Бронхиальная астма и риновирусная инфекция: от патогенеза к рациональной терапии

В последнем русифицированном издании руководства GINA (the Global Initiative For Asthma – Глобальная инициатива по бронхиальной астме) от 2008 г. [1] роль инфекций в формировании и обострении БА трактуется неоднозначно. С одной стороны, вирусные инфекции расценивают как триггер обострения БА. Так, отмечено, что респираторно-синцитиальный вирус и вирус парагриппа способны вызывать у детей состояния, сопровождающиеся свистящим дыханием, позднее у них развивается БА. С другой стороны, «гигиеническая гипотеза» предполагает, что инфекции детского возраста предупреждают проявления атопии во взрослой жизни. В последней редакции GINA от декабря 2010 г. эти позиции изменений не претерпели [2].

GINA была разработана в начале 1990‑х и является основой для создания руководств по диагностике и лечению БА, применяемых как в развитых, так и в развивающихся странах. В настоящее время целью лечения БА является достижение контроля над заболеванием. Для этого нужно решить три основные задачи: достижение ежедневного контроля над БА; снижение риска будущих обострений; предупреждение ускорения снижения функции легких с течением времени при отсутствии побочных явлений от лечения. Парадигма лечения БА состоит из 5 ступеней. Для каждой из них определены как предпочтительные опции, так и альтернативные подходы. Ступень 1 предусматривает применение по необходимости β2‑агонистов короткого действия. Четыре других ступени основаны на концепции контроля, предусматривающей низкие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) (ступень 2) и высокие дозы ИГКС в сочетании с длительно действующими β2‑агонистами и оральными глюкокортикостероидами (ступень 5).

При достижении контроля над БА необходимо постепенно снижать объем терапии. Если же БА не контролируется, следует усилить лечение в соответствии с более высокой ступенью [3]. Концепция лечения БА основана на понимании патогенеза болезни. Изначально БА расценивали как первичную патологию гладких мышц дыхательных путей, что привело к созданию и совершенствованию бронхорасширяющих средств. Однако после того, как было доказано, что воспаление дыхательных путей способствует нарушению их проходимости, получила развитие концепция контролирующей терапии, подразумевающая применение ингаляционных кромонов и ИГКС.

Изучение процессов взаимодействия цитокинов и хемокинов явилось стимулом для разработки биологических средств с разной степенью эффективности. Было установлено, что уже на ранних стадиях БА начинается ремоделирование стенки дыхательных путей, что обусловлено нарушениями эпителиально-мезенхимальных связей как на генетическом уровне, так и под воздействием факторов окружающей среды, аллергенов, вирусной инфекции и загрязнения воздуха. В учении об астме стали использовать дифференцированый подход как в отношении факторов развития заболевания, так и трансформации его в разные субфенотипы (атопическая и не атопическая, экзогенная и эндогенная, инфекционно-зависимая БА) [4].

Бронхиальная астма и риновирусная инфекция

«Гигиеническая гипотеза» предполагает, что ограничение иммунной стимуляции инфекциями может приводить к более широкой экспрессии атопических заболеваний. Однако сама по себе эта гипотеза не дает адекватного объяснения наблюдаемого роста аллергических заболеваний. Вирусные инфекции респираторного тракта – наиболее характерный триггер тех обострений БА, которые слабо отвечают на обычное лечение заболевания, в связи с чем необходимы новые подходы. Недавно были получены данные о том, что иммунный ответ на риновирус человека (широко распространенная в мире инфекция) различается у больных БА и лиц, не страдающих этим заболеванием. Новые подходы к пониманию механизмов обострения БА, индуцированного вирусной инфекцией, учитывают роль последней в повреждении эпителия, воспалении и гиперреактивности, а также в профибротическом ответе и ремоделировании дыхательных путей. Результаты оригинальных исследований свидетельствуют о том, что иммунная стимуляция риновирусной инфекцией способствует развитию БА. У больных с атопической БА была выявлена повышенная восприимчивость к риновирусной инфекции. Синергичные эффекты аллергической сенситизации, воздействия аллергена и вирусной инфекции увеличивают риск госпитализации в связи с обострением БА у детей и взрослых. При этом синхронность воздействия аллергена и вируса может быть решающим фактором. Анализ литературных данных показал, что при вирусной инфекции необходим дифференцированный подход к больным с атопической и неатопической БА [5].

При анализе публикаций последнего года прослеживается нарастающий интерес к роли риновируса человека в формировании БА и развитии обострений. Возникновение свистящих хрипов в раннем возрасте является предиктором БА у детей с высоким риском ее развития. Оценка роли различных вирусов в возникновении заболевания у детей со свистящим дыханием, проведенная финскими педиатрами, показала, что атопия имела тесную корреляцию исключительно с риновирусной инфекцией. С респираторно-синцитиальным вирусом, бокавирусом, смешанной вирусной инфекцией корреляции не наблюдалось. Было отмечено, что именно риновирусная инфекция, вызывающая свистящее дыхание, является фактором риска возникновения БА [6].

Риновирусы человека (HRV) как возбудители обычной простуды были открыты более 50 лет тому назад. Достижения последних лет в молекулярной вирусной диагностике дали возможность установить их роль в развитии более серьезных заболеваний дыхательной системы, включая бронхиолит младенцев, пневмонию детского возраста, обострения БА, ХОБЛ и муковисцидоза. До последнего времени были известны две группы риновирусов человека – А и В. Недавно открыта третья группа с самостоятельными структурными и биологическими признаками – HRV-C. Этот тип риновируса рассматривается как фактор развития аллергических заболеваний и БА [7]. В системном обзоре, подготовленном экспертами из стран Европы, отмечено, что чаще всего обострения БА вызывает риновирус человека. Особенно значим в этом отношении риновирус типа С. Респираторный синцитиальный вирус и метапневмовирус важны в младенчестве, тогда как вирус гриппа вызывает тяжелые осложнения преимущественно у взрослых. Другие агенты относительно редки, или же их связь с обострениями БА до конца не ясна. Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae участвуют в большей степени в формировании персистирующей БА, нежели в развитии обострений заболевания [8].

Тщательный анализ публикаций в базах MEDLINE, OVID и PubMed за период с 1950 по июнь 2009 г., проведенный аллергологами США, подтвердил значимость риновирусов и респираторного синцитиального вируса в формировании БА. Значительное число публикаций подтверждало теорию, что вирус способствует обострению ранее существующей БА посредством активации воспалительного каскада. Не было ни одной работы, которая бы в полной мере объясняла, каким образом вирусная инфекция может запускать или обострять атопическое заболевание. В модели на мышах было показано, что дендритические клетки, IgE и высокоаффинные рецепторы FcepsilonRI наиболее значимы в индукции атопии. В пользу значимости роли вируса не только в развитии обострений, но и в возникновении БА свидетельствовали клинические исследования противовирусных средств (например, рибавирина или палвизумаба), воздействие которых на вирусную инфекцию снижало частоту развития атопической БА [9]. Австралийские исследователи показали, что индуцированная вирусами БА сопровождается специфической индукцией толл-подобных рецепторов (toll-like receptor) типа 2 и 3 (TLR2, TLR3) и IP-10 и IL-10. Данный факт свидетельствует в пользу того, что передача сигнала через толл-подобные рецепторы вызывает воспаление дыхательных путей через врожденные и адаптивные пути воспалительной реакции при БА, вызванной вирусом. Таким образом, медиаторы IP-10 и IL-10 могут стать потенциальными мишенями для лечения вирус-индуцированной БА [10].

Американские ученые также отмечали, что риновирусные инфекции могут приводить к обострениям БА, а недостаточность противовирусной активности и целостности эпителиального барьера дыхательных путей усиливают восприимчивость больных БА к тяжелым вирусным респираторным инфекциям нижних дыхательных путей, тем самым увеличивая риск обострений. В связи с этим изучение роли и механизмов влияния инфекционных факторов на патофизиологию дыхательных путей может быть серьезным шагом к совершенствованию терапии [11].

Для определения иммунологических механизмов, лежащих в основе индуцированных риновирусами обострений БА, ученые из Мичиганского университета (США) изучали комбинированную модель аллергии дыхательных путей мыши с риновирусной инфекцией человека. В сравнении с имитацией заражения истинно инфицированных вирусом мышей была выражена инфильтрация легких нейтрофилами, эозинофилами и макрофагами, холинергическая гиперреактивность, а также была повышена экспрессия цитокинов в легких, таких как эотаксин-1/CCL11, интерлейкинов 4 и 13, интерферона-γ. Применение антиэотаксина-1 уменьшало индуцированную риновирусами эозинофилию и реактивность. Иммуногистохимический анализ выявил наличие эотаксина-1 в легочных макрофагах у инфицированных вирусом животных. Был сделан вывод о том, что усиленное эозинофильное воспаление и гиперреактивность дыхательных путей у инфицированных риновирусами мышей с аллергическим заболеванием обусловлены отчасти эотаксином-1. В ответ на риновирусную инфекцию у мышей с аллергическими заболеваниями наблюдалась активация альвеолярных макрофагов, которая характеризовалась нарушением продукции эотаксина и IL-4. Эти данные предполагают новую модель патогенеза индуцированного риновирусами обострения БА [12]. В пользу ведущей роли риновируса человека в причинах развития обострения БА свидетельствуют результаты работы австрийских иммунопатологов, доказавших, что иммунизация рекомбинантными очищенными протеинами способна предупреждать обострения БА, вызванные риновирусной инфекцией [13]. Ученые из университета Сиднея (Австралия) в экспериментах на культурах клеток показали, что поражение риновирусом клеток эпителия приводит к снижению функции β2‑адре-норецепторов дыхательных путей и уменьшению их влияния на гладкомышечные клетки. Это является возможным объяснением снижения чувствительности β2‑адрено-рецепторов в клинике во время обострения БА, вызванного риновирусами [14].

Совершенствование подходов к терапии вирус-индуцирован-ного обострения БА может стать еще более актуальным в связи с возникновением новых типов вирусов, как это произошло недавно с вспышками «птичьего» и «свиного» гриппа. Пандемический грипп A/H1N1 вызывал тяжелые респираторные осложнения с высокой вероятностью смерти. Итальянские пульмонологи отмечали, что рациональная терапия БА в сочетании с противовирусным лечением позволила сохранить жизнь больным в период пандемии [15]. Подобный опыт имел место и в России (Татарстан), когда оптимизация лечения и создание оперативных локальных клинических рекомендаций позволили свести к минимуму летальность от острой респираторной недостаточности, в том числе среди больных БА и беременных женщин [16].

Приведенные литературные данные свидетельствуют о том, что существуют определенные патофизиологические и клинические особенности течения БА и ее обострений, спровоцированных вирусами, и в частности риновирусом человека.

Лечение обострения БА, вызванного риновирусной инфекцией

На последнем Европейском респираторном конгрессе, прошедшем в 2010 г. в Барселоне, был представлен отчет группы ученых из университета Сиднея (Австралия) о результатах метаанализа пяти мультинациональных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований длительностью 6–12 мес., в которые было включено 12 507 больных. Анализ этих результатов показал, что даже при высокоэффективной терапии обострения БА, связанные с простудой, не могут быть полностью устранены. Авторы выявили связь между простудой и тяжелыми обострениями БА. Также был оценен риск тяжелых обострений в течение 14 дней после установленного начала простуды у больных БА, получающих различные режимы терапии – будесонид/формотерол как поддерживающую терапию и терапию по требованию (один ингалятор), и у больных из группы сравнения, которые получали ИГКС в эквивалентной и повышенной дозировке в сочетании с β2‑адреномиметиками короткого и длительного действия. В основной группе и группе сравнения частота простуд в течение года была сходной – 0,33 на одного больного в год в основной группе и 0,34 на одного больного в год в группах сравнения. Зимний пик заболеваемости был отмечен в обоих полушариях планеты. Авторы отметили, что у всех больных БА применение препаратов по потребности возрастало во время простуды, особенно у больных, нуждающихся в оральных системных кортикостероидах.

При анализе состояния больных за 7 дней до простудного заболевания частота обострений была низка и составляла менее 0,2% на больного в день, однако после возникновения простуды тяжелое обострение БА развивалось в короткие сроки. У больных, получавших будесонид/формотерол в одном ингаляторе для поддерживающей и неотложной терапии, частота тяжелых осложнений БА была на 38% ниже, чем в группах сравнения (RR = 0,62, p < 0,01) [16]. Высокая эффективность тактики применения одного ингалятора с фиксированной комбинацией вполне закономерна. Как мы уже отмечали, при простуде, вызванной риновирусом, снижается чувствительность β2‑адренорецепторов [14], и усиление воздействия только на эти рецепторы не должно приводить к улучшению контроля над БА. Британские пульмонологи и аллергологи в специально проведенном исследовании показали, что обострение БА при риновирусной инфекции (простуде) было обусловлено прежде всего воспалительным процессом, зависящим от объема поступления вируса, с нарушенным Т-клеточным ответом, связанным с уровнем IL-10 [17]. Повышение дозы ИГКС при применении комбинации будесонид/формотерол по потребности приводило к снижению вероятности тяжелого обострения, поскольку пациент сам управлял дозой не только бронхолитика, но и ИГКС. Такой подход снижал вероятность перехода на системные кортикостероиды при тяжелом обострении в тех случаях, когда пациент бесконтрольно увеличивал частоту применения бронхолитиков. Как показали более ранние исследования, регулярное или по потребности применение комбинации будесонид/формотерол приводило также к уменьшению суточной дозы ИГКС, поскольку активизация противовоспалительного лечения происходила при первых проявлениях усиленной потребности в бронхолитике, что сразу купировало воспалительный компонент обструктивного синдрома. Этот вид терапии был безопасен как в отношении частоты нежелательных реакций, так и при лечении больных с сопутствующей сердечной патологией [18].

Анализ литературы последних двух лет показал, что обострения БА, вызванные обычной простудой, причиной которой чаще всего являются риновирусы человека, характеризуются преобладанием воспалительного компонента и снижением чувствительности β2‑адренер-гических рецепторов (а значит, ослаблением эффекта бронхолитиков). В этой ситуации наиболее перспективным является применение комбинации будесонид/формотерол в качестве базисной терапии и терапии по потребности, когда пациент сам повышает дозу ИГКС при первых симптомах обострения БА.