднем 6,6–7,9 мг/л [6]. Рокситромицин характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы (в основном с α1-кислым гликопротеином) – около 96% [7, 9, 10]. 

За последние годы были опубликованы результаты большого числа исследований (в том числе двойных слепых плацебоконтролируемых), посвященных оценке клинической эффективности и безопасности применения рокситромицина в лечении негонококкового уретрита у мужчин [8–10, 13–19, 22]. Хотя в каждом из исследований применялся свой собственный критерий отбора, всеми исследователями было сделано заключение, что рокси­тромицин безопасен и имеет минимальное число побочных эффектов. P. Lidbrink и соавт. [22] провели слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности применения рокситромицина по 300 мг 1 р/сут в сравнении с применением доксициклина по 200 мг 1 р/сут в первый день лечения и по 100 мг 2 р/сут со второго по десятый день лечения. В исследовании приняли участие 200 мужчин в возрасте от 18 до 46 лет с негонококковым уретритом. Клинические и бактериологические результаты оценивались на 11-е сутки после начала лечения. Из 113 пациентов, принимавших рокситромицин и доксициклин и доступных для наблюдения, у 83,1% и 80,7% соответственно наблюдалось полное клиническое излечение. Возможные и вероятные побочные эффекты после применения обоих препаратов были практически одинаковыми. 

A.H. van der Willigen и соавт. [15] опубликовали работу, посвященную изучению двух режимов применения рокситромицина (300 мг 1 р/сут и 150 мг 2 р/сут) в лечении пациентов, страдающих негонококковым уретритом. В первую группу вошли 152 пациента, получавших рокситромицин 300 мг ежедневно однократно; завершили исследование 95 пациентов. У 53 (35%) были обнаружены бактерии Chlamydia trachomatis, у 42 (28%) – Ureaplasma urealyticum. После проведения семидневного лечения у 49 (92%) из 53 и у 34 (81%) из 42 пациентов соответственно был получен отрицательный результат о наличии хламидий и уреаплазмы. Полное клиническое излечение наблюдалось у 137 из 152 (90%) пациентов. В шести случаях клинически излеченных пациентов с нормальным анализом мочевого осадка была обнаружена изолированная Chlamydia trachomatis и в трех случаях – изолированная Ureaplasma urealyticum. Побочные явления наблюдались у десяти пациентов: тошнота – у 5 (3%), вздутие живота – у 1 (1%), тошнота и головная боль – у 1 (1%) и чувство усталости – у 3 (2%) пациентов.

Во второй группе (n = 110) пациенты получали по 150 мг рокситромицина 2 р/сут. В ходе исследования 32 пациента по различным причинам (отсутствие данных после лечения, наличие половых контактов, неправильный прием препарата и отрицательный результат посева) были исключены из исследования. Из 78 пациентов, находящихся под наблюдением, у 22 (28%) была обнаружена Chlamydia trachomatis, у 30 (38%) – Ureaplasma urealyticum. После проведения лечения у всех 22 пациентов с Chlamydia trachomatis и у 23 (77%) пациентов с Ureaplasma urealyticum был отрицательный результат посева. Полное клиническое излечение наблюдалось в 70 (90%) случаях из 78. Ureaplasma urealyticum была обнаружена у одного пациента при нормальном анализе мочевого осадка. Полное клиническое излечение и нормальный анализ мочевого осадка были зарегистрированы у 49 (63%) из 78 пациентов. Побочные эффекты выражались в появлении тошноты у двух пациентов (3%) и головной боли у одного пациента (1%). У трех пациентов было отмечено небольшое повышение уровня билирубина. В целом при статистическом анализе в группе, где пациенты принимали одноразовую дозу в 300 мг, результаты в незначительной степени превосходят показатели второй группы, где пациенты принимали препарат по 150 мг 2 р/сут (р ≥ 0,01). 

A. Lassus и соавт. [14] опубликовали результаты пяти исследований эффективности и безопасности применения рокситромицина в лечении негонококковых генитальных инфекций, в том числе трех двойных слепых сравнительных исследований и двух открытых. Из 924 пациентов, участвовавших в исследованиях, 637 получали по 150 мг рокситромицина 2 р/сут. Остальные пациенты получали доксициклин по 200 мг/сут, лимециклин по 300 мг 2 р/сут или рокситромицин по 150 мг 2 р/сут. В целом у 90% (576 из 637) пациентов, принимавших рокситромицин, наблюдалось полное излечение. По результатам трех сравнительных исследований не было выявлено значительных различий между результатами применения рокситромицина и других препаратов. По результатам исследования, рокситромицин был эффективен в 97% случаев в лечении Chlamydia trachomatis (308 из 316 пациентов), в 88% случаев – в лечении Ureaplasma urealyticum (149 пациентов из 170), в 73% случаев – в лечении Mycoplasma hominis (40 пациентов из 55) и в 57% случаев – в лечении Gardnerella vaginalis (13 случаев из 23). Данные исследования свидетельствуют о высокой эффективности 10-дневного курса применения рокситромицина и доказывают, что он не менее эффективен в лечении негонококкового уретрита, чем традиционно применяемые антибиотики группы тетрациклина.  

Высокая эффективность рокситромицина при лечении урогенитальных инфекций подтверждена результатами многих отечественных рандомизированных клинических испытаний [6, 9, 16]. А.В. Веселов [9] приводит результаты рандомизированного клинического исследования при урогенитальном хламидиозе и неспецифическом уретрите. Рокситромицин был сопоставим с доксициклином как по клинической (81 и 85% соответственно), так и по бактериологической эффективности (92 и 100% соответственно). Однако в группе пациентов, принимавших доксициклин, было зарегистрировано большее количество побочных эффектов, чем в группе рокситромицина (35 и 19% соответственно). При этом в ходе исследования было доказано, что рокситромицин одинаково эффективен как при назначении однократной дозы в 300 мг/сут, так и при применении препарата в два приема по 150 мг. Это исследование подтвердило ранее полученные результаты исследования эффективности и безопасности применения рокситромицина в лечении негонококковых уретритов [13–15, 17, 18, 21]. Таким образом, макролиды являются классом антибактериальных препаратов, способных эффективно применяться в терапии ряда инфекционных заболеваний, в том числе в лечении негонококковых уретритов. Макролиды обладают высокой активностью in vitro в отношении ряда урогенитальных возбудителей, они способны создавать высокие внутриклеточные концентрации, что дает им преимущество перед бета-лактамными и некоторыми другими антибиотиками. Наконец, они обладают высоким профилем эффективности и безопасности. Все перечисленные особенности в полной мере присущи и рокситромицину – полусинтетическому макролиду. Ряд отечественных и зарубежных исследований доказывают эффективность и безопасность применения рокситромицина в лечении негонококковых уретритов.