Амарил® М: возможность эффективного и надежного контроля гликемии

Эффективность терапии сахарного диабета (СД) 2 типа остается актуальным вопросом эндокринологии, поскольку число больных в России, как и в других странах мира, растет эпидемическими темпами [1, 2]. В настоящее время в РФ, по данным Государственного регистра больных СД на январь 2011 г., насчитывается 3,357 млн больных, среди которых пациенты с СД 2 типа составляют 90% [3]. Следует признать, что на сегодняшний день как в России, так и во многих других странах остаются нерешенными многие проблемы, в первую очередь связанные с достижением целевого уровня метаболического контроля: 2/3 пациентов с СД 2 типа не достигают рекомендованных целей терапии [1, 4, 5]. В связи с высоким уровнем инвалидизации и смертности из-за сосудистых осложнений СД чрезвычайно важным вопросом является эффективное лечение гипергликемии – основного фактора риска развития хронических осложнений заболевания [6, 7]. К моменту установления диагноза у половины больных СД 2 типа выявляются два и более осложнений диабета [8]. Так, по данным исследования CODE-2 (Cost of Diabetes in Europe – Type 2), различные осложнения имели 59% пациентов с СД 2 типа, причем у 23% было два и у 3% – три осложнения. Сердечно-сосудистая и цереброваскулярная патология была обнаружена у 43% и 12% пациентов соответственно [9]. В связи с этим принципиально важно осуществлять оптимальный контроль гликемии начиная с дебюта заболевания и поддерживать его в течение всей жизни пациента.

Лечение любого заболевания может быть успешным лишь при условии четкого понимания его патогенеза. Медикаментозное снижение гипергликемии достигается назначением препаратов, влияющих на основные патогенетические механизмы: инсулинорезистентность (ИР) и прогрессирующее нарушение функции β-клеток поджелудочной железы [1, 5, 10]. Ключевую роль как в развитии заболевания, так и в ответе на все виды терапии играет функциональная активность β-клеток поджелудочной железы [11]. К сожалению, прогрессирующее нарушение секреции инсулина нельзя остановить даже с помощью фармакотерапии, его можно лишь замедлить.

За последние годы тактика лечения СД 2 типа значительно изменилась. Все чаще и все раньше применяются комбинации нескольких препаратов [4, 5, 6]. В исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) было убедительно продемонстрировано: через три года после установления диагноза «сахарный диабет 2 типа» в комбинированной терапии нуждаются 45% пациентов, через девять лет эта цифра достигает уже 75% [12]. Поскольку разные препараты воздействуют на различные патофизиологические механизмы развития заболевания, комбинированная терапия обеспечивает лучший результат, чем монотерапия, и, кроме того, способствует замедлению прогрессирования осложнений СД 2 типа [13, 14].

Когда начинать комбинированную терапию?  Какую комбинацию сахароснижающих препаратов предпочесть?

Если при постановке диагноза «СД 2 типа» исходный уровень HbA1c составляет 7,6–9,0%, рекомендуется начинать лечение с назначения комбинации двух сахароснижающих препаратов. В других клинических ситуациях к комбинированной терапии прибегают, если на фоне монотерапии через 6 месяцев снижение уровня HbA1c составляет менее 0,5% или не достигнута индивидуальная цель терапии [3]. Согласно результатам исследований, эффективность тех или иных комбинаций сахароснижающих препаратов различается по влиянию на HbA1c (табл. 1) [15]. Наиболее выраженный сахароснижающий эффект оказывает комбинация метформина и препарата сульфонилмочевины (ПСМ). Комбинация метформина и ПСМ обоснована с точки зрения воздействия на фундаментальные механизмы развития СД 2 типа (дисфункция β-клеток, инсулинорезистентность, гиперпродукция глюкозы печенью) и зарекомендовала себя как высокоэффективная (сахароснижающие эффекты суммируются) терапия с хорошей переносимостью [4, 6, 14, 16].

Препараты сульфонилмочевины являются одними из наиболее известных и широко применяемых в терапии СД 2 типа, они с успехом применяются уже более полувека. Важнейшее патогенетическое звено заболевания – это секреторный дефект β-клетки и, прежде всего, утрата ранней фазы секреции инсулина [5, 6, 17, 18]. Механизм действия препаратов сульфонилмочевины, которые относятся к группе секретагогов, основан на способности стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы [6]. Наличие в островках Лангерганса достаточного количества функционально активных β-клеток является необходимым условием для проявления фармакологического эффекта ПСМ. Периферическое (экстрапанкреатическое) действие ПСМ, по-видимому, вторично и обусловлено повышением инсулинемии, снижением глюкозотоксичности, что приводит к угнетению продукции глюкозы печенью и улучшению утилизации глюкозы периферическими тканями; собственные экстрапанкретические эффекты убедительно не доказаны [5]. Следует отметить, что ПСМ позволяют быстро снизить уровень гликемии у больных СД 2 типа.

Исследования последних лет позволили изучить механизмы взаимодействия различных ПСМ с рецепторами поджелудочной железы и объяснить наблюдаемые различия их клинического действия. ПСМ связываются со специфическими белками-рецепторами SUR1, являющимися субъединицей АТФ-зависимых К+-каналов [4, 19, 20]. После взаимодействия ПСМ с рецептором развивается цепь последовательных событий: закрытие АТФ-зависимых К+-каналов, прекращение трансмембранного потока ионов калия и деполяризация мембраны [21]. Последнее событие активирует вольтаж-зависимые кальциевые каналы, запускается механизм притока кальция внутрь β-клеток. Повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция способствует сокращению внутриклеточных миофибрилл, движению инсулин-содержащих гранул через мембрану β-клеток и собственно секреции инсулина в кровоток путем экзоцитоза [20]. 

Однако при низкой концентрации глюкозы в крови и АТФ внутри β-клеток канал транспорта ионов калия открыт, за счет его функционирования создается мембранный потенциал, который препятствует проникновению внутрь β-клеток ионов кальция, необходимых для движения гранул, содержащих инсулин, через мембрану β-клеток и секреции гормона в кровоток. В целом ПСМ активируют физиологический механизм, посредством которого глюкоза стимулирует продукцию инсулина. Есть данные, что ПСМ усиливают чувствительность β-клеток к глюкозе и другим стимуляторам секреции инсулина [6]. Детальное изучение ПСМ показало, что при общем механизме действия каждый из препаратов обладает фармакокинетическими и фармакодинамическими особенностями, а также оказывает дополнительные эффекты, которые необходимо учитывать при лечении пациентов с СД 2 типа [6, 17, 19]. 

Основными характеристиками разных ПСМ, имеющими клиническое значение, можно считать следующие: селективность взаимодействия с АТФ-зависимыми К+-каналами β-клеток, связь/диссоциация с β-клеточными рецепторами, длительность действия, путь выведения из организма и свойства метаболитов. Неодинаковая аффинность ПСМ к специфическим рецепторам β-клеток поджелудочной железы обусловливает их различную сахароснижающую активность [19]. Чем выше степень сродства препарата к рецептору, тем дольше будет его подавляющее влияние на АТФ-зависимые К+-каналы, а значит, тем сильнее стимуляция эндогенной секреции инсулина за счет поступления в β-клетки ионов кальция [19, 22]. Однако чрезмерная, длительная стимуляция секреции инсулина, вызываемая некоторыми ПСМ, может способствовать преждевременному истощению функциональной активности β-клеток, увеличению риска гипогликемий и прибавке массы тела. В этой связи принципиальный подход к выбору того или иного ПСМ должен основываться на оценке баланса эффективности, безопасности и доступности препарата для пациента.

Одним из эффективных ПСМ является глимепирид (Амарил), который характеризуется 100%-ной биодоступностью [17, 22]. Глимепирид имеет общий для всех ПСМ механизм действия, но при этом обладает рядом важных преимуществ. Показано, что, в отличие от других ПСМ, глимепирид связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины SUR1 (с молекулярной массой 140 кДа), а с другим белком субъединицы АТФ-зависимых К+-каналов β-клетки с молекулярной массой в 65 кДа – SURX [22]. Это обусловливает особенности фармакологического действия препарата: глимепирид в 2,5–3 раза быстрее связывается со своим рецептором по сравнению с глибенкламидом, иначе говоря, обладает быстрым началом действия.

Отдельного внимания заслуживает свойство глимепирида восстанавливать первую фазу секреции инсулина, характерную для физиологического ответа β-клеток на прием пищи [17]. Кроме того, скорость диссоциации комплекса «глимепирид – белок» в 8–9 раз выше по сравнению с комплексом «глибенкламид – белок», что обеспечивает менее выраженное повышение концентрации инсулина в крови и снижение риска развития гипогликемий, в том числе на фоне физической нагрузки. Известно, что тяжелые эпизоды гипогликемии на фоне приема ПСМ могут быть длительными и сопровождаться высокой смертностью, особенно в группе больных СД 2 типа пожилого возраста. Так, в исследовании UKPDS гипогликемические состояния были отмечены в течение первого года лечения примерно у трети больных, получавших глибенкламид [7].

Еще один принципиально важный момент: необходимо учесть, что использование эквивалентных по гипогликемизирующей активности доз препаратов ПСМ сопровождается различным соотношением «инсулин – глюкоза». В ряде экспериментальных исследований in vivo и in vitro установлено, что этот показатель был самым низким у глимепирида. Так, соотношение общего прироста инсулина в плазме и общего снижения глюкозы в крови составило для глимепирида 0,03; для гликлазида – 0,11, а для глибенкламида – 0,16. Это означает, что при минимальной секреции инсулина, стимулированной глимепиридом, достигается максимально эффективное снижение уровня гликемии [17]. Амарил является одним из немногих ПСМ с доказанным внепанкреатическим действием. Это действие заключается в повышении активности инсулина на рецепторном и пострецепторном уровне. Экстрапанкреатические эффекты также включают ингибирование глюконеогенеза в печени, антиатерогенное действие, повышение уровня эндогенного α-токоферола и активности антиоксидантных ферментов, что способствует снижению выраженности окислительного стресса [17, 22].

Следует отметить, что фармакокинетика глимепирида у лиц пожилого и преклонного возраста и молодых людей практически одинакова [22]. Препарат полностью метаболизируется в печени и имеет двойной путь выведения: 60% с мочой и 40% через желудочно-кишечный тракт, что позволяет использовать его у пациентов с умеренной почечной недостаточностью. Известно, что сердечно-сосудистая патология, особенно ИБС, является основной причиной смертности больных СД 2 типа [8]. Веским аргументом в пользу широкого применения глимепирида является более высокая селективность действия препарата. Глимепирид обладает слабым сродством к АТФ-чувствительным калиевым каналам кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (с угнетением этих каналов связаны некоторые побочные эффекты ПСМ, такие как снижение коронарного кровотока и удлинение времени миокардиальной реполяризации) и, таким образом, не нарушает адаптацию миокарда к условиям ишемии, что свидетельствует о несомненных преимуществах препарата для пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [6, 17, 21]. 

Изучение гемодинамических показателей при применении различных ПСМ в эксперименте на животных моделях продемонстрировало, что все препараты значительно снижают частоту желудочковых экстрасистол, вызванных двадцатиминутной окклюзией коронарной артерии [23]. Однако глимепирид достоверно снижал как количество преждевременных сердечных сокращений, так и частоту желудочковой тахикардии в период ишемии миокарда. Препарат также угнетает повышенную агрегационную активность тромбоцитов, снижая риск развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД 2 типа [17, 22]. Результаты проведенного недавно двойного слепого проспективного многоцентрового исследования, включавшего пациентов с СД 2 типа, не достигших компенсации на монотерапии метформином (2000 мг) или глибенкламидом (20 мг), продемонстрировали, что фиксированная комбинация (ФК) глимепирид/метформин по эффективности превосходит известную ФК глибенкламид/метформин (рис. 1). 

Более того, в группе лиц, получавших ФК глимепирид/метформин, в 1,7 раз больше пациентов достигли целевого уровня HbA1c (44,6% в группе глимепирида/метформина против 26,8% в группе глибенкламида/метформина). Важно отметить, что доля пациентов с гипогликемическими состояниями легкой и средней тяжести была более чем вдвое меньше в группе ФК глимепирид/метформин, чем в группе ФК глибенкламид/метформин (рис. 2). Эпизодов тяжелой гипогликемии не отмечалось в обеих группах [13]. В настоящее время мы располагаем результатами исследования R.D. Shimpi и соавт., в котором также сравнивали эффективность и безопасность различных сахароснижающих комбинаций (глимепирид/метформин против глибенкламид/метформин). Результаты, полученные через 12 недель терапии, продемонстрировали: снижение уровня HbA1c составило 1,4% и 1,2% соответственно (р = 0,05). Улучшение контроля гликемии сопровождалось достоверными различиями (в пользу ФК глимепирид/метформин) таких показателей, как гликемия натощак, общий холестерин, триглицериды, ХС ЛПНП [10].

В чем преимущества фиксированных комбинаций?

Сахарный диабет 2 типа является хроническим заболеванием; его лечение представляет длительный, пожизненный процесс. При этом необходимым условием успеха лечения является высокая степень приверженности пациента терапии и строгое соблюдение всех рекомендаций врача (табл. 2) [24], отчего напрямую зависит прогноз заболевания [25]. Важным преимуществом применения комбинированных сахароснижающих препаратов с фиксированными дозами является улучшение соблюдения предписанного режима терапии больными, получающими лекарственные средства длительное время [26]. Повышение приверженности терапии при использовании ФК сахароснижающих средств сопровождается улучшением гликемического контроля, что было отчетливо продемонстрировано в исследовании S. Thayer и соавт., в котором снижение уровня HbA1c составило 1,08% при переводе с монотерапии на ФК против 0,77% при переводе на двойную терапию. В 2011 г. в РФ была зарегистрирована фиксированная комбинация глимепирид/метформин (Амарил М: глимепирид (2 мг)/метформин (500 мг)). Невысокая доза метформина (500 мг) в составе препарата позволяет снизить риск развития нежелательных реакций, связанных с приемом метформина.

Кому показан препарат Амарил М?

Амарил М показан, в первую очередь, пациентам с СД 2 типа, у которых не достигается компенсация на монотерапии метформином. Другая клиническая ситуация – пациенты, не достигающие индивидуальных целевых показателей на монотерапии глимепиридом, и, наконец, – пациенты, получавшие терапию глимепирид/метформин в виде свободной комбинации. Амарил М принимают 1 или 2 раза в сутки до еды или во время приема пищи. В случае перехода от комбинированного приема глимепирида и метформина Амарил М назначают с учетом доз, которые уже принимал больной. В заключение следует отметить, что Амарил М как представитель современного поколения сахароснижающих препаратов обладает целым рядом несомненных достоинств: высокая эффективность, достигаемая за счет воздействия на оба патогенетических звена СД 2 типа, низкий риск побочных эффектов. У многих больных СД 2 типа лечение Амарилом М более эффективно, чем терапия каждым из его компонентов в отдельности.