Ассоциации лептина и адипонектина у больных синдромом раздраженного кишечника с избыточной массой тела и ожирением

Рис. 1. Концентрация адипонектина в подгруппах, мкг/мл

Рис. 2. Концентрация лептина в подгруппах, нг/мл

Таблица 1. Уровни адипокинов в сыворотке крови в подгруппах

Таблица 2. Уровень лептина сыворотки в подтипах по преобладающему нарушению стула у больных СРК

Рис. 3. Корреляции уровня лептина и симптомов СРК в подгруппе 1А на диаграммах рассеяния

Рис. 4. Зависимость выраженности абдоминальной боли от уровня лептина и адипонектина сыворотки в подгруппе 1А

Рис. 5. Зависимость уровня висцеральной гиперчувствительности от концентрации лептина и адипонектина в подгруппе 1А

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее распространенных функциональных заболеваний пищеварительного тракта и встречается у 10–20% взрослого населения развитых стран [1, 2]. Несмотря на отсутствие осложнений и дополнительных рисков смерти, заболевание значительно снижает качество жизни и трудоспособность пациентов. В арсенале клинициста имеется широкий перечень лекарственных средств, доступных для лечения СРК, однако предлагаемая сегодня посимптомная терапия далеко не всегда позволяет успешно купировать и профилактировать рецидивы заболевания [3]. Перспективным представляется изучение ведущих механизмов формирования СРК с целью воздействия на факторы патогенеза заболевания. Ключевыми компонентами патофизиологии формирования СРК сегодня считаются изменения, определяющие расстройство взаимодействия связей по оси «мозг – кишечник», висцеральную гиперчувствительность, нарушения функционирования энтеральной нервной системы, изменение состава кишечной микробиоты и повышенную кишечную проницаемость [2, 4, 5]. К факторам-триггерам, провоцирующим рецидив заболевания, относят стрессы и пищевые привычки [4, 5]. Значимое влияние на течение СРК могут оказывать и сопутствующие патологические состояния. В условиях высокой распространенности в популяции взрослого населения избыточной массы тела и ожирения пациенты с СРК, имеющие индекс массы тела (ИМТ) ≥ 25 кг/м², представляют особую группу больных с необходимостью проведения дополнительного исследования. В литературе описано более тяжелое течение заболевания у данной когорты пациентов, что позволяет предположить наличие ассоциаций между уровнем выделяемых жировой тканью адипокинов и пищевыми привычками, психическим статусом, кишечной проницаемостью, моторной функцией толстой кишки и уровнем висцеральной гиперчувствительности [6–8].

Цель исследования – оценка уровня адипокинов (лептина и адипонектина) сыворотки крови, корреляции указанных лабораторных маркеров с клиническими проявлениями СРК, качеством жизни, пищевыми привычками и признаками наличия тревоги и депрессии по результатам использования специального опросника у больных СРК.

Материал и методы

Проведено открытое исследование методом поперечного среза с участием 175 человек. Всеми участниками исследования было подписано информированное согласие на участие. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом Омского государственного медицинского университета (ОмГМУ) № 11 от 16 сентября 2022 г.

Критерии включения в первую группу:

• возраст старше 18 лет;
• установленный диагноз СРК в соответствии с клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению СРК;
• наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии включения во вторую группу:

• возраст старше 18 лет;
• отсутствие установленного диагноза СРК;
• наличие подписанного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения:

• ИМТ менее 18,5 кг/м²;
• заболевания пищеварительного тракта, сопровождающиеся симптомами СРК;
• прием лекарственных препаратов, действие которых может сопровождаться симптомами СРК;
• наличие пищевой аллергии;
• беременность, период грудного вскармливания или неиспользование методов контрацепции у женщин репродуктивного возраста;
• оперативные вмешательства на кишечнике или полостные операции на желудочно-кишечном тракте в анамнезе (за исключением аппендэктомии);
• наличие злокачественных новообразований любой локализации;
• наличие в анамнезе онкологических заболеваний, туберкулеза или положительной реакции на ВИЧ-инфекцию, гепатит В и С, сифилис;
• тяжелое течение сопутствующих заболеваний (неконтролируемая артериальная гипертензия, клинически значимые нарушения ритма и проводимости сердца, хроническая болезнь почек, тяжелое течение бронхиальной астмы и проч.);
• наличие любых сопутствующих заболеваний, которые могут исказить результаты исследования (системные заболевания соединительной ткани и системные аутоиммунные заболевания, наличие эндокринных расстройств, врожденных дефектов, ведущих к нарушению нормальной жизнедеятельности и требующих коррекции);
• занятия видами спорта, ассоциированными с набором мышечной массы;
• неподписанное информированное согласие.

В каждой из групп были выделены две подгруппы в зависимости от значения ИМТ. Подгруппы А имели ИМТ равный или больше 25 кг/м², подгруппы Б имели ИМТ меньше 25 кг/м², но больше 18,5 кг/м². Таким образом, подгруппа 1А включала пациентов с СРК, ассоциированным с избыточной массой тела или ожирением, подгруппа 1Б – пациентов с СРК и нормальным весом, подгруппа 2А – лиц без СРК с избыточной массой тела или ожирением, подгруппа 2Б – лиц без СРК с нормальным весом.

Симптомы СРК оценивали по 10-балльной шкале, где 0 – отсутствие симптома, 10 – наибольшая выраженность симптома. Выраженность гастроэнтерологических симптомов оценивали с использованием шкалы оценки желудочно-кишечных симптомов GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating Scale) [9]. Встречаемость и выраженность тревоги и депрессии оценивали с использованием госпитальной шкалы тревоги и депрессии HADS (The Hospital Anxiety and Depression Scale), разработанной для первичного выявления депрессии и тревоги в условиях общемедицинской практики [10]. Уровень висцеральной гиперчувствительности VSI (Visceral Sensitivity Index) оценивали при помощи соответствующей анкеты [11]. Для оценки качества жизни был использован специфический опросник оценки качества жизни пациентов с СРК IBS-QoL (Irritable Bowel Syndrome Quality of Life), состоящий из 34 утверждений, касающихся проявлений заболевания и степени их влияния на жизнь самого пациента за прошедший месяц, а также с помощью неспецифического опросника оценки качества жизни SF-36 [12, 13]. Для оценки характера питания и пищевых пристрастий использовали опросник WHO CINDI program questionare и опросник, разработанный на кафедре гигиены, питания человека ФГБОУ ВО ОмГМУ [14]. У всех участников исследования были определены уровни лептина, адипонектина в сыворотке крови с использованием коммерческих тест-систем LEPTIN ELISA KIT (DBC, Канада) и Adiponectin ELISA (MEDIAGNOST GmbH, Германия) для проведения твердофазного иммуноферментного анализа на планшетном фотометре iMark (BIORAD, США). Исследование материала выполняли на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ОмГМУ.

Статистический анализ выполнен в программном пакете Statistica (StatSoft Inc, США) с использованием возможностей Microsoft Excel (Microsoft, США). Проверку нормальности распределения производили с использованием критериев Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Распределение в обеих выборках не удовлетворяло требованиям параметрического анализа, в связи с чем для статистической обработки данных применяли непараметрические методы (критерий χ² Пирсона, U-тест Манна –Уитни для независимых выборок). Взаимосвязь между показателями оценивали при помощи корреляционного анализа Спирмена (r_s). Силу связи между признаками при значениях коэффициентов корреляции от 0,0 до -0,25 и до +0,25 оценивали как «отсутствие» или «слабая»; от 0,26 до 0,5 (от -0,26 до -0,5) – как «умеренная»; от 0,51 до 0,75 (от -0,5 до -0,75) – как «средняя»; более 0,75 (-0,75) – как «сильная». Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимали равным 0,05. Для всех количественных признаков в сравниваемых группах использовали среднее выборочное (М) и стандартное отклонение (SE) в виде M ± SE.

Средний возраст участников исследования составил 30,06 ± 6,15 года, средний ИМТ – 26,70 ± 6,30 кг/м².

В первую группу были включены 100 пациентов с СРК (средний возраст – 30,63 ± 6,37 года, ИМТ – 25,88 ± 6,28 кг/м²). В первой группе в подгруппу 1А были включены 50 человек с СРК, ассоци­ированным с избыточной массой тела или ожирением (средний возраст – 29,32 ± 6,38 года, ИМТ – 31,31 ± 4,16 кг/м²); в подгруппу 1Б – 50 человек, страдающих СРК, с нормальным весом (средний возраст – 31,94 ± 6,15 года, ИМТ – 20,45 ± 1,54 кг/м²).

Во вторую группу были включены 75 человек, не страдающих СРК (средний возраст – 29,31 ± 5,81 года, ИМТ – 27,80 ± 6,20 кг/м²). Во второй группе в подгруппу 2А были включены 50 участников, не страдающих СРК (средний возраст – 29,78 ± 5,98 года), с ИМТ больше или равным 25 кг/м² (средний ИМТ – 31,42 ± 4,07 кг/м²); в подгруппу 2Б – 25 человек, не страдающих СРК (средний возраст – 28,36 ± 5,45 года) с ИМТ менее 25 кг/м² (средний ИМТ – 20,51 ± 1,58 кг/м²).

Подгруппы статистически значимо не различались по возрасту и половому составу.

Результаты

При оценке уровня адипонектина в сыворотке крови участников средний уровень составил 10,72 ± 5,42 мкг/мл, в том числе в первой группе концентрация адипонектина составила 11,24 ± 5,54 мкг/мл, во второй – 10,03 ± 5,22 мкг/мл (критерий Манна – Уитни, p = 0,59). При этом лица с СРК, страдающие избыточной массой тела или ожирением, характеризовались существенно более низким уровнем адипонектина, чем больные с нормальным весом (критерий Манна – Уитни, p < 0,01). Среди лиц, не страдающих СРК, уровень адипонектина также оказался статистически значимо ниже в подгруппе участников, имеющих ИМТ равный или выше 25 кг/м² (критерий Манна – Уитни, p < 0,01). Интересно, что среди участников, страдающих избыточной массой тела и ожирением, уровень адипонектина значимо не отличался у пациентов с СРК и лиц без СРК (критерий Манна – Уитни, p = 0,56). Среди участников с нормальным весом уровень адипонектина сыворотки крови также значимо не отличался (критерий Манна – Уитни, p = 0,53).

Концентрация адипонектина в подгруппах представлена на диаграмме (рис. 1).

В исследуемой выборке концентрация лептина в сыворотке крови составила 15,35 ± 12,42 нг/мл, в том числе в первой группе – 15,03 ± 12,67 нг/мл, во второй группе – 15,77 ± 12,16 нг/мл (критерий Манна – Уитни, p = 0,34). Среди больных СРК уровень лептина в подгруппе больных с избыточной массой тела и ожирением оказался статистически значимо выше, чем в подгруппе пациентов с нормальным весом (критерий Манна – Уитни, p = 0,01). Среди пациентов, не страдающих СРК, уровень лептина также был статистически значимо выше в подгруппе участников, имеющих ИМТ ≥ 25 кг/м² (критерий Манна – Уитни, p < 0,01). Концентрация лептина сыворотки крови в подгруппе 1А существенно превышала уровень лептина в подгруппе 2А (критерий Манна – Уитни, p = 0,01). Среди лиц, не страдающих избыточной массой тела и ожирением, уровень лептина существенно не отличался у больных СРК и лиц без СРК (критерий Манна – Уитни, p = 0,01).

Концентрация лептина в подгруппах представлена на диаграмме (рис. 2).

Уровни адипокинов в сыворотке крови в подгруппах представлены в табл. 1.

Различия уровней адипонектина в сыворотке крови между подтипами СРК в зависимости от преобладающего типа нарушения стула не выявлены (во всех случаях критерий Манна – Уитни, p > 0,05).

При оценке уровня лептина в подтипах СРК по преобладающему нарушению стула выявлено наличие статистически значимых различий между СРК с преобладанием диареи и СРК с преобладанием запоров у лиц с избыточной массой тела и ожирением (критерий Манна – Уитни, p = 0,02, табл. 2).

В подгруппе 1А установлена обратная корреляция средней силы уровня адипонектина в сыворотке с выраженностью абдоминальной боли (критерий Спирмена, r_s = -0,74; p < 0,05) и умеренной силы с выраженностью метеоризма (критерий Спирмена, r_s = -0,49; p < 0,05). Статистически значимая положительная связь в подгруппе 1А была выявлена между уровнем лептина в сыворотке крови и выраженностью абдоминальной боли (критерий Спирмена, r_s = 0,57; p < 0,05), запоров (критерий Спирмена, r_s = 0,39; p < 0,05) и метеоризма (критерий Спирмена, r_s = 0,34; p < 0,05).

Корреляции уровня лептина и симптомов СРК в подгруппе 1А представлены на диаграммах рассеяния на рис. 3.

Зависимость выраженности абдоминальной боли в подгруппе 1А от уровня лептина и адипонектина сыворотки представлена на рис. 4.

В подгруппе 1Б установлена обратная корреляция умеренной силы уровня адипонектина с выраженностью абдоминальной боли (критерий Спирмена, r_s = -0,43; p < 0,05). Ассоциаций между концентрацией лептина в сыворотке крови и выраженностью симптома не выявлено.

При анализе влияния гормональной активности жировой ткани на качество жизни установлено, что в подгруппе больных СРК, имеющих избыточную массу тела и ожирение, имелась положительная связь уровня адипонектина со всеми шкалами качества жизни (критерий Спирмена, p < 0,05). Повышение концентрации лептина было связано со снижением показателей по шкалам: физическое функционирование; ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием; интенсивность боли; общее состояние здоровья; жизненная активность; социальное функционирование; психическое здоровье; физический компонент здоровья (критерий Спирмена, p < 0,05). В подгруппе больных СРК с избыточной массой тела и ожирением также установлена связь между качеством жизни согласно опроснику IBS-QоL и уровнем адипонектина сыворотки крови (критерий Спирмена, r_s = 0,52; p < 0,05), лептина сыворотки крови (критерий Спирмена, r_s = -0,47; p < 0,05).

В подгруппе 1Б статистически значимых связей между уровнем адипонектина и качеством жизни больных не выявлено. Более высокий уровень лептина был связан со снижением качества жизни по шкалам: физическое функционирование; интенсивность боли (критерий Спирмена, p < 0,05). Статистически значимая обратная связь качества жизни согласно опроснику IBS-QоL с уровнем адипонектина (критерий Спирмена, r_s = -0,24; p > 0,05) и лептина (критерий Спирмена, r_s = -0,09; p > 0,05) не установлена.

В подгруппе лиц с избыточной массой тела и ожирением, не страдающих СРК, установлена связь между уровнем лептина и показателями качества жизни по шкалам: жизненная активность; ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием; психическое здоровье; психологический компонент здоровья (критерий Спирмена, p < 0,05). Уровень адипонектина в подгруппе 2А ассоциировался с показателями качества жизни по шкалам: интенсивность боли; общее состояние здоровья; жизненная активность; социальное функционирование; психическое здоровье; физический компонент здоровья; психологический компонент здоровья (критерий Спирмена, p < 0,05).

В подгруппе 2Б качество жизни не было ассоци­ировано с уровнем адипонектина и лептина сыворотки крови (критерий Спирмена, p > 0,05).

Среди больных СРК с избыточной массой тела и ожирением с более высоким уровнем лептина было ассоциировано наличие тяги к сладкому, жирному, мучному, соленому (критерий Манна – Уитни, p < 0,05). С более низким уровнем адипонектина в подгруппе 1А ассоциировалось наличие пристрастий к жирному и мучному (критерий Манна – Уитни, p < 0,05).

В подгруппе больных СРК с нормальным весом с более высокой концентрацией лептина и более низкой концентрацией адипонектина было ассоциировано наличие тяги к мучным продуктам (критерий Манна – Уитни, p < 0,05).

Среди участников исследования с избыточной массой тела и ожирением, не страдающих СРК, более высокий уровень лептина наблюдался у пациентов, отмечающих пристрастие к сладким, жирным, мучным и соленым продуктам (критерий Манна – Уитни, p < 0,05). С более низким уровнем адипонектина в подгруппе 2А ассоциировалось наличие пристрастий к жирному и соленому (критерий Манна – Уитни, p < 0,05).

В подгруппе участников, не страдающих СРК, с нормальным весом наличие тяги к сладкому не ассоциировалось с уровнем лептина или адипонектина сыворотки (критерий Манна – Уитни, p > 0,05). О наличии тяги к жирной и соленой пище заявили по одному участнику в подгруппе 2Б. О наличии тяги к мучной пище заявили трое участников, пристрастие к мясной пище отметили четыре участника, не страдавших СРК, с нормальным весом. Таким образом, ассоциации пристрастий к жирной, соленой и мучной пище с уровнем адипокинов в данной подгруппе не были установлены.

При оценке выраженности висцеральной гиперчувствительности установлено, что в подгруппе 1А была выявлена статистически значимая корреляция индекса VSI с уровнем лептина (критерий Спирмена, r_s = 0,39; p < 0,05) и адипонектина (критерий Спирмена, r_s = -0,57; p < 0,05).

Корреляция уровня висцеральной гиперчувствительности с концентрацией лептина и адипонектина в подгруппе 1А представлена на рис. 5.

В подгруппе 1Б индекс VSI с уровнем адипонектина и лептина сыворотки статистически значимо не ассоциировался (критерий Спирмена, p > 0,05).

При оценке уровня тревоги и депрессии по госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS в подгруппе 1А установлена значимая ассоциация наличия клинически выраженной и субклинической тревоги и депрессии с уровнем лептина и адипонектина (критерий Манна – Уитни, p < 0,05). В подгруппе 1Б наличие клинически выраженной и субклинической тревоги или депрессии не зависело от уровня адипокинов (критерий Манна – Уитни, p > 0,05). В подгруппе 2А участников с клинически выраженной тревогой или депрессией не выявлено, субклиническая тревога и депрессия ассоциировались с более высоким уровнем лептина и более низким уровнем адипонектина сыворотки крови (критерий Манна – Уитни, p < 0,05). Среди лиц без СРК с нормальным весом лишь один человек имел субклиническую тревогу и один участник имел субклиническую депрессию, в связи с чем анализ ассоциаций с уровнем гормонов жировой ткани был затруднен.

Обсуждение

Представленные результаты демонстрируют существенно более низкий уровень адипонектина и более высокий уровень лептина у участников с избыточной массой тела и ожирением в сравнении с участниками, имеющими нормальный вес. В то же время уровень лептина и адипонектина статистически значимо не отличался между больными СРК и лицами без СРК, имеющими сопоставимый ИМТ. Известно, что адипонектин оказывает противовоспалительное (снижение высвобождения интерлейкинов 6 и 8, тканевых ингибиторов металлопротеиназ) действие, в связи с чем низкие показатели данного гормона можно рассматривать как фактор формирования более высокого уровня системного воспаления [15]. Действительно, установлена обратная корреляция выраженности абдоминальной боли и метеоризма с уровнем адипонектина сыворотки крови у больных СРК с избыточной массой тела и ожирением. Снижение концентрации адипонектина также коррелировало с более высоким индексом висцеральной гиперчувствительности, снижением качества жизни и наличием признаков тревоги и депрессии по результатам использования специального опросника у данной когорты больных. В подгруппе СРК с нормальным весом указанные закономерности, ассоциированные с уровнем адипонектина, не установлены.

Более высокий уровень лептина в сыворотке крови коррелировал с более выраженными симптомами абдоминальной боли, запорами и метеоризмом, более высоким индексом висцеральной гиперчувствительности, снижением качества жизни и наличием признаков тревоги и депрессии по результатам использования специального опросника в подгруппе больных СРК с избыточной массой тела и ожирением. Связь высокого уровня лептина с большей выраженностью запоров свидетельствует о наличии отдельных механизмов влияния данного адипокина на моторную функцию толстой кишки [16].

Установлена ассоциация уровня адипокинов сыворотки крови с наличием тяги к потреблению сладких, мучных, жирных и соленых продуктов у лиц с избыточной массой тела и ожирением. Указанные пищевые привычки способствуют модуляции состава кишечной микробиоты, что является причиной нарушения резистентности мукозального барьера и повышения проницаемости эпителия толстой кишки с нарушением ее моторной функции [17, 18].

Заключение

Больные СРК с избыточной массой тела и ожирением характеризуются более высоким уровнем лептина и низким уровнем адипонектина, чем пациенты с нормальным весом. Указанный уровень адипокинов коррелирует с высокой тягой к сладкому, жирному, мучному и соленому. Более высокая концентрация лептина характерна для больных, страдающих СРК с преобладанием запоров. Высокий уровень лептина и низкий уровень адипонектина у больных СРК с избыточной массой тела и ожирением коррелирует с более выраженными симптомами абдоминальной боли, метеоризма, низким качеством жизни и более частыми признаками тревоги и депрессии. Изложенное позволяет говорить о весомой роли адипокинов в формировании более тяжелых симптомов у больных СРК с избыточной массой тела и ожирением в сравнении с пациентами, имеющими нормальный вес.

Полученные результаты диктуют потребность модификации схем ведения больных СРК с избыточной массой тела и ожирением.

Влияние особых пищевых предпочтений у больных СРК на состояние мукозального барьера толстой кишки и вклад кишечной проницаемости в формирование симптомов СРК требуют отдельного рассмотрения.