Алгоритм коррекции кожной токсичности у пациентов с меланомой на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK: практические рекомендации в помощь онкологу

Рис. 1. Площадь поверхности отдельных участков тела

Таблица 1. Алгоритм коррекции кожной токсичности (дерматологических нежелательных явлений) у пациентов с меланомой кожи на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK на примере вемурафениба и кобиметиниба

Таблица 2. Оценка степени тяжести проявлений дерматологической токсичности ингибиторов BRAF и MEK по критериям CTCAE v5.0

Таблица 3. Топические глюкокортикостероиды (ГКС), используемые для профилактики и терапии дерматологической токсичности, по классам биологической активности (согласно европейской классификации Миллер – Монро)1

Введение

За последние 10 лет достигнут значительный прогресс в лечении меланомы кожи, что привело к качественным изменениям в подходах к ведению пациентов [1, 2]. Несмотря на накопленный опыт и знания о меланоме и возможностях иммунотерапии и таргетной терапии, ряд аспектов клинической практики по-прежнему требует совершенствования, систематизации имеющихся у нас знаний для улучшения существующих в настоящее время подходов. Одной из таких задач является оптимизация алгоритма ведения пациентов с осложнениями лечения, например на фоне применения таргетной терапии меланомы кожи. Известно, что кожные нежелательные явления (НЯ), такие как макуло-папулезная и папуло-пустулезная сыпь, встречаются у значительной доли пациентов, оказывая влияние не только на качество жизни, но и на возможность соблюдения ритмичности режима противоопухолевого лечения. Эффективное управление этими осложнениями может позволить минимизировать риск вынужденных перерывов, снижения дозы или отмены терапии, что особенно важно на фоне таргетной терапии, где непрерывность лечения может коррелировать с его эффективностью [3, 4, 5]. 

В клинической практике в настоящее время отсутствуют отдельные, специализированные рекомендации по ведению кожной токсичности при терапии ингибиторами BRAF и MEK, а используемые врачами алгоритмы зачастую адаптированы из протоколов клинических исследований или из рекомендаций, разработанных для других групп таргетных препаратов [6, 7]. Это затрудняет рутинную практику и требует от врача самостоятельного поиска и анализа разрозненных источников информации, включая международные гайдлайны, инструкции к препаратам и собственный клинический опыт. 

Настоящая статья представляет собой попытку систематизировать существующие данные и предложить удобный для практического применения алгоритм коррекции кожной токсичности у пациентов с меланомой кожи, получающих комбинированную таргетную терапию ингибиторами BRAF и МЕК, что поможет не только улучшить качество жизни пациентов, но и облегчить рутинную работу клинического онколога.

Материал и методы

Общий принцип построения алгоритма ведения любого осложнения на фоне лечения состоит из трех основных этапов [3, 5, 7]:

1. назвать нежелательное явление;
2. определить степень тяжести нежелательного явления;
3. следовать алгоритму, например, алгоритму по коррекции кожной токсичности у пациентов с меланомой кожи на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK (табл. 1, 2, 3).

Начнем по порядку.

1. Назвать нежелательное явление

К самым распространенным проявлениям кожной токсичности при применении комбинированной таргетной терапии ингибиторами BRAF и MEK относятся пятнисто-папулезная сыпь и папуло-пустулезная сыпь. Частота развития каждого из видов сыпи варьирует у разных авторов от 13–15% до 40–70%, что, вероятно, обусловлено вариативностью описаний сыпи в рутинной практике и различным уровнем детализации в рамках клинических исследований [1, 3–5, 8, 9].

Клиническими отличиями могут служить [10]:

• макуло-папулезная сыпь: проявляется плоскими пятнами и папулами без гноя, часто генерализованно (туловище, конечности), с зудом или без;
• папуло-пустулезная сыпь: включает гнойные пустулы на эритематозном фоне, локализуется преимущественно в себорейных зонах (лицо, грудь, спина), может сопровождаться болезненностью.

В клинической практике для облегчения дифференциальной диагностики нередко используется упрощенный подход: макуло-папулезную сыпь сравнивают с проявлениями крапивницы, тогда как папуло-пустулезную — с юношескими угрями. Следует учитывать, что в литературе встречается ряд синонимов: макуло-папулезная сыпь также обозначается как пятнисто-папулезная, неугревидная, неакнеформная; папуло-пустулезная — как акнеформная, угревидная, акнеформный дерматит [6, 7, 9, 10–15].

2. Определить степень тяжести нежелательного явления

Для определения степени тяжести сыпи (папуло-пустулезной и макуло-папулезной) используют классификации NCI–CTCAE v5.0 (табл. 2), что обеспечивает единообразие и сопоставимость данных в клинической практике и исследованиях [7]. Для оценки площади сыпи можно применять «правило ладони»: площадь ладони пациента с пальцами равна 1% площади поверхности его тела. Также для оценки площади высыпаний можно использовать «правило девяток» [16]: поверхность головы и шеи составляет 9%, руки — 9%, передней поверхности туловища — 18%, задней поверхности туловища — 18%, ноги — 18%, промежности и наружных половых органов — 1% всей поверхности тела (рис. 1). Важно помнить, что следует учитывать только площадь пораженной кожи, а интактные участки, чередующиеся с сыпью, в подсчет общей площади высыпаний входить не должны [7].

В ряде клинических случаев, когда стандартные методы количественной оценки затруднены (при неравномерном распределении или слиянии элементов), НЯ могут быть классифицированы на основании совокупности клинических признаков и их влияния на функциональный статус пациента [5].

В общих критериях токсичности НЯ Национальный институт рака США выделяет пять степеней тяжести для каждого НЯ на основании единого подхода:

• 1-я степень тяжести (легкая): отсутствие симптомов или легкая симптоматика, которая распознается клинически или диагностически, специальных вмешательств не требует;
• 2-я степень тяжести (средняя): могут потребоваться минимальные локальные или неинвазивные вмешательства, ограничивающие повседневную, связанную с возрастом активность (например, приготовление пищи, поход за покупками, использование телефона и т.п.);
• 3-я степень тяжести (тяжелая): тяжелые или клинически значимые НЯ, но не имеющие непосредственной угрозы для жизни (может быть назначена госпитализация или ее продление, оформлена инвалидность), ограничивающие повседневную активность (например, гигиенические процедуры, процесс одевания и раздевания, самостоятельный прием пищи, прием медикаментов);
• 4-я степень тяжести: НЯ, представляющие угрозу для жизни, требующие немедленной госпитализации;
• 5-я степень тяжести: НЯ, повлекшие за собой смерть.

3. Следовать алгоритму по коррекции кожной токсичности у пациентов с меланомой кожи на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK

Клинические рекомендации Минздрава России в настоящее время представляют собой наиболее юридически значимые и регламентированные алгоритмы оказания медицинской помощи. В области онкологии разработан и утвержден значительный массив клинических рекомендаций, охватывающих широкий спектр злокачественных новообразований и соответствующих нозологических форм [11–13]. Однако следует отметить, что специализированные рекомендации Минздрава России, детализирующие ведение осложнений и коррекции доз противоопухолевой терапии, в частности кожных реакций, развивающихся на фоне терапии ингибиторами BRAF и МЕК, на данный момент отсутствуют. В качестве возможного ориентира для клинической практики могут рассматриваться рекомендации, разработанные дерматологическим сообществом по вопросам диагностики и терапии атопического дерматита и токсикодермии. Но следует отметить, что эти документы содержат ограниченный объем информации, релевантной для специалистов-онкологов, и не предусматривают возможности использования изложенных алгоритмов при ведении дерматологических осложнений, возникающих на фоне применения ингибиторов BRAF и MEK [11, 13]. 

В отечественной клинической онкологии значимым источником алгоритмов ведения пациентов выступают «Практические рекомендации по лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии (RUSSCO)». В частности, раздел «Дерматологические реакции. Практические рекомендации RUSSCO, часть 2», подготовленный экспертной группой (Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А. и соавт.), содержит детализированные подходы к ведению кожных осложнений при терапии различными противоопухолевыми препаратами, включая, но не выделяя в отдельную категорию, ингибиторы BRAF и MEK. В данном разделе мы найдем важную для нашей практической клинической работы фразу, на которую сможем опираться: «Алгоритм лечения макуло-папулезной сыпи при терапии ингибитором PI3K может быть использован для терапии макуло-папулезной сыпи, развившейся на фоне терапии ингибитором BRAF и ингибиторами протеинкиназ». Конкретные указания по временной приостановке, прекращению или модификации дозы ингибиторов BRAF и МЕК при развитии подобных осложнений в документе не описаны, что несколько ограничивает применение данных рекомендаций в клинической практике для онкологов. Ведение папуло-пустулезной/акнеформной сыпи в данном разделе описано на примере ведения осложнений, развившихся на фоне терапии ингибиторами EGFR и ингибиторами протеинкиназ [7].

В связи с отсутствием необходимой полноты информации в клинических рекомендациях Минздрава России и практических рекомендациях RUSSCO дальнейший поиск был осуществлен в ряде следующих отечественных и зарубежных источников, включая рекомендации по поддерживающей терапии RASSC (общество специалистов по поддерживающей терапии в онкологии), NCCN (National Comprehensive Cancer Network® – Национальная всеобщая онкологическая сеть), MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer – Многонациональная ассоциация поддерживающей терапии при онкологических заболеваниях). Анализ указанных источников показал, что в них отсутствуют отдельные главы, посвященные алгоритмам коррекции дерматологических реакций, возникающих при применении ингибиторов BRAF и MEK [6].

В целях уточнения информации были проанализированы инструкции к лекарственным препаратам. В настоящее время для терапии меланомы на территории Российской Федерации одобрены к применению три комбинации BRAF-ингибитора и MEK-ингибитора: вемурафениб + кобиметиниб, дабрафениб + траметиниб и энкорафениб + биниметиниб. Профили НЯ внутри групп ингибиторов BRAF и MEK в целом схожи, однако имеются различия в частоте их возникновения. Например, пирексия чаще наблюдается при применении дабрафениба и траметиниба, тогда как кожная токсичность (сыпь) более характерна для комбинации вемурафениба и кобиметиниба, на примере которой и проводится обобщение имеющихся данных в данной статье [5, 18]. Следование инструкциям к препаратам данной группы представляется обоснованным, однако в них преимущественно содержатся алгоритмы по коррекции доз, временной приостановке или отмене терапии, но отсутствуют рекомендации по непосредственному лечению осложнений. Важно, что на фоне НЯ даже подходы к приостановке терапии комбинацией вемурафениб + кобиметиниб в инструкции к каждому из них могут читаться по-разному. Так, в инструкции к кобиметинибу указано, что в зависимости от вида сыпи может быть приостановлен только один препарат из пары, а второй продолжен, в то время как в инструкции к вемурафенибу, например, подобная тактика не описана [8, 9, 14, 17]. Аспекты медикаментозного ведения кожной токсичности подробно представлены в учебном пособии Миченко А.В., Круглова Л.С., Львов А.Н. и соавт. «Профилактика, диагностика и лечение дерматологических нежелательных явлений таргетной терапии ингибиторами BRAF и MEK» (2023).

Отсутствие унифицированных и удобных для повседневной клинической практики алгоритмов побудило к систематизации и обобщению имеющихся данных.

Комментарии, результаты, обсуждение

Диагностический и терапевтический подходы при пятнисто-папулезных и папуло-пустулезных высыпаниях на фоне терапии ингибиторами BRAF и MEK аналогичны таковым при ведении пациентов с сыпью, вызванной лекарственными препаратами любых других групп, и требуют при первичном обращении пациента исключить высыпания любой другой этиологии. В общей популяции частыми причинами являются пищевая аллергия, аллергическая реакция на лекарственный препарат, укусы насекомых, НЯ на фоне приема препаратов (антибиотиков, антиконвульсантов, наружной или системной терапии глюкокортикостероидными препаратами и др.). Реже возможно развитие сыпи в ответ на введение йод-содержащего контраста в виде реакции замедленного типа, многоформной эритемы, дерматологических неотложных состояний – синдрома Стивенса –  Джонсона либо токсического эпидермального некролиза, лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Однако следует помнить, что у пациентов, получающих таргетную терапию, наиболее вероятной причиной сыпи является не аллергическая реакция либо непереносимость препарата, а прямое терапевтическое действие лекарственных препаратов [3, 5, 10–13, 15].

Развитие пятнисто-папулезной сыпи в большей степени ассоциировано с лечением ингибиторами BRAF, а появление папуло-пустулезной (акнеформной) сыпи – с лечением ингибиторами MEK [4, 10]. Таким образом, если диагностируется конкретный вид сыпи, то, определяя связь с конкретным препаратом из комбинации вемурафениб + кобиметиниб, следует корректировать дозу одного препарата [14]. Если отсутствует уверенность в виде кожной токсичности и, соответственно, в связи с одним из препаратов, то целесообразно рассматривать возможность коррекции доз обоих препаратов.

В практике врача при терапии макуло-папулезной сыпи, развившейся на фоне терапии ингибитором BRAF, может быть использован алгоритм лечения макуло-папулезной сыпи, развившейся при терапии, например, ингибитором PI3K или ингибиторами протеинкиназ; для акнеформной (папуло-пустулезной) сыпи – алгоритм для лечения сыпи, развившейся на фоне терапии ингибиторами EGFR [7, 10].

Систематизированная информация, полученная в результате анализа доступных источников, представлена в табл. 1 «Алгоритм коррекции кожной токсичности (дерматологических НЯ) у пациентов с меланомой кожи на фоне терапии ингибиторами BRAF и МЕК на примере вемурафениба и кобиметиниба» [3, 5, 7, 10, 14, 17] и в табл. 3 «Топические глюкокортикостероиды (ГКС), используемые для профилактики и терапии дерматологической токсичности, по классам биологической активности (согласно европейской классификации Миллер – Монро» [7, 10, 11].