Антибиотики в терапии угревой болезни: проблема рационального выбора

С проблемой угревых высыпаний в предпубертатном или пубертатном периоде сталкивается практически каждый человек. У одних появление акне носит транзиторный характер, у других заболевание приобретает длительное, тяжелое течение. Пик заболеваемости приходится на 15–16 лет. В пубертатном периоде акне выявляется у 90% девушек и у 100% юношей. У девушек угри появляются раньше, у юношей позже и носят более распространенный и тяжелый характер. Так, в 12-летнем возрасте акне наблюдаются у 37,1% девочек и 15,4% мальчиков, а в 16-летнем – у 38,8 и 53,3% соответственно. Угревая болезнь в подростковом периоде называется acne vulgaris. У большинства людей после 25–28 лет проявления акне постепенно стихают, и активный воспалительный процесс завершается, часто оставляя выраженные в той или иной степени косметические дефекты (постакне) [1–6]. 

Угревые высыпания могут присутствовать или впервые появляться у взрослых (acne adultorum). У 20% женщин за несколько дней до начала менструаций отмечается регулярное появление папуло-пустулезных высыпаний и их постепенное исчезновение в течение 5–7 дней в начале следующего менструального цикла. У ряда пациентов угревая сыпь может существовать постоянно в виде папуло-пустулезных, реже узловато-кистозных высыпаний (acne tarda). В последнее десятилетие наметилась тенденция к росту числа пациентов, преимущественно женщин, у которых дебют угревых высыпаний приходится на более поздний возраст – 25 лет и старше. Например, в США с 1990 по 1999 г. средний возраст больных акне увеличился с 26,5 до 40,5 года. Некоторые авторы подчеркивают, что в подростковом возрасте заболеваемость акне практически одинакова среди обоих полов, в то время как поздние угри свойственны в основном женщинам [3–6]. 

Согласно результатам многочисленных исследований, развитие и течение дерматоза во многом зависит от генетической (семейной) предрасположенности, а также от типа, цвета кожи, национальных особенностей. Акне – это генетически обусловленное наследственное мультифакториальное заболевание с высоким семейным накоплением (50%). Генетические нарушения определяют течение заболевания и детерминируют тип секреции, количество, размеры, чувствительность рецепторов себоцитов к различным агентам. Так, в многоцентровом рандомизированном исследовании, проведенном в США и Великобритании на монозиготных и дизиготных близнецах с акне и без проявлений угревых высыпаний, было установлено, что в 81% случаев ведущую роль в развитии дерматоза играют генетические факторы и лишь в 19% случаев прослеживается зависимость заболевания от факторов окружающей среды.  

Y. Pang, обследовавший 445 пациентов (238 с угревыми высыпаниями различной локализации и 207 – без них), обнаружил, что число CAG-повторов в гене андрогенного рецептора и специфические гаплотипы связаны с риском развития акне и, следовательно, могут рассматриваться как достоверный маркер предрасположенности к данному заболеванию [7]. Изучение распределения акне по степени тяжести среди различных популяций также указывает на этнические особенности заболевания. Дерматоз реже развивается и протекает в более легкой форме у японцев и китайцев. У лиц европеоидной расы, напротив, отмечается высокая частота встречаемости и более тяжелое течение заболевания [8–10]. 

В настоящее время выделяют четыре главных патогенетических механизма, участвующих в развития акне. Инициальным звеном выступает наследственно обусловленная гиперандрогения (ГА). Она может проявляться в виде абсолютного увеличения количества андрогенов (тестостерон, дегидроэпиандростерон-сульфат, 17-гидроксипрогестерон и др.) или повышенной чувствительности рецепторов к нормальному, реже сниженному количеству андрогенов. То есть условно можно выделить абсолютную и относительную ГА. Состояние абсолютной ГА обычно наблюдается у женщин и связано с эндокринной патологией (синдром поликистозных яичников, неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников, опухоли яичников и/или надпочечников). Причиной относительной ГА является повышение активности фермента 5-альфа-редуктазы 1-го типа, которая переводит тестостерон в более активный метаболит дегидротестостерон – непосредственный стимулятор пролиферации и созревания себоцитов [11, 12]. 

ГА оказывает стимулирующее действие на сальные железы, увеличивая объем кожного сала. Продукция кожного сала при легкой степени акне увеличивается в 1,3 раза, при средней – в 1,7 раза, при тяжелой – в 1,9 раза. Кроме того, у больных акне сальных желез больше, чем у здоровых людей. В увеличенном объеме кожного сала снижается концентрация незаменимой альфа-линоленовой кислоты – основного регулятора дифференцировки кератиноцитов протока сально-волосяного фолликула (СВФ) – и увеличивается экспрессия фермента трансглутаминазы. В конечном итоге это приводит к фолликулярному гиперкертозу и закрытию протока СВФ с образованием открытых (черные угри) и закрытых (белые угри) комедонов в зависимости от уровня обтурации СВФ. Обтурация комедоном протока СВФ создает благоприятные условия для размножения патогенных микроорганизмов – факультативых анаэробов Propionibacterium acnes и P. granulosum, а также других представителей сапрофитной и условно патогенной микрофлоры (Staphylococcus epidermidis, St. aureus, 

Pityrosporum ovale) [13, 14]. 

Антигены микроорганизмов привлекают к СВФ из периферической крови мононуклеарные фагоциты и нейтрофилы, которые продуцируют интерлейкины 1-альфа, 1- и 8-бета, фактор некроза опухоли альфа, стимулируют систему комплемента. Эти провоспалительные цитокины активируют фермент циклооксигеназу. В итоге из арахидоновой кислоты образуется главный медиатор воспаления – лейкотриен В₄, стимулирующий высвобождение гидролитических ферментов и монооксида азота из нейтрофилов, Т-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Разрушение стенки сальной железы с выходом ее содержимого в дерму обусловливает процесс воспаления – образование папул, пустул, узлов и кист. Результаты исследований свидетельствуют, что P. acnes может активировать экспрессию Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptor, TLR; на сегодняшний день описано свыше 11 типов), что приводит к воспалительной реакции при акне. P. acnes активирует TLR2 и TLR4, которые в свою очередь стимулируют выработку провоспалительных цитокинов. Кроме того, при акне повышается уровень антимикробных пептидов – бета-дефензина и кателецидина. В недавних исследованиях было выявлено, что P. acnes может активировать систему инсулиноподобного фактора роста (ИФР) 1 и рецептора ИФР 1-го типа (IGF1/IGF–R1) в эпидермисе, действуя как инсулин, и способствует пролиферации кератиноцитов [15–17]. 

В настоящие время установлено, что в патогенезе акне особую роль играют нейропептиды – биологически активные вещества белковой природы, выделяемые нервными окончаниями в ответ на различные стимулы. Достаточно хорошо изучено влияние одного из таких веществ – субстанции Р. Показано, что субстанция Р влияет как на деление, так и на дифференцировку клеток сальной железы. Кожа людей, склонных к акне, характеризуется обилием нервных окончаний, увеличенным числом нервов, способных секретировать субстанцию Р, а также большим числом тучных клеток. Эти исследования позволяют предложить один из механизмов взаимосвязи эмоциональных стрессов с обострениями угревой болезни. В последнее время появились публикации о влиянии пищевых продуктов на развитие угревых высыпаний. Продукты со значительным содержанием сахара и других углеводов, увеличивая уровень гликемической нагрузки, влияют на концентрацию инсулина и ИФР-1, которые способны повышать концентрацию основных андрогенов в плазме крови. Последние в свою очередь могут запустить каскад реакций, приводящих к образованию угревых высыпаний на коже [18]. В зарубежных исследованиях было показано, что курение является главным фактором в развитии комедональных акне у женщин. Связь курения с развитием невоспалительных угрей объясняется тем, что никотин увеличивает продукцию кожного сала и снижает концентрацию витамина Е [19, 20]. 

Акне относится к особой группе кожных заболеваний – психосоматическим дерматозам, где велика роль психоэмоциональных нарушений, связанных с дефектом внешности. Проявление дерматоза, локализующегося на открытых участках кожи – лице, верхней половине груди, спине в виде ярко-воспалительных папуло-пустулезных элементов, заканчивающихся образованием многочисленных рубцов и гиперпигментаций, часто обезображивает внешний вид пациентов и вызывает помимо физических глубокие психические страдания.  

В исследовании, проведенном W. Bodermer, выявлено, что у 40% пациентов вследствие кожного заболевания, сопровождающегося косметическими дефектами, снижается социальный статус. Помимо этого такие дефекты негативно сказываются на профессиональной деятельности пациентов [21]. 

Согласно данным литературы тревога и депрессия – наиболее частые реакции больных на кожное заболевание. По данным 

U. Stangier, коморбидность дерматологической патологии с расстройствами депрессивного спектра составляет 59–77%, тревожного 6–30% [22]. 

На основании проведенного анкетирования членов Британской ассоциации дерматологов было установлено, что определенный вид дерматоза увеличивает риск суицидальных попыток [23]. Элементы самоповреждающего поведения, в ряде случаев приведшего к завершенному суициду, чаще наблюдались при акне, псориазе, экземе и крапивнице. W. Вowe и соавт. подробно описали дисморфофобические расстройства (убежденность в наличии физического недостатка или уродства) у пациентов с акне, подчеркнув, что такие больные имеют высокий риск попыток самоубийства, а также представляют угрозу для своих лечащих врачей [24]. 

Среди пациентов с акне много (64%) неработающих женщин и женщин с неустроенной личной жизнью, недовольных своим социальным статусом. У женщин с угревыми высыпаниями отмечен более высокий уровень тревожности по сравнению с мужчинами. У мужчин с папуло-пустулезными акне более выражена тревожная симптоматика, у женщин – депрессивные расстройства [24–26]. 

Выбор методов лечения основывается на адекватной клинической оценке степени тяжести заболевания, характера высыпаний, типа кожи, наличия сопутствующей патологии [27]. 

Среди клинических проявлений угревой болезни чаще (в 70–80% случаев) встречается средне-тяжелая – папуло-пустулезная форма. Легкая комедональная форма и самое тяжелое проявление акне – конглобатные угри – отмечаются значительно реже (у 15–20% больных). 

Таким образом, базовыми препаратами на протяжении 30 лет у большинства пациентов с акне остаются антибиотики системного и наружного применения. Они оказывают бактериостатическое действие на P. acnes за счет ингибирования синтеза бактериальных белков. Эти препараты наиболее эффективны в воспалительной стадии акне. Механизм их противовоспалительного действия следующий: подавление P. acnes приводит к уменьшению концентрации свободных жирных кислот (до 50% от исходного уровня) в кожном сале и экстрацеллюлярных липаз, препараты ингибируют хемотаксис нейтрофилов и активность провоспалительных цитокинов и металлопротеаз [1, 4, 6, 7, 28, 29]. 

Для лечения акне используются системные антибиотики – миноциклин, доксициклин, тетрациклин и эритромицин (см. таблицу). 

Тетрациклины и макролиды, особенно эритромицин, способны вызывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (дискомфорт, тошнота, диспепсия, дисбактериоз). Следствием дисбактериоза могут быть также грамотрицательный фолликулит и питироспорум-фолликулит. Тетрациклинам, особенно доксициклину, свойственны фототоксические реакции. Однако на сегодняшний день основной проблемой длительной антибиотикотерапии является возрастающая антибио­тикорезистентность микробной флоры. Так, до широкого внедрения в практику местных антибиотиков случаи устойчивости 

P. acnes отмечались крайне редко. Активное использование наружных лекарственных средств с эритромицином и клиндамицином в лечении акне привело к развитию резистентности P. acnes к этим препаратам. По обобщенным за 20 лет данным (с 1976 по 1996 г.), она выросла с 0 до 62%. Случаи резистентности P. acnes к макролидам (эритромицин) и линдамицинам (клиндамицин) были зафиксированы в США, Европе, Австралии, на Дальнем Востоке. Из-за длительного и не всегда рационального применения антибиотиков P. acnes и P. granulosum приобрели устойчивость к макролидам (мутация в локусе 23S p-РНК) и тетрациклинам (мутация в локусе 16S p-РНК) [7, 28, 29]. 

В 2006 г. FDA (Food and Drug Administration – Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (США)) одобрило новые расширенные рекомендации по применению миноциклина в терапии угревой болезни. Эти рекомендации позволили существенно нивелировать некоторые дозозависимые побочные реакции (вестибулопатия, тошнота, рвота, головокружение, редкие аутоиммунные реакции), а также выработать гибкий режим дозирования. Последние рекомендуемые режимы лечения акне: миноциклин в дозе 50–100 мг 1–2 раза в день по старой схеме либо в дозе 1 мг/кг ежедневно согласно новым рекомендациям [30]. 

Проведенные исследования показали, что миноциклин активнее проникает в жировые фолликулы и подавляет рост P. acnes быстрее, чем тетрациклин и эритромицин. Кроме того, в отличие от тетрациклина миноциклин можно применять с пищей, что позволяет пациентам лучше соблюдать режим лечения и улучшает комплаенс [29]. 

L. Maffeis и S. Veraldi отмечают, что миноциклин высокоэффективен в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе P. acnes. В исследовании, проведенном в Тоямском медицинском и фармацевтическом университете (Toyama Medical & Pharmaceutical Universitу, Япония), было установлено, что миноциклин эффективно подавляет синтез P. granulosum – микроорганизма, также часто встречающегося при акне. L. Maffeis и S. Veraldi особо подчеркивают, что резистентность патогенных микроорганизмов к миноциклину составляет менее 5%. Эффективность миноциклина в терапии акне объясняется его высокой липофильностью, что способствует его активному проникновению в сальные железы и накоплению в пилосебоцитном комплексе. Миноциклин оказывает также противовоспалительное действие, обусловленное угнетением нейтрофильного хемотаксиса, ингибицией провоспалительных цитокинов и подавлением в кожном сале синтеза свободных жирных кислот и бактериальных липаз [30, 31]. 

В исследовании F. Ochsendorf было показано, что резистентность антимикробной флоры к препаратам группы тетрациклина составляет 20%, а эритромицина – 50%. При этом доксициклин и миноциклин, обладая большим периодом полураспада по сравнению с тетрациклином, вызывают меньше побочных эффектов. Наилучшую фармакокинетику среди препаратов тетрациклинового ряда демонстрирует миноциклин. При его назначении побочные эффекты регистрируются редко. При необходимости системные антибиотики можно комбинировать с топическими ретиноидами или БПО [32]. 

В другом исследовании сравнивали эффективность миноциклина и лимециклина в лечении папуло-пустулезных форм угревой болезни. В двойном слепом рандомизированном исследовании участвовали 86 пациентов обоего пола с акне средней степени тяжести. Пациенты были разделены на 3 группы: в 1-й группе назначали лимециклин в дозе 300 мг в день в течение 12 недель, во 2-й – миноциклин (Минолексин®) в дозе 50 мг ежедневно в течение 12 недель, в 3-й – миноциклин (Минолексин®) 100 мг в день в течение 4 недель, затем 50 мг ежедневно в течение 8 недель. Эффективность терапии оценивали 1 раз в 3 недели с помощью подсчета акне-элементов, а также метода двойной проточной цитометрии. Максимальный клинический эффект от терапии (регресс папуло-пустулезных высыпаний и уменьшение бактериальной обсемененности) наблюдался у пациентов 3-й группы, а минимальный – у больных 1-й группы [33]. 

H.P. Gollnick, K. Graupe, R.P. Zaum­seil провели открытое рандомизированное исследование по сравнению эффективности изотретиноина и комбинации перорального миноциклина в сочетании с 20%-ным кремом азелаиновой кислоты при тяжелых формах акне. В исследовании приняли участие 85 пациентов с конглобатными акне и тяжелой формой папуло-пустулезных акне с единичными узлами. Пациенты были разделены на 2 группы: 1-я группа (50 пациентов) получала миноциклин (Минолексин®) в комбинации с 20%-ной азелаиновой кислотой в форме крема, 2-я (35 пациентов) – изотретиноин в качестве монотерапии. Терапию проводили в течение 6 месяцев. В целом лечение оказалось эффективным в обеих группах. Комбинированная терапия была чуть менее эффективна по сравнению с приемом изотретиноина. В 1-й группе средний регресс комедонов достиг 70%, папул и пустул – 88%, узловато-инфильтративных элементов – 100%. Во 2-й группе количество комедонов уменьшилось на 83%, папул и пустул – на 97%, узловато-инфильтративных элементов – на 100%. Однако комбинированную терапию пациенты переносили лучше , чем терапию изотретиноином. Частота системных побочных эффектов при комбинированной терапии была значительно ниже – 8% (в основном желудочно-кишечные симптомы) по сравнению с 14,3% в группе больных, получавших изотретиноин. Частота местных побочных эффектов была значительно ниже у больных при использовании миноциклина и азелаиновой кислоты – 36,5 против 65,7% – и проявлялась в основном непостоянным жжением и зудом легкой или умеренной интенсивности. Авторы делают вывод, что терапия 20%-ным кремом азелаиновой кислоты в сочетании с пероральным миноциклином высокоэффективна в лечении тяжелых форм акне. Подобная терапия лучше переносится, вызывает меньше побочных реакций по сравнению с терапией изотретиноином, в частности не имеет тератогенного эффекта [34].