Антибактериальная терапия и профилактика инфекционного эндокардита в современных условиях

Таблица 1. Антибиотикотерапия ИЭ, вызванного оральными стрептококками и Streptococcus bovis

Таблица 2. Антибиотикотерапия ИЭ, вызванного стафилококками

Таблица 3. Антибиотикотерапия ИЭ, вызванного энтерококками

Таблица 4. Антибиотикотерапия ИЭ, вызванного редкими возбудителями

Таблица 5. Эмпирические схемы антибактериальной терапии при ИЭ острого течения (до идентификации патогена)

Таблица 6. Рекомендации по профилактике ИЭ при проведении стоматологических процедур высокого риска у больных группы высокого риска

Инфекционный эндокардит (ИЭ) по-прежнему характеризуется тяжелыми осложнениями и высокой смертностью. В связи с чрезвычайной актуальностью проблемы многие национальные и международные медицинские ассоциации опубликовали как первичные, так и обновленные рекомендации, касающиеся диагностики, лечения и профилактики ИЭ, а также его осложнений. Положения этих рекомендаций представляют несомненный интерес как для научных работников, так и для практикующих врачей, курирующих больных ИЭ.

В статье рассматриваются вопросы лечения и профилактики ИЭ с учетом последних рекомендаций Европейского кардиологического общества (European Society of Cardiology – ESC)¹.

Лечение

Общие принципы

Антибактериальная терапия ИЭ должна быть ранней, массивной и длительной (не менее четырех – шести недель). При этом учитывается чувствительность выделенного возбудителя к антибиотикам. У пациентов с ИЭ следует применять бактерицидные антибиотики, преимущества которых перед бактериостатическими продемонстрированы как в экспериментальных, так и клинических исследованиях.

Наличие возбудителей в вегетациях и биопленке (последнее особенно актуально при ИЭ клапанных протезов (ИЭКП)) требует высокодозной и длительной антибиотикотерапии.

Одним из основных препятствий медикаментозной эрадикации инфекции может быть бактериальная толерантность к антибиотику, то есть возбудитель становится нечувствительным к бактерицидному эффекту препарата при сохранении восприимчивости к бактериостатическому. Ускользание киллингового эффекта антибиотика может быть причиной возобновления роста популяции возбудителя после прекращения терапии, что приводит к рецидиву заболевания. Поэтому в ряде случаев комбинация бактерицидных препаратов может быть более предпочтительна, чем монотерапия.

Антибактериальная терапия

Инфекционный эндокардит, вызванный чувствительными к пенициллину оральными стрептококками и Streptococcus bovis. Рекомендуемые схемы лечения эндокардита, вызванного стрептококками, чувствительными к пенициллину (минимальные подавляющие концентрации (МПК) антибиотиков ≤ 0,125 мг/л), представлены в табл. 1. При нормальной функции почек суточную дозу гентамицина или нетилмицина вводят однократно. При аллергии на бета-лактамы и невозможности десенсибилизации назначают ванкомицин.

Эндокардит, вызванный устойчивыми к пенициллину оральными стрептококками и Streptococcus bovis. Пенициллин-устойчивые оральные стрептококки классифицируются на умеренно устойчивые (МПК – 0,25–2,00 мг/л) и полностью устойчивые (МПК ≥ 4 мг/л). Антибактериальная терапия данной формы ИЭ аналогична терапии ИЭ, вызванного пенициллин-чувствительными оральными стрептококками (см. табл. 1). В случае устойчивости к пенициллину следует назначать аминогликозиды как минимум на две недели. Краткосрочные курсы лечения бета-лактамами не рекомендуются. При наличии высокоустойчивых штаммов (МПК ≥ 4 мг/мл) предпочтение отдается ванкомицину в сочетании с аминогликозидами. Требование мониторирования сывороточной концентрации гентамицина не всегда выполнимо в отечественных стационарах общего профиля. Поэтому, исходя из практических соображений, оправданна прерывистая схема применения гентамицина. Препарат назначают в течение семи – десяти дней с перерывом в течение пяти – семи дней для предупреждения токсических эффектов. Далее проводят повторный курс теми же дозами.

Инфекционный эндокардит, вызванный Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитическими стрептококками групп A, B, C, G. При наличии пенициллин-чувствительных штаммов St. pneumoniae (МПК ≤ 0,06 мг/л) терапия аналогична терапии ИЭ, вызванного оральными стрептококками (см. табл. 1), за исключением двухнедельного курса, эффективность которого не изучена. Аналогичные схемы применяют при наличии штаммов с умеренной (МПК – 0,125–2,000 мг/л) и полной резистентностью (МПК ≥ 4 мг/л), исключая менингит. Однако некоторые авторы в таких случаях рекомендуют проводить терапию цефалоспоринами в более высоких дозах или ванкомицином.

ИЭ, вызванный гемолитическими стрептококками A, B, C, G, встречается относительно редко. Схемы его антибактериальной терапии аналогичны приведенным выше. Краткосрочные курсы лечения не рекомендуются. Гентамицин целесообразно применять в течение двух недель или по прерывистой схеме.

Инфекционный эндокардит, вызванный Granulicatella и Abiotrophia, то есть разновидностями стрептококков с измененными питательными потребностями (nutritionally). Данная форма ИЭ характеризуется длительным развертыванием клинической симптоматики, формированием крупных вегетаций (> 10 мм), высокой частотой осложнений и необходимостью протезирования пораженного клапана (50% случаев), что, вероятно, обусловлено поздней диагностикой и лечением. Рекомендуемые схемы антибиотикотерапии – шестинедельные курсы пенициллина G, цефтриаксона или ванкомицина в сочетании с аминогликозидами как минимум в течение первых двух недель.

Эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus и коагулазонегативными стафилококками (КоНС). ИЭ, ассоциированный с S. aureus, отличается острым течением и выраженным деструктивным процессом в клапанах, в то время как при КоНС развертывание клинической картины более затянуто во времени.

В таблице 2 представлены рекомендации по лечению ИЭ нативных клапанов (ИЭНК) и ИЭКП, вызванных как метициллин-чувстствительными (MSSA), так и метициллин-резистентными (MRSA) штаммами S. aureus и КоНС. Применение аминогликозидов при стафилококковом ИЭНК не рекомендуется. Краткосрочная (две недели) и пероральная терапия целесообразна при неосложненном правосердечном MSSA-ИЭ. Однако данные схемы неприменимы для левосердечных форм. При невозможности назначения бета-лактамов показан даптомицин в сочетании с другим антистафилококковым препаратом. Это позволит повысить активность лечения и предотвратить развитие резистентности. В качестве альтернативы для лечения S. aureus-ИЭ некоторые эксперты рекомендуют добавлять к ко-тримоксазолу в высоких дозах клиндамицин.

При ИЭКП, вызванном S. aureus, отмечается высокая летальность (до 45%), что может потребовать раннего репротезирования клапанов. Отличительными особенностями терапии данной формы ИЭ являются увеличение продолжительности курса антибиотиков, добавление аминогликозидов и назначение рифампицина через три – пять дней от начала терапии, то есть после того, как бактериемия будет устранена. Добавление рифампицина в схему лечения стафилококкового ИЭ является стандартной практикой, однако уровень доказательности в отношении такого назначения недостаточен. Лечение может сопровождаться увеличением резистентности микробов, развитием гепатотоксичности и нежелательных лекарственных взаимодействий.

Инфекционный эндокардит, вызванный метициллин-резистентными и ванкомицин-резистентными стафилококками. MRSA, как правило, устойчивы ко многим антибиотикам, кроме ванкомицина. Однако в последние годы у больных с тяжелыми инфекциями были выделены штаммы S. aureus c высокой устойчивостью к ванкомицину, что потребовало поиска новых подходов к терапии. В этом отношении особый интерес представляет липопептидный антибиотик даптомицин, применение которого при S. aureus-бактериемии и правосердечном ИЭ было одобрено ранее. Согласно результатам когортных исследований, включавших больных с S. aureus-ИЭ и КоНС-ИЭ, по эффективности даптомицин сопоставим с ванкомицином. Для предотвращения нарастания резистентности у больных ИЭНК даптомицин назначают в высоких дозах (≥ 10 мг/кг) в сочетании с бета-лактамами или фосфомицином. По мнению большинства экспертов, такое сочетание повышает связывание даптомицина с клеточной стенкой бактерий за счет снижения положительного поверхностного потенциала. При ИЭКП к даптомицину следует добавить гентамицин и рифампицин. К другим вариантам лечения можно отнести «фосфомицин + имипенем», новые бета-лактамы (цефтаролин) с лучшей аффинностью к пенициллин-связывающему белку 2а, «хинупристин/дальфопристин ± бета-лактамы», «ванкомицин + бета-лактамы», а также «ко-тримоксазол (в высоких дозах) + клиндамицин».

Эндокардит, вызванный энтерококками. При наличии энтерококковых штаммов, чувствительных к пенициллину (МПК ≤ 8 мг/мл), лечение проводят пенициллином G или ампициллином (предпочтительнее) в сочетании с гентамицином (табл. 3). Применение ампициллина одновременно с цефтриаксоном при Enterococcus faecalis-ИЭ по эффективности аналогично комбинации ампициллина и гентамицина.

При высокой резистентности к гентамицину (МПК > 500 мг/л) применяют стрептомицин в дозе 15 мг/кг/сут в два введения. В случае устойчивости к бета-лактамам возможны два варианта:

• при продукции бета-лактамаз – заменить ампициллин на ампициллин/сульбактам;
• модификации пенициллин-связывающего белка 5 – схемы с ванкомицином.

В случае полирезистентности к аминогликозидам, бета-лактамам и ванкомицину предлагают следующие альтернативные схемы:

• даптомицин 10 мг/кг/сут плюс ампициллин 20 мг/кг/сут в/в в четыре – шесть введений;
• линезолид 1200 мг/сут в/в или перорально в два приема в течение восьми недель и более (необходим мониторинг функции костного мозга);
• хинупристин/дальфопристин три раза по 7,5 мг/кг/сут в течение восьми недель и более (не активен в отношении E. faecalis).

Перед назначением иных сочетаний (даптомицин плюс эртапенем или цефтаролин) необходимо проконсультироваться со специалистом по инфекционным болезням.

Инфекционный эндокардит, вызванный грамотрицательными бактериями. Данный вид эндокардита подразделяют на две группы. HACEK-ИЭ ассоциируется с грамотрицательными палочками (Haemophilus spp., Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae и Kingella denitrificans), которые требуют особых условий культивирования. Стандартная схема терапии – цефтриаксон 2 г/сут в течение четырех недель при ИЭНП или шести недель при ИЭПК. В отсутствие синтеза бета-лактамаз применяют комбинацию ампициллина (12 г/сут в/в в четыре – шесть введений) с гентамицином (3 мг/кг/сут в/в в два-три введения) в течение четырех недель. Возможно использование ципрофлоксацина (800–1200 мг/сут в/в в два-три введения или 1500 мг/сут перорально в два приема), однако эта схема является менее изученной. При ИЭ, вызванном бактериями, не относящимися к группе HACEK, тактика курации предполагает раннее хирургическое лечение и длительную (более шести недель) терапию комбинацией бета-лактамов и аминогликозидов, в ряде случаев с добавлением фторхинолонов или ко-тримоксазола.

Инфекционный эндокардит с отрицательной гемокультурой. Заболевание развивается в 31% случаев. Ведущая причина – назначение антимикробных препаратов больным с предполагаемым диагнозом ИЭ до взятия крови на исследование гемокультуры. Для идентификации редких микроорганизмов требуется специальное оборудование и выполнение специфических серологических методик.

Основные принципы лечения (после верификации возбудителя) представлены в табл. 4.

Оптимальная продолжительность лечения ИЭ, вызванного этими возбудителями, неизвестна. Сроки лечения обозначены лишь в отдельных сообщениях.

Необходимо подчеркнуть, что терапия болезни Уиппла остается эмпирической. При поражении центральной нервной системы доксициклин сочетают с сульфадиазином 6 г/сут перорально в четыре приема. Альтернативная терапия – цефтриаксон 2 г/сут или пенициллин G 12 млн ЕД в шесть введений в сочетании со стрептомицином 1 г/сут в/в в течение двух – четырех недель с последующим назначением ко-тримоксазола 1600 мг/сут в два приема. Триметоприм не активен в отношении Tropheryma whipplei. Однако получены данные об успешном длительном (более года) лечении ко-тримоксазолом.

При ИЭ, вызванном Candida spp., рекомендуют липосомальный амфотерицин В в сочетании с флуцитозином или эхинокандином (каспофунгином) в высоких дозах. У пациентов с Aspergillus-ИЭ препаратом выбора является вориконазол, его можно сочетать с эхинокандином или амфотерицином В.

При таких ИЭ, как правило, эффективность фармакотерапии невысока, поэтому требуется кардиохирургическое вмешательство. В послеоперационном периоде продолжают длительную (иногда пожизненную) терапию флуконазолом (Candida-ИЭ) или вориконазолом (Aspergillus-ИЭ).

Эмпирическая антибактериальная терапия

При остро протекающем ИЭ антибактериальная терапия назначается эмпирически сразу же после трехкратного (с интервалом полчаса – час) взятия крови из вены для ее исследования на гемокультуру.

При выборе схемы такого лечения учитывают:

• наличие предшествовавшей антибиотикотерапии;
• ИЭНК или ИЭПК с уточнением срока проведения операции (ранний или поздний ИЭПК);
• место заражения инфекцией (внебольничный, нозокомиальный или ненозокомиальный, связанный с ока­за­нием медицинской помощи ИЭ), данные по локальной антибиотикорезистентности и распространенности возбудителей ИЭ, требующих особых условий культивирования;
• при эмпирическом лечении MSSA-бактериемии/эндокардита назначение оксациллина/цефазолина ассоциируется с более низкими показателями смертности по сравнению с применением других бета-лактамов и ванкомицина.

Схемы эмпирической антибиотикотерапии при остром ИЭ представлены в табл. 5.

У пациентов с ИЭНК и поздним ИЭКП терапия должна быть направлена против таких возбудителей, как стафилококки, стрептококки и энтерококки. Терапия раннего ИЭПК и ИЭ, ассоциированных с оказанием медицинской помощи, должна воздействовать на MRSA, энтерококки и грамотрицательные патогены (кроме группы HACEK).

Важно отметить, что при ИЭ, ассоциированном с оказанием медицинской помощи, в регионах, где распространенность MRSA-инфекций превышает 5%, некоторые эксперты рекомендуют сочетать ванкомицин с оксациллином до получения информации о возбудителе. Рифампицин рекомендуется только при ИЭПК. По мнению ряда экспертов, его надо назначать через три – пять дней от начала терапии ванкомицином и гентамицином.

После идентификации патогена и определения его чувствительности к антибиотикам в схему лечения вносят соответствующие коррективы, если таковые необходимы.

Если патоген выделить не удается даже с применением доступных современных методов диагностики, эмпирическую терапию целесообразно продолжить как минимум в течение пяти – семи дней. Появление первых признаков клинического эффекта (снижение температуры, исчезновение озноба, уменьшение слабости, улучшение общего самочувствия) служит основанием для продолжения лечения (полный курс – четыре – шесть недель). В отсутствие положительной динамики требуется изменить схему антимикробной терапии.

Хирургическое лечение

При неэффективности медикаментозной терапии показано хирургическое лечение. Основными показаниями к нему являются:

• некорригируемая прогрессирующая застойная недостаточность кровообращения;
• не контролируемый антибиотиками инфекционный процесс; грибковый эндокардит;
• абсцессы миокарда, аневризмы синуса или аорты;
• наличие крупных вегетаций;
• повторные эпизоды тромбоэмболии.

Активный ИЭ не является противопоказанием к оперативному лечению.

Профилактика

Согласно рекомендациям экспертов ESC, профилактика ИЭ показана только пациентам с высоким риском неблагоприятного исхода (данное положение оспаривается рядом специалистов), которым проводятся стоматологические процедуры с максимально высоким риском развития бактериемии (манипуляции на деснах или периапикальной области зубов, перфорация слизистой оболочки полости рта).

К группе высокого риска относятся:

• больные с любым клапанным протезом, включая транскатетерную имплантацию клапана, или пациенты, у которых любой протезный материал был применен для пластики клапана сердца;
• пациенты с ИЭ в анамнезе;
• больные с врожденным пороком сердца (ВПС):
  • любой тип цианотичного (синего) ВПС;
  • любой тип ВПС, который восстановлен протезным материалом, выполнен хирургическим путем или с помощью чрескожной технологии, – до шести месяцев после операции или пожизненно, если имеется остаточный шунт или клапанная регургитация.

Рекомендации по профилактическим мероприятиям представлены в табл. 6. Антибиотикопрофилактика не рекомендуется:

• при других клапанных или ВПС;
• при выполнении манипуляций на других органах и тканях в отсутствие локальной инфекции.