Борьба с инфекциями во имя спасения жизни. VII Петербургский форум оториноларингологов России

К.м.н. О.У. Стецюк

Профессор, д.м.н. Е.П. Карпова

Профессор, д.м.н. Г.Н. Никифорова

Антибиотикорезистентность бактериальных возбудителей респираторных инфекций в России: что происходит и готовиться ли нам к худшему?

Как отметила старший научный сотрудник НИИ антимикробной химиотерапии Смоленского государственного медицинского университета (СМГУ), к.м.н. Ольга Ульяновна СТЕЦЮК, с каждым годом проблема резистентности бактериальных возбудителей инфекций различной локализации становится все более значимой для медицинского сообщества. Не случайно в последние десятилетия под эгидой НИИ антимикробной химиотерапии СМГУ в стране регулярно проводятся национальные многоцентровые исследования антибио­тикорезистентности.

По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), эпидемиологический надзор за антибиотикорезистентностью, позволяющий отслеживать изменения в популяции микроорганизмов, способствует раннему выявлению резистентных штаммов.

Чтобы сделать обновленные результаты исследований более доступными для специалистов, была разработана мобильная версия AMRmap – система мониторинга антибиотикорезистентности в России, содержащая набор инструментов для анализа и визуализации данных о чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам. Система основана на данных, полученных НИИ антимикробной химиотерапии (НИИАХ) совместно с Межрегиональной ассоциацией по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии. В эту версию включена информация о чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам, поступившая из 52 российских городов за 1997–2016 гг.

В рутинной практике на основании сведений о чувствительности респираторных патогенов к антибиотикам можно прогнозировать эффективность лечения. Исходно традиционная группа возбудителей инфекций верхних дыхательных путей (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, St. pyogenes и др.) демонстрировала хорошую чувствительность к основным классам антибактериальных препаратов. Сегодня наблюдается тенденция к увеличению приобретенной резистентности. Так, в 2012 г. были выявлены высокая частота умеренно резистентных и резистентных штаммов St. pyogenes к тетрациклину (3,7 и 33,9% соответственно) и рост нечувствительных штаммов к макролидам (9%)¹.

Зачастую проблемы резистентности патогенов связаны с выработкой бета-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) действия. Согласно данным за 2015 г., около 10% штаммов H. influenzae вырабатывают БЛРС, что может обусловливать их резистентность к амоксициллину².

Как только микроорганизм становится резистентным к макролидам, он утрачивает чувствительность к линкозамидам. Устойчивость St. pneumoniae к данным антибиотикам в российских регионах различна, максимальная резистентность регистрируется в Санкт-Петербурге и Москве². Согласно данным многоцентровых исследований, резистентность штаммов St. pneumoniae к макролидам превышает 20%.

В регионах возрастает устойчивость штаммов St. pneumoniae к пенициллину. По оценкам, чувствительность к пенициллину сохраняют почти 65% штаммов St. pneumoniae, 30% демонстрируют умеренную резистентность, около 3,5% – низкую. К амоксициллину устойчивость штаммов St. pneumoniae минимальна.

Анализ данных исследования ПеГАС (2010–2015 гг.) показал, что в отношении St. pneumoniae наиболее активны амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, респираторные фторхинолоны и ванкомицин.

В международном многоцентровом пролонгированном исследовании амоксициллин/клавуланат имел преимущество перед пенициллином и макролидами в отношении более высокой чувствительности штаммов St. pneumoniae – 75,0, 32,2 и 4,3%, 76,1, 4,8 и 4,2%, 100,0, 87,3 и 88,1% соответственно^{3, 4}.

По словам О.У. Стецюк, в нашей стране ситуация с антибиотикорезистентностью внебольничных респираторных патогенов пока благополучная. Однако последние годы наблюдаются рост резистентности пневмококков к макролидам (20%), распространение штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину (30%), в отдельных регионах – появление St. pneumoniae с высоким уровнем резистентности к пенициллину (3%). Это не может не тревожить медицинское сообщество. В октябре 2017 г. междисциплинарный экспертный совет принял резолюцию по эмпирической антибактериальной терапии инфекционных заболеваний дыхательных путей с учетом факторов риска резистентной флоры. В резолюции выделены индивидуальные факторы риска наличия резистентной флоры:

• прием антибактериальных препаратов в течение предшествующих трех месяцев; 
• госпитализация в течение предшествующих трех месяцев;
• пребывание в домах длительного ухода;
• лечение в дневных стационарах поликлиник;
• лечение гемодиализом;
• контакт с детьми, посещающими школьные учреждения;
• иммунодепрессивные состояния;
• алкоголизм;
• хронические заболевания органов дыхания;
• сахарный диабет;
• недавние путешествия⁵.

Установлена прямая корреляция между предшествующей длительной антибактериальной терапией (не менее трех месяцев) бета-лактамами, макролидами, пенициллином и частотой выделения резистентных штаммов St. pneumoniae^{6, 7}. Между тем далеко не все антибактериальные препараты приводят к резистентности патогенов. Как показывают результаты многолетних наблюдений (1998–2009 гг.) за чувствительностью респираторных патогенов к амоксициллину/клавуланату, рост антибиотикорезистентности к нему не зафиксирован [4]. В примерном перечне основных лекарственных средств ВОЗ амоксициллин/клавуланат указан в качестве антибактериального препарата, рекомендуемого в приоритетном порядке для лечения широкого спектра инфекционных заболеваний.

Правительство РФ в 2017 г. утвердило Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности на период до 2030 г. По мнению О.У. Стецюк, любой практический врач внесет собственный вклад в ее реализацию, если будет:

• назначать антибиотики строго по показаниям;
• выбирать качественные антибактериальные препараты надежных производителей;
• использовать методы профилактики с доказанной эффективностью;
• по возможности проводить микробиологические исследования;
• участвовать в микробиологическом мониторинге антибактериальной резистентности.

Рациональная антибактериальная терапия инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов у детей

По словам заведующей кафедрой оториноларингологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, д.м.н., профессора Елены Петровны КАРПОВОЙ, заболевания верхних дыхательных путей (ВДП) занимают одно из первых мест в структуре детской заболеваемости. К наиболее распространенной патологии ЛОР-органов в детском возрасте относятся заболевания носоглотки, реже гортани.

Значимой проблемой остается воспаление околоносовых пазух (риносинусит). Несмотря на достижения практической медицины, тенденция к уменьшению заболеваемости риносинуситом не прослеживается.

Согласно классификации, закрепленной в европейском согласительном документе EPOS-2012 (European Position Paper on Rhino­sinusitis and Nasal Polyposis – Европейский консенсус по риносинуситам и назальным полипам), острый риносинусит подразделяется на вирусный (обычная простуда), поствирусный и бактериальный. Острый риносинусит у детей определяется как внезапное появление двух и более симптомов, таких как заложенность носа/затрудненное носовое дыхание, бесцветные/светлые выделения из носа, кашель (в дневное или ночное время). Симптомы сохраняются не более 12 недель⁸.

Острый риносинусит констатируют при длительности сохранения симптомов заболевания менее десяти дней, поствирусный – при усилении выраженности ринологических симптомов после пятого дня от начала заболевания или при сохранении симптомов свыше десяти дней, но при общей продолжительности 12 дней. Только у немногих пациентов с поствирусным острым риносинуситом заболевание имеет бактериальную природу.

Заподозрить бактериальный острый риносинусит можно при наличии трех и более из следующих симптомов:

• односторонние гнойные выделения и гнойный секрет в полости носа;
• отсутствие положительной динамики в течение десяти и более дней;
• односторонняя боль в области лица;
• выраженная лихорадка (температура тела > 38 °C);
• выраженные симптомы, которые имели место на момент начала заболевания, сохраняются (три-четыре дня);
• наличие угрозы гнойно-септических орбитальных или внутричерепных осложнений;
• повышение скорости оседания эритроцитов и/или уровня C-реактивного белка;
• наличие второй волны (ухудшение после улучшения).

Стандартом этиологической диагностики риносинусита является бактериологическое исследование аспирата, полученного при пункции из синуса. Диагностически значимый титр – 10⁵ КОЕ/мл. По оценкам, возбудителя удается выделить в 60% случаев, в 20–30% определяется полимикробная этиология⁹.

Изучение микробиоты респираторного тракта показало, что в течение первых двух лет жизни ребенка (с момента рождения) происходит активное заселение дыхательных путей бактериями. Среди основных возбудителей, колонизирующих дыхательные пути, не только St. pneumoniae. В зависимости от возраста у детей в структуре комбинированной бактериальной микрофлоры помимо St. pneumoniae все большую значимость приобретают H. influenzae, M. catarrhalis и другие бактериальные патогены. Сочетание данных патогенов и вирусно-бактериальных ассоциаций – ключевой фактор формирования дальнейшего хронического процесса, осложнений и рецидивов заболеваний¹⁰.

Основными целями лечения ост­рого и рецидивирующего риносинусита являются эрадикация возбудителя, сокращение длительности заболевания, предупреждение развития орбитальных и внутричерепных осложнений. EPOS, равно как и российские руководства, очерчивают четкую границу использования антибактериальной терапии – только при остром бактериальном риносинусите.

Препаратом выбора при бактериальном риносинусите у детей является амоксициллин (внутрь 40–45 мг/кг/сут в три приема), препаратом второй линии – амоксициллин/клавуланат (внутрь 40–90 мг/кг/сут в два приема) или цефиксим/цефтриаксон.

Наиболее распространенным заболеванием в педиатрической популяции считается острый средний отит. К трехлетнему возрасту хотя бы однажды его переносят 75–80% детей¹¹. Как и бактериальный риносинусит, острый средний отит обычно является осложнением острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ). Заболевание возникает в результате вирусной инфекции ВДП, которая приводит к воспалению/нарушению функции слуховой трубы, отрицательному давлению в среднем ухе и попаданию в барабанную полость секрета, содержащего вызвавший инфекцию вирус и патогенные бактерии из носоглотки¹².

Как и при бактериальном риносинусите, наиболее частыми возбудителями острого среднего отита являются St. pneumoniae и H. influenzae. Этиология острого среднего отита меняется. Следовательно, меняются и стартовые антибиотики. Например, при остром среднем отите с конъюнктивитом препаратом выбора становится амоксициллин/клавуланат.

На данный момент принято множество национальных согласительных документов по диагностике и терапии острого среднего отита. Их основная цель – сокращение гипердиагностики и избыточного лечения. В случае острого среднего отита у детей старше шести месяцев с нетяжелой формой заболевания в отсутствие иммунодефицитных, хронических сердечных и легочных патологий рекомендуется придерживаться выжидательной тактики. Конечно, при условии, что родители детей способны определить признаки ухудшения болезни.

Выжидательная тактика предполагает наблюдение в течение 48–72 часов без назначения антимикробных препаратов. Если в течение этого периода самочувствие ребенка не улучшается или ухудшается и при этом первично уставленный диагноз острого среднего отита сохраняется, назначают антимикробную терапию¹³.

В ряде случаев антибактериальные препараты назначают для предотвращения риска развития серьезных осложнений: перфорации барабанной перепонки, формирования хронического гнойного отита, развития гнойного менингита и т.д. Антибактериальную терапию необходимо проводить у детей в возрасте младше двух лет при выраженной боли в ухе и фебрильной температуре.

В силу схожести этиологической структуры принципы антибактериальной терапии при среднем остром отите те же, что и при остром бактериальном синусите. Препаратом выбора считается амоксициллин внутрь 40–45 мг/кг/сут в три приема, при наличии факторов риска резистентной флоры или неэффективности первого антибиотика – амоксициллин/клавуланат внутрь 45–90 мг/кг/сут в два приема. При затяжном или рецидивирующем остром среднем отите препаратом выбора является амоксициллин/клавуланат внутрь 90 мг/кг/сут в два приема^{14, 15}.

Препарат Амоксиклав представляет собой комбинацию амоксициллина и клавулановой кислоты. Амоксициллин – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, однако он подвержен разрушению бета-лактамазами. Клавулановая кислота способна инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, защищая амоксициллин от разрушения этими ферментами и повышая его антибактериальную активность. Клавулановая кислота также стимулирует фагоцитоз и хемотаксис, повышая антимикробный иммунитет.

Препарат имеет хороший профиль безопасности. Значение гепатотоксичности клавулановой кислоты сильно преувеличено. По оценкам, частота гепатотоксических реакций амоксициллина/клавуланата всего 17 на 100 000 назначений (0,017%)¹⁶.

Амоксиклав включен в Оран­жевую книгу (Orang Book) Управ­ления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA). Это означает, что Амоксиклав полностью эквивалентен оригинальному пре­парату.

Что касается лекарственной формы антибиотиков, в большинстве случаев у пациентов в возрасте до 12 лет предпочтительно использовать суспензию или диспергируемые таблетки. Амоксиклав имеет некоторые преимущества перед другими выпускаемыми защищенными амоксициллинами. Например, Амоксиклав суспензия с содержанием амоксициллина и клавулановой кислоты в соотношении 4:1 для пациентов от рождения до года (156,5 мг) и от года до четырех лет (312,5 мг), а также в соотношении 7:1 для детей с осложненным течением заболевания и возможностью двукратного приема с трех месяцев до четырех лет (457 мг 70 мл) и с четырех до 12 лет (457 мг 140 мл) дозируется с помощью дозировочной пипетки с точностью до 1%.

Амоксиклав Квиктаб 312 мг в форме диспергируемых таблеток, содержащих амоксициллин 250 мг и клавулановую кислоту 62,5 мг, предназначен для детей от четырех до 12 лет. Амоксиклав Квиктаб 312 мг быстро достигает зоны действия, удобен в применении (растворяется или рассасывается) и обладает приятным вкусом сладкого апельсина.

Рациональная антибактериальная терапия инфекционных заболеваний дыхательных путей и ЛОР-органов у взрослых

Профилактика и лечение воспалительных заболеваний ЛОР-органов и их осложнений является одной из наиболее сложных проблем практического здравоохранения. По данным профессора кафедры болезней уха, горла и носа Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, д.м.н. Галины Николаевны НИКИФОРОВОЙ, ежегодно количество таких больных увеличивается на 1,5–4%.

Одной из причин роста распространенности воспалительных заболеваний ВДП является нерациональное использование антибиотиков. Экологический нежелательный эффект антибиотикотерапии может приводить к селекции лекарственно-устойчивых микроорганизмов, их нежелательной колонизации и развитию инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами¹⁷.

Распространение резистентности считается одной из актуальных проблем современности и несет биологическую и экономическую угрозу для всех стран мира. Установлено, что антимикробная резистентность – причина более 700 000 ежегодных летальных исходов в мире. По прогнозам, к 2050 г. этот показатель увеличится до 10 млн.

Микробы обладают природной и приобретенной резистентностью¹⁸. Бытует мнение, что единственным способом борьбы с возрастающей резистентностью к антибиотикам является создание новых, более эффективных лекарственных средств. К сожалению, рост антибиотикорезистентности происходит на фоне дефицита новых системных антибактериальных препаратов. Поэтому решить проблему можно, устранив ненадлежащее использование антибиотиков¹⁹.

Согласно Евразийским клиническим рекомендациям 2016 г., эффективность антибактериальной терапии должна оцениваться не ранее чем через 48 часов после ее начала¹⁵. В рекомендациях обозначены и принципы рациональной антибиотикотерапии. Под рациональным понимается лечение в целях обеспечения эрадикации микроорганизмов. Необходимо ограничивать прием антибиотиков, уровень резистентности к которым высокий или на фоне применения которых резистентность быстро возра­стает.

Отдавая предпочтение генерическим препаратам в силу их более низкой стоимости, не следует забывать о качестве. Надо выбирать качественные генерики. Генерики низкого качества способствуют росту резистентности возбудителей²⁰.

При выборе антимикробного препарата необходимо учитывать:

• степень антимикробной активности препарата in vitro;
• региональный уровень резистентности возбудителей к антибиотикам;
• доказанную в контролируемых клинических исследованиях эффективность;
• безопасность.

В настоящее время спектр антибактериальных средств достаточно широк. Тем не менее перед лечащим врачом всегда стоит проблема выбора оптимального препарата для лечения пациентов с инфекцией ВДП и ЛОР-органов. Макролиды сдают позиции, цефиксим из-за низкой активности к пневмококкам уже не относится к препаратам стартовой терапии, амоксициллин неэффективен у пациентов с факторами риска наличия лекарственно-устойчивых возбудителей.

К представителям хорошо зарекомендовавших себя антибактериальных препаратов для лечения пациентов с инфекционными заболеваниями ВДП и ЛОР-органов относится Амоксиклав. Препарат характеризуется 100-процентной доказанной эффективностью в отношении основных возбудителей инфекции ВДП, в том числе у пациентов с факторами риска наличия лекарственно-устойчивых возбудителей.

Амоксиклав – антибиотик широкого спектра действия представляет собой комбинацию полусинтетического пенициллина амоксициллина и ингибитора бета-лактамаз – клавулановой кислоты. Подобная комбинация способствует более высокой бактерицидной активности, в том числе в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к одному амоксициллину. Это подтверждают результаты исследований ПеГАС I–IV (1999–2015 гг.): в Российской Федерации на протяжении более 15 лет Амоксиклав демонстрирует высокую активность в отношении St. pneumoniae²¹.

Бесспорным преимуществом амоксициллина/клавуланата является его активность в отношении бета-лактамазпродуцирующих штаммов: H. influenzae, M. catarrhalis, ряда грамотрицательных энтеробактерий, например Klebsiella pneumoniae, метициллин-чувствительных штаммов Staphylococcus  aureus, неспорообразующих анаэробов. Согласно Евразийским клиническим рекомендациям, амоксициллин/клавуланат показан пациентам с факторами риска внебольничных инфекций, вызванных антибиотикорезистентными возбудителями¹⁵.

Согласно рекомендациям EPOS-2012, руководству по ведению взрослых и детей с острым бактериальным риносинуситом Американского общества по инфекционным болезням 2012 г. и другим зарубежным клиническим рекомендациям, амоксициллин/клавуланат является препаратом первого выбора терапии острого бактериального риносинусита⁸.

При стрептококковом тонзиллофарингите проводится антибактериальная терапия, а при неэффективности стартовой антибиотикотерапии, рецидивах тонзиллофарингита рекомендуется применение амоксициллина/клавуланата.

Амоксиклав – качественный генерик с кодом А. Доказана более значимая активность амоксициллина/клавуланата (Амоксиклав) in vitro против возбудителей, резистентных к амоксициллину, по сравнению с амоксициллином, цефиксимом, азитромицином. Амоксиклав демонстрирует более высокую активность в отношении основных возбудителей респираторных инфекций (St. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, K. pneumoniae, S. aureus).

Несомненным преимуществом препарата является разнообразие форм выпуска. Амоксиклав выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, содержащих 500 или 875 мг амоксициллина и 125 мг клавулановой кислоты, а также в форме порошка для внутривенного введения, содержащего 500 или 1000 мг амоксициллина.

Разнообразие способов приема и большой выбор доз Амоксиклава делают препарат удобным и простым в применении, что повышает приверженность пациентов лечению.

Заключение

Для лечения инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов бактериальной природы важно правильно подобрать рациональную антибиотикотерапию, чтобы предупредить развитие рецидивов, осложнений и резистентности бактерий. В связи с этим особого внимания заслуживает препарат Амоксиклав (амоксициллин/клавуланат), который демонстрирует более высокую активность in vitro в отношении возбудителей, резистентных к стартовому препарату амоксициллину, и основных возбудителей респираторных инфекций (St. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis, K. pneumoniae, S. aureus) по сравнению с амоксициллином, цефиксимом, азитромицином.

В состав Амоксиклава входят амоксициллин, выполняющий основную антибактериальную защиту, и клавулановая кислота, защищающая амоксициллин от разрушительного действия бета-лактамаз. Кроме того, клавулановая кислота в составе Амоксиклава обладает собственной антимикробной активностью, стимулирует противомикробный иммунитет, фагоцитоз и хемотаксис.