Мометазона фуроат в лечении больных бронхиальной астмой

Мометазона фуроат (МФ) – высокоаффинный топический глюкокортикостероид – хорошо известен российским врачам разных специальностей. Им пользуются дер­матологи и аллергологи в виде крема, мази и лосьона Элоком (зарегистрированы в России в 2008 и 2009 гг.) для ослабления и ликвидации воспалительных явлений и зуда при дерматозах, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, у взрослых и детей в возрасте от 2 лет. Другая топическая форма мометазона – назальный дозированный спрей Назонекс (зарегистрирован в 2009 г.) – показана при сезонном круглогодичном аллергическом рините у взрослых и детей старше 2 лет, при синуситах у взрослых и детей старше 12 лет (в составе комбинированной терапии), а также при полипозе носа. МФ, назначенный внутрь в дозе 200 мкг в течение 2 месяцев, эффективен при лечении эозинофильного эзофагита, что было показано в пилотном исследовании [1].

В настоящее время в практику пульмонолога и аллерголога во­шла новая топическая форма МФ – Асманекс с многодозным порошковым ингалятором Твистхейлер [2]. К 2011 г. мометазона фуроат для лечения БА был зарегистрирован в 40 странах мира, причем в США в 2005 г. его применение было разрешено у пациентов с 12 лет, а с 2008 г. – с 4 лет [3].

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) на сегодняшний день считаются основными противовоспалительными препаратами для контроля течения бронхиальной астмы (БА). Эта позиция изложена в отечественных национальных рекомендациях для взрослых и детей, в международной инициативе GINA 2011 (Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по борьбе с бронхиальной астмой) [4], в рекомендациях международной группы экспертов EPR (Expert Panel Report) и Национальной программе США по обучению пациентов с БА и профилактике БА (National Asthma Education and Prevention Program, NAEPP). В настоящее время при БА рекомендованы беклометазона дипропионат, будесонид, флунизолид, триамцинолона ацетонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат. На основании данных о сравнительной эффективности препаратов эксперты разработали таблицу эквипотентных доз ИГКС, пример которой для взрослых мы приводим в этой статье (таблица) [4].

Препарат имеет достаточную доказательную базу, основанную на большом количестве клинических исследований, часть из которых включена в настоящий обзор. Отметим, что в исследованиях МФ применяли в дозирующем аэрозольном ингаляторе (ДАИ) и порошковом ингаляторе (ДПИ), один и два раза в день, в сравнении и в сочетании с другими препаратами.

Аллергологи из Калифорнии в 2006 г. опубликовали обзор 57 публикаций, посвященных лечению БА с помощью МФ. Проведенные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что МФ-ДПИ, назначенный в вечернее время один раз в сутки (200 или 400 мкг), был эффективен у больных БА легкого и среднетяжелого течения, которые ранее получали только короткодействующие бета-2-агонисты (КДБА) или находились на поддерживающей терапии другими ИГКС. У больных с БА тяжелого течения МФ-ДПИ в дозе 400 мкг 2 раза в сутки позволял отказаться от применения или значительно снижал дозу системных глюкокортикостероидов при улучшении функции легких, симптомов БА и качества жизни [5, 6]. Было сделано заключение о том, что МФ обеспечивает врачей первичного звена и специалистов безопасным, эффективным и удобным препаратом для лечения БА [6].

МФ был изучен в отдельном исследовании, проведенном в Велико­британии, при неэозинофильной БА, которая может быть резистент­ной к ИГКС. В сравнении с плацебо при 8-недельной ингаляционной терапии МФ произошло улучшение результата теста с метахолином и улучшение качества жизни, связанного с БА неэозинофильной природы [7].

Американские исследователи обобщили результаты двух 12-недельных РКИ МФ-ДПИ при применении вечером 400 мкг один раз в сутки (286 больных) и 200 мкг два раза в сутки (400 больных) у пациентов, которые ранее получали ИГКС. МФ-ДПИ в суточной дозе 400 мкг (за 1 или 2 ингаляции) приводил к достоверному улучшению качества жизни у больных с персистирующей БА [8].

Новозеландские исследователи провели метаанализ 2533 случаев БА из 9 исследований и оценили эффективность применения МФ один раз в день и в зависимости от дозы МФ у больных БА. Не было выявлено преимуществ двукратного дозирования МФ перед однократным (с разницей в пулах в 0,02 л, 95% доверительный интервал (ДИ) (-0,06)–(-0,10)) в отношении изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по сравнению с исходным значением. Увеличение ОФВ1 при применении дозы 400 мкг было более выраженным, чем при применении 200 мкг, с разницей между пулами в 0,09 л (95% ДИ 0,04–0,13) [9].

В Финляндии было проведено 8-недельное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование применения 400 мкг МФ один раз в сутки, в которое было включено 144 пациента с симптомами со стороны нижних дыхательных путей, указывающих на БА. По сравнению с плацебо применение МФ привело к улучшению утренних симптомов к 8-й неделе. Утренняя и вечерняя пиковая скорость выдоха (ПСВ) после применения МФ увеличилась в сравнении с плацебо, одновременно уменьшались количество эозинофилов и уровень эозинофильного катионного белка в индуцированной мокроте [10].

Входящий в практику новый препарат обязательно должен быть как минимум не хуже аналогов.

Влияние 400 мкг МФ-ДПИ 1 раз в день на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему сопоставляли с влиянием при использовании ДАИ беклометазона дипропионата (БД-ДАИ) 2 раза в день. Среднее снижение относительно исходных значений площади под кривой 24-часовой концентрации кортизола сыворотки крови AUC(0–24) у получавших МФ-ДПИ было достоверно ниже в сравнении с БД-ДАИ, доставленного как с помощью фреонового, так и бесфреонового ДАИ. Отмечена тенденция к более высоким значениям утренней и вечерней ПСВ у пациентов, получавших МФ-ДПИ, в сравнении с БД-ДАИ. Авторы сделали заключение о том, что МФ-ДПИ в меньшей степени влияет на уровень кортизола крови, чем БД-ДАИ в виде фреонового или бесфреонового ингалятора [11].

Аналитики из Нью-Йорка (США) провели ретроспективный анализ лечения 1273 больных БА легкого течения в возрасте от 12 до 65 лет с применением МФ-ДПИ и БД-ДАИ за период 2005–2008 гг. Мультивариантный анализ показал, что в когорте, получавшей МФ-ДПИ, исходы были лучше, чем среди получавших БД-ДАИ, включая лучшую приверженность лечению (29,5% против 20,2% соответственно, p < 0,001), меньшую частоту обострений (в среднем 0,12 против 0,19, p = 0,002) и снижение потребления баллончиков КДБА (в среднем 0,9 против 1,1 соответственно, p < 0,001) [12].

Во Франции было проведено многоцентровое РКИ, в котором в 4 группах сопоставили эффекты МФ-ДПИ (100, 200 и 400 мкг 2 раза в день) и будесонида Турбухалер 400 мкг 2 раза в день при их применении в течение 12 недель. Изменения ОФВ1 были достоверно более выражены (p < 0,05) при применении МФ 200 и 400 мкг 2 раза в день, чем будесонида. Достоверные преимущества МФ 200 и 400 мкг были установлены и по таким параметрам, как результаты пикфлоуметрии, симптомы БА и частота применения КДБА. Эффективность МФ-ДПИ 200 мкг 2 раза в день была сопоставима с эффективностью будесонида Турбухалера 400 мкг 2 раза в день. Частота развития кандидоза полости рта была не выше 3% в каждой из групп. Все режимы лечения переносились хорошо [13].

Аллергологи из Калифорнии провели сравнение эффективности и безопасности ингаляций МФ-ДПИ один раз в сутки и однократной ингаляции через ДПИ будесонида и плацебо при лечении 262 больных персистирующей БА среднетяжелого течения, применявших ранее ИГКС 2 раза в день. Процент прироста ОФВ1 к конечной точке исследования был достоверно выше (p < 0,01) при применении МФ-ДПИ 440 мкг (8,9%), чем при лечении будесонидом-ДПИ 400 мкг (2,1%) или плацебо (-3,9%). МФ-ДПИ имел также статистически значимые преимущества в отношении утренней и вечерней ПСВ, частоты применения КДБА альбутерола, количества дней без симптомов БА и оцененного врачами ответа на лечение в сравнении с будесонидом и плацебо (p < 0,05). Оба вида активной терапии переносились хорошо [14].

В Великобритании было проведено 8-недельное РКИ, в котором сопоставляли эффективность и безопасность 400 мкг МФ-ДПИ в вечернее время и ДАИ флутиказона пропионата (ФП) 2 раза в день по 125 мкг у 167 взрослых и подростков, ранее получавших ФП. Улучшение ОФВ1 было отмечено на втором визите в обеих группах. Это улучшение сохранялось спустя 4 и 8 недель. Средний процент изменений ОФВ1 в конечной точке в сравнении с исходной был 4,58% при применении МФ-ДПИ и 6,98% – ФП-ДАИ (р = 0,35). В конечной точке клиническое улучшение состояния в группе терапии МФ-ДПИ врачи отметили у 62% пациентов, а в группе ФП – у 47% пациентов (p = 0,007). Среди больных, получавших МФ-ДПИ, 24,8% отметили, что ингалятор им по­нравился, а среди использовавших ФП-ДАИ – 22,4% (p = 0,01). Оба типа лечения больные переносили хорошо [15].

Аналитики из Нью-Йорка (США) оценили приверженность терапии и уровень контроля БА при сравнении МФ-ДПИ один раз в сутки с ФП два раза в сутки у подростков и молодых взрослых пациентов (12–25 лет) в течение 2005–2008 гг. Пациенты в анализе были отобраны в две соответствующие по исходным показателям приверженности группы в соотношении 1:1. После выравнивания по основным критериям в подгруппах (по 692 пациента в каждой, сред­ний возраст 16 лет) приверженность лечению оценивали по количеству отпущенных по рецепту препаратов и числу дней приема препарата. В обоих случаях приверженность терапии была достоверно выше среди получавших МФ-ДПИ в сравнении с ФП – 23,5% против 14,5% (p < 0,0001) и 2,7 против 1,91 (p < 0,0001) соответственно. Среднее количество баллончиков КДБА было достоверно меньше среди применявших МФ-ДПИ, чем ФП (1,04 против 1,40; p < 0,0001). В то же время не отмечено достоверной разницы по числу обострений БА. Был сделан вывод о том, что у подростков и молодых взрослых применение МФ-ДПИ сопровождается более высокими показателями приверженности терапии и связано с меньшей частотой использования КДБА, чем при применении ФП [16].

Исследователи из Огайо (США) отметили, что вопреки рекомендациям NAEPP, согласно которым монотерапия малыми дозами ИГКС является наиболее приемлемой для больных с легкой персистирующей БА, многие больные получают комбинации длительно действующих бета-2-агонистов (ДДБА) и ИГКС. Был проведен ретроспективный анализ баз данных пациентов за 365 дней. После выравнивания были проанализированы 2 когорты пациентов (по 4094 в каждой): получавших МФ или комбинацию «ФП + салметерол» (С/ФП). Оказалось, что на получавших МФ было произведено меньше расходов, чем на получавших С/ФП (2136 против 2315 долл. США соответственно; р < 0,001), в группе МФ были ниже фармацевтические затраты (727 против 925 долл. США соответственно; p < 0,0001), было меньше обострений (0,14 против 0,16; p = 0,0306), было потрачено меньше упаковок КДБА (0,9 против 1,0; p < 0,0001), была выше приверженность лечению, измеренная по количеству отпущенных по рецепту препаратов (3,0 против 2,8; p < 0,0001). Связанные с астмой госпитальные затраты, внебольничные затраты, приверженность, измеренная по количеству дней, в которые больные получали лечение, не различались между группами. Несмотря на то что в исследовании не анализировались данные по дополнительной терапии ИГКС и ИГКС/ДДБА, не участвовали дети, а также присутствовали ограничения, связанные с ретро­спективным анализом базы данных, в целом работа показала, что применение МФ может быть более рентабельным, чем использование С/ФП, при лечении БА легкого течения. Авторы подчеркнули, что для достижения эффективности и рентабельности лечения БА важно следовать национальным рекомендациям, в которых отдано предпочтение монотерапии ИГКС при лечении персистирующей БА легкого течения [17]. Одним из таких препаратов является ингаляционный глюкокортикостероид мометазона фуроат с новой совершенной доставкой – Твистхейлер, недавно пополнивший арсенал отечественных пульмонологов, аллергологов, терапевтов и педиатров.