Антихолинергическая нагрузка у пациентов с фибрилляцией предсердий

Таблица 1. Характеристика пациентов с ФП и ХБП, проходивших стационарное лечение в терапевтическом отделении

Таблица 2. Характеристика пациентов с ФП и ХБП, проходивших стационарное лечение в кардиологическом отделении

Таблица 3. Сравнительная характеристика АХН у пациентов с ФП и ХБП стадий 3–4, проходивших стационарное лечение в терапевтическом отделении

Таблица 4. Сравнительная характеристика АХН у пациентов с ФП и ХБП стадий 3–4, проходивших стационарное лечение в кардиологическом отделении

Фибрилляция предсердий (ФП) является одним из самых распространенных нарушений сердечного ритма, частота которого возрастает по мере старения западного населения [1]. При этом ФП считается одной из наиболее часто диагностируемых сердечных аритмий у пожилых людей [2]. Прогрессирующее увеличение возраста представляет один из самых сильных факторов риска развития ФП, а у больных с ФП пожилой и старческий возраст считают одним из самых сильных предикторов смертности, он является составной частью шкалы CHA2DS2-VASc [3].

В ряде исследований доказано влияние ФП на снижение когнитивных функций у пожилых людей и повышение риска развития деменции [4, 5]. Впервые взаимосвязь между ФП и когнитивными нарушениями отмечалась в Роттердамском исследовании, проведенном в Нидерландах. Исследователи зафиксировали более чем двукратное увеличение распространенности деменции у пациентов с ФП в возрасте 55 лет и старше [6]. ФП диагностирована у 195 из 6584 пациентов, деменция – у 276, когнитивные нарушения – у 635 человек. В немецком исследовании с участием 122 пациентов с ФП без инсульта в анамнезе и 564 пациентов без ФП, прошедших тестирование когнитивных функций, у больных с ФП результаты соответствующих когнитивных тестов, характеризующих способность к обучению, память и исполнительные (управляющие) функции, были статистически значимо хуже [7].

О повышенном риске деменции, ассоциированной с ФП, сообщалось во вторичном анализе исследований ONTARGET и TRASCEND [8], финском исследовании сердечно-сосудистых факторов риска, старения и деменции (CAIDE) [9] и других работах [10].

Несмотря на многочисленные исследования, подтверждающие связь ФП с нарушением когнитивных функций, а также возникновением деменции, патофизиологические механизмы этой взаимосвязи требуют уточнения.

Течение ФП нередко осложняется сопутствующей патологией. В частности, у пациентов с неклапанной ФП, особенно у лиц пожилого и старческого возраста, широко распространена (26–32%) хроническая болезнь почек (ХБП) [11]. Согласно данным обсервационных исследований, ФП предрасполагает к развитию и прогрессированию ХБП. Так, у пациентов с ФП риск развития ХБП на 64% выше, чем у пациентов без ФП [12].

Снижение когнитивных функций у пациентов с ФП и ХБП может быть обусловлено приемом лекарственных средств (ЛС), блокирующих действие ацетилхолина в отношении М-холинорецепторов. Подобные средства называются антихолинергическими [13].

Антихолинергическая нагрузка (АХН) – кумулятивный эффект при назначении одного или нескольких средств с антихолинергическими свойствами [13]. Обычно антихолинергические препараты назначают пожилым больным, поскольку именно эти препараты используются для лечения многих возраст-ассоциированных заболеваний [14]. Типичными примерами являются ЛС, применяемые при инфекциях мочевыводящих путей, бронхиальной астме, эпизодах возбуждения, а также антагонист витамина К варфарин.

Поскольку холинергическая система головного мозга играет важную роль в обучении, памяти и эмоциональной регуляции [15], имеются теоретические основания полагать, что использование антихолинергических препаратов способно непреднамеренно усугубить психологические проблемы у пациентов данной возрастной когорты. Так, по данным ряда исследований, длительная АХН ассоци­ируется с ухудшением когнитивных функций, снижением физического статуса, повышением риска падений [16].

P. Hanlon и соавт. [17] провели количественную оценку АХН в большой когорте пациентов пожилого и среднего возраста с использованием десяти различных шкал АХН. Полученные результаты продемонстрировали, что использование антихолинергических препаратов достаточно распространенное (8–18%) явление и АХН ассоциируется с развитием неблагоприятных исходов.

С учетом взаимосвязи между воздействием антихолинергических средств и плохими клиническими исходами у пожилых лиц представляется целесообразной точная количественная оценка АХН для определения соотношения риска и пользы при назначении или отмене некоторых ЛС [18].

Существует множество шкал для количественной оценки АХН, в частности шкала антихолинергических препаратов (ADS) [19], шкала антихолинергической когнитивной нагрузки (Anticholinergic Cognitive Burden Scale, ACB) [20], шкала антихолинергического риска (ARS) [21]. Чаще применяется шкала АСВ, где все ЛС распределены на четыре категории – от отсутствия антихолинергической активности (оценка – 0) до высокой антихолинергической активности (оценка – 3). Баллы рассчитываются путем подсчета по каждому отдельному ЛС, которое принимает пациент, а затем их суммируют для получения общего балла.

Многие исследователи признают важность учета потенциальных рисков при назначении ЛС с центральными антихолинергическими эффектами при оказании медицинской помощи пожилым пациентам, особенно при наличии у них когнитивных расстройств.

Исходя из сказанного, целью настоящего исследования стал анализ лекарственных назначений у пациентов старше 65 лет с ФП и ХБП в аспекте уровня АХН.

Материал и методы

Проанализировано 180 историй болезни пациентов терапевтического отделения и 238 историй болезни пациентов кардиологического отделения Госпиталя ветеранов войн № 2 г. Москвы. Для анализа использовали шкалу антихолинергической нагрузки АСВ [20]. Критериями включения в исследование служили:

• наличие ФП;
• возраст пациента в период госпитализации – 65 лет и старше.

Сравнительная характеристика пациентов, получавших лечение в терапевтическом и кардиологическом отделениях, представлена в табл. 1 и 2 соответственно.

Пациенты терапевтического отделения были разделены на две группы (первую и вторую) в зависимости от скорости клубочковой фильтрации (расчет осуществлялся по формуле CKD-EPI) [22]. Первую группу составили 98 пациентов (в частности, 18 мужчин (18%)) с ХБП стадии С3а (средний возраст – 88 [82; 90] лет), вторую – 82 пациента (в том числе 12 (15%) мужчин) с ХБП стадий С3б и С4 (средний возраст – 88 [85; 91] лет). По результатам анализа историй болезни пациенты кардиологического отделения были также разделены на две группы (третью и четвертую). В третью группу вошли 147 пациентов (в том числе 42 мужчины) с ХБП стадии С3а (средний возраст – 85 [78; 90] лет), в четвертую – 91 пациент (в частности, 18 мужчин) с ХБП стадий С3б и С4 (средний возраст – 82 [88; 92] года).

Исходя из данных историй болезни, индекс коморбидности Чарлсон у пациентов первой группы терапевтического отделения составил 7, пациентов второй группы – 7,5, у пациентов третьей и четвертой  групп кардиологического отделения – 6 и 7 соответственно. Медиана максимального количества назначенных препаратов в первой группе составила 7, во второй – 8, в третьей и четвертой – 8.

Cтатистическая обработка результатов выполнялась с помощью программного пакета IBMSPSS Statistics Base 22.0.

Результаты

Терапевтическое отделение. Согласно результатам анализа, у пациентов первой и второй групп медиана АХН составила 1 [1; 2] балл (табл. 3). В первой группе пациентов с суммой баллов 1 по шкале АХН насчитывалось 48 (49,5%), во второй – 31 (38%). В первой группе наиболее часто назначаемым препаратом с АХН был метопролол (n = 35), за ним следовал фуросемид (n = 8). Во второй группе лидировал фуросемид (n = 15), второе место занимал метопролол (n = 14).

По шкале АХН пациентов с суммой баллов 2 в первой  группе насчитывалось 38 (39%), во второй – 31 (38%). У пациентов обеих групп в листах назначений имела место комбинация двух препаратов с АХН 1 балл. Кроме того, в листах назначений чаще встречалась комбинация фуросемида и метопролола (19 (19%) пациентов в первой группе и 21 (26%) – во второй). На втором месте по частоте встречаемости в обеих группах оказалась комбинация фуросемида и изосорбида динитрата (6 (6%) и 7 (8,5%) пациентов соответственно).

Общий балл 3 по шкале АХН имел место у 6 (6%) пациентов первой и 6 (7%) пациентов второй группы. В первой группе 4 (4%) пациента получали комбинацию метопролола, фуросемида, изосорбида динитрата и 2 (2%) пациента – комбинацию фуросемида, изосорбида динитрата, галоперидола. Во второй группе 4 (4%) пациента использовали комбинацию метопролола, фуросемида, изосорбида динитрата, 1 (1,2%) пациент – комбинацию метопролола, фуросемида и дигоксина и 1 (1,2%) пациент – комбинацию фуросемида, изосорбида динитрата, галоперидола.

В первой группе, согласно листам назначений, выявлен один пациент с 4 баллами по шкале АХН. Ему была назначена комбинация из четырех препаратов с 1 баллом (метопролол + фуросемид + изосорбида динитрат + варфарин). Во второй группе оказались 2 (2,4%) пациента с 4 баллами по шкале АХН. В первом случае это была комбинация из четырех препаратов с 1 баллом (метопролол + фуросемид + изосорбида динитрат + варфарин), во втором – комбинация препарата с 1 баллом фуросемида и препарата с 3 баллами метоклопрамида.

Кардиологическое отделение. Медиана суммарного балла по шкале АХН в обеих группах составила 1 [1; 2] (табл. 4). С суммой баллов 1 по шкале АХН в третьей группе было 64 (43,5%) пациента, в четвертой – 26 (28,6%). По шкале АХН пациентов с общим баллом 2 в третьей группе было 33 (36%), в четвертой – 37 (25%), суммарным баллом 3 по шкале АХН – 15 (10,2%) и 12 (13,2%) соответственно. С суммарным баллом 4 по шкале АХН в каждой группе насчитывалось по два пациента (1,4 и 2,1% соответственно).

Пациентам третьей группы с суммарным баллом 1 из препаратов с антихолинергической активностью чаще назначали метопролол – 39 (26,5%), а также фуросемид – 20 (13,6%). В четвертой группе на первом месте оказался фуросемид (13 (14,2%) пациентов), далее следовал метопролол (12 (13%) больных).

У пациентов обеих групп с общим баллом 2 лидировала комбинация метопролола и фуросемида (оба ЛС по 1 баллу по шкале АХН): 18 (12,2%) пациентов третьей группы, 19 (21%) – четвертой. На втором месте в третьей группе оказалась комбинация фуросемида и метопролола. В четвертой группе назначалась комбинация фуросемида и изосорбида динитрата.

У пациентов обеих групп с суммарным баллом 3 по шкале АХН наиболее часто назначаемой комбинацией препаратов с антихолинергической активностью стала комбинация метопролола, фуросемида и изосорбида динитрата (6 (4%) пациентов третьей группы, 7 (7,7%) – четвертой). Второе место в третьей группе заняла комбинация фуросемида, метопролола и варфарина (1 (2%) пациент), в четвертой – комбинация метопролола, фуросемида и дигоксина (3 (3%) пациента).

Суммарный балл 4 по шкале АХН имел место у двух пациентов в каждой группе. В третьей группе один пациент получал комбинацию метопролола, фуросемида, дигоксина, варфарина, другой – комбинацию метопролола, фуросемида, изосорбида динитрата, дигоксина. В четвертой группе один пациент принимал препарат с 3 баллами по шкале АХН – клемастин в сочетании с метопрололом с 1 баллом по шкале АХН, другой – комбинацию метопролола, фуросемида, дигоксина, варфарина.

Обсуждение

Одним из важнейших этапов прогноза возникновения нежелательных реакций является использование шкал оценки АХН [19, 23]. Шкала АХН АСВ считается наиболее распространенной и наиболее полной. При ее разработке учитывалась информация о почти 500 ЛС, которые чаще всего назначаются в Системе медицинского обслуживания ветеранов Бостона. Каждому ЛС, поименованному в списке, присуждаются баллы в зависимости от степени АХН. ЛС помещают в одну из трех шкал, различающихся по силе и наличию/отсутствию у данного ЛС клинических проявлений антихолинергической активности.

Согласно шкале АХН, степень АХН подразделяется на умеренную (1 балл) и значительную (2 и 3 балла).

Препараты с умеренными антихолинергическими эффектами проявляют антихолинергическую активность (плазма крови) или сродство к мускариновым рецепторам in vitro. Тем не менее в ходе исследований влияние на когнитивные функции не установлено. У ЛС со значительной степенью АХН выявлено клинически значимое влияние на когнитивные функции: согласно результатам исследований, риск развития когнитивных нарушений у пациентов, имеющих хотя бы 1 балл по шкале ACB, в 1,45 раза выше, чем у тех, у кого АХН нет [24].

Помимо препаратов, классифицируемых как антихолинергические, в шкалу АСВ входят ЛС, обладающие холинолитическими свойствами, но не классифицируемые как таковые. Например, преднизолон, теофиллин, дигоксин, нифедипин, ранитидин, дипиридамол, кодеин, каптоприл характеризуются холинолитическими свойствами [25].

Как показало наше исследование, большинство пациентов обеих групп в каждом отделении имели 1 балл по шкале АХН. У пациентов с количеством баллов > 1 обычно в листе назначений имела место комбинация из нескольких препаратов с 1 баллом по шкале АХН.

Важно обращать внимание на препараты со слабым антихолинергическим потенциалом при назначении и обзоре ЛС. Результаты ряда исследований также указывают на высокую частоту назначения низкопотенциальных антихолинергических препаратов, особенно ЛС для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, у пожилых пациентов [26, 27]. Кумулятивный антихолинергический эффект, ассоциированный с более высокими баллами по шкалам АХН, связан с повышенным риском госпитализаций и смертности [28, 29].

В нашем исследовании наиболее часто назначаемыми препаратами как в терапевтическом, так и в кардиологическом отделении были преимущественно препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы: метопролол, фуросемид, изосорбида динитрат, дигоксин, варфарин. Данные препараты назначались как в монорежиме, так и в комбинации. Как уже отмечалось, каждый из этих препаратов имеет 1 балл по шкале АХН.

Fr. Eroli и соавт. [30] в ходе экспериментального исследования полипрагмазии на взрослых самках мышей отметили, что применение более пяти препаратов, одним из которых является метопролол, влечет за собой значительное снижение когнитивных функций. У лабораторных животных наблюдалось значительное ухудшение распознавания объектов и контекстуальной памяти, связанной со страхом, а также значительное снижение определенных белков гиппокампа, участвующих в путях, необходимых для консолидации этих типов воспоминаний, по сравнению с животными, находившимися на стандартной диете.

K.L. Lanctôt и соавт. (2014) [31] оценивали когнитивные функции у пациентов с ишемической болезнью сердца, получавших препараты с АХН. По результатам исследования, около 50% пациентов принимали метопролол или атенолол, способные проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывающие антиадренергическое действие, но не продемонстрировавшие заметного связывания с мускариновыми рецепторами in vitro. Бета-блокаторы были исключены из шкалы АСВ, чтобы выяснить, остается ли предполагаемый антихолинергический риск значимым предиктором когнитивных функций. Основные анализы были повторены с использованием шкалы в модели, которая также контролировала использование метопролола или атенолола. Увеличение по шкале АСВ на одну единицу замедлило выполнение тестов TMT-A и ТМТ-B на 4 и 10 секунд соответственно. В этой модели применение метопролола или атенолола ассоциировалось с худшими результатами тестов ТМТ-А (β = 0,224; р = 0,006), TMT-B (β = 0,217; p = 0,009) и называния животных (β = -0,221; p = 0,007).

М.-P. Fortin и соавт. (2017) [32] провели анализ назначений препаратов с АХН на амбулаторном этапе у пациентов пожилого возраста: 50% испытуемых (n = 67) был рекомендован как минимум один препарат с АХН, а 16% (n = 21) – два и более. Самыми распространенными в данном исследовании препаратами с АХН были сердечно-сосудистые (фуросемид, гидрохлоротиазид, дигоксин), антидепрессанты (пароксетин, сертралин, флуоксетин) и спазмолитические ЛС (оксибутинина хлорид). Количество препаратов с антихолинергическими свойствами, которые принимали пациенты, ассоциировалось со снижением производительности при выполнении заданий, оценивающих вербальную память (p < 0,05). Батареи нейропсихологических тестов выявили статистически значимое неблагоприятное влияние применения препаратов с антихолинергической активностью на эпизодическую вербальную память. Взаимосвязи АХН с результатами тестирования других когнитивных функций не установлено.

Заключение

Назначение медикаментозной терапии пациентам с полиморбидной патологией требует тщательного подхода. Важно соблюдать осторожность при назначении препаратов с АХН, поскольку неправильный выбор препарата значительно увеличивает риск возникновения нежелательных реакций. Сказанное особенно актуально для пациентов пожилого и старческого возраста, когда вопрос сохранности когнитивных функций стоит максимально остро. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.