Быстрый старт эффективной терапии. XV Съезд психиатров России. Сателлитный симпозиум компании «АстраЗенека»

С.Н. Мосолов

М.В. Поюровский

О теории и практике

Симпозиум открыл признанный эксперт в области лечения шизофрении д.м.н., профессор Сергей Николаевич МОСОЛОВ докладом «Мультифункциональные антипсихотики – новый взгляд на терапию психозов и аффективных расстройств». Он начал свое выступление со слов благодарности международной биофармацевтической компании «АстраЗенека», которая предоставила возможность психиатрам обсудить актуальные проблемы лечения шизофрении.

По мнению Сергея Николаевича, «вторая половина XX века в истории психиатрии без преувеличения считается эрой психофармакологии. Открытие, интенсивное изучение и широчайшее применение в практике психотропных средств стали настоящей революцией в клинической психиатрии, несмотря на определенные границы эффективности терапии и побочные эффекты, выявившиеся с течением времени, а также этические сомнения. Безусловно, именно психофармакотерапия сегодня наиболее распространенный в мире способ лечения душевных заболеваний».

Впрочем, так было не всегда. В «донейролептический период» психозы купировали в основном препаратами растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромидами, внутривенным введением кальция и наркотическим сном, позже – солями лития и антигистаминными средствами. На фоне этой терапии успехи нелекарственных методов (инсулинокоматозной и электросудорожной терапии, психохирургии) выглядели значительно эффективнее. Новейшую историю лечения шизофрении в начале 1950‑х гг. открыл хлорпромазин – первый синтезированный нейролептик (от греч. «берущий, схватывающий нервную систему»). Вслед за нейролептиками фенотиазиновой структуры появились бутирофеноны (родоначальник – галоперидол), затем – дезингибирующие нейролептики (бензамиды), атипичные нейролептики. Наконец, в конце 80‑х – начале 90‑х гг. XX в. ученые предложили врачам новые препараты, обладающие значительно более высокой переносимостью (прежде всего в неврологической сфере), корригирующие негативную симптоматику у больных шизофренией (рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.). Их появление поставило под сомнение сам термин «нейролептик». С точки зрения профессора Мосолова, правильнее их называть антипсихотиками в соответствии с основным клиническим действием.

Широкое внедрение в практику лечения нейролептических препаратов привело к радикальным изменениям в жизни пациентов с шизофренией: сам диагноз перестал быть фатальным, а лечение многих клинических форм стало возможным вне больницы. «Перенос центра тяжести терапевтического процесса в амбулаторную практику позволил более успешно сочетать фармакотерапию с социореабилитационными и психотерапевтическими методами, обеспечивая единство биологического и психосоциального подходов, не вырывая больного из привычной ему социальной среды», – считает Сергей Николаевич. Он обратил внимание участников симпозиума на то, что в результате длительного применения нейролептиков изменилась клиническая картина и само течение шизофрении (лекарственный патоморфоз). Многие классические формы заболевания стали редуцированными, с преобладанием относительно благоприятного течения. Практически исчезли тяжелые кататонические и кататоно-гебефренные формы, уступив место атипичным аффективно-бредовым вариантам с отчетливой фазностью.

Развитие прикладных технологий в середине прошлого века намного опережало фундаментальные знания ученых о природе мозга, его структурах и механизмах функционирования. Поэтому введение эффективной нейролептической терапии не обошлось без негативных моментов (в том числе многочисленных побочных эффектов), хорошо известных современным психиатрам. Появление нового поколения средств – атипичных антипсихотиков, во многом лишенных этих недостатков, безусловно, стало важным шагом вперед. В узком смысле слова под атипичными антипсихотиками понимают препараты, которые имеют низкий риск развития экстрапирамидных побочных явлений за счет избирательного блокирования особых подтипов дофаминовых и серотониновых рецепторов. Кроме того, они обладают значительно более высокой физиологической и психологической переносимостью, что позволяет с успехом применять их в качестве длительной противорецидивной терапии. Появление пролонгированных форм антипсихотиков, по мнению профессора Мосолова, поможет в значительной мере решить проблему недостаточной комплаентности больных шизофренией. Во многом появление нового поколения препаратов Сергей Николаевич связывает с современным пониманием патогенеза шизо-френии и механизмов действия атипичных антипсихотиков. По его мнению, существующие до недавнего времени концепции происхождения и развития заболевания не могли объяснить всего многообразия ее симптоматики, а потому затрудняли выбор методов лечения.

Предложенная в 1960‑х гг. шведским исследователем A. Карлссоном (A. Carlsson, нобелевский лауреат 2000 г.) дофаминергическая теория развития шизофрении и антипсихотического действия нейролептиков с момента возникновения претерпела существенные видоизменения. Сначала ее автор считал, что вся продуктивная симптоматика связана с гиперстимуляцией D₂‑рецепторов, с повышенной активностью дофамина в подкорковых областях, а все препараты с антипсихотической активностью должны были в той или иной мере блокировать этот тип рецепторов. Теперь Карлссон считает, что возникновение шизофрении связано с различными типами дофаминовых рецепторов, находящимися в разных структурах мозга. Так, когнитивные нарушения связаны с недостаточной стимуляцией D₁‑рецепторов в префронтальной коре, когнитивные нарушения и негативная симптоматика – с дисфункцией коры лобных долей. Потеря контроля в этих структурах приводит к растормаживанию подкорковых лимбических структур и к психозу в целом.

Надо отметить, что появление новых методов исследования, в том числе прижизненного сканирования мозга (компьютерная, позитронно-эмиссионная, ядерно-магниторезонансная, однофотонная эмиссионная томография, магниторезонансная спектроскопия и пр.), позволило в значительной мере визуализировать тонкие механизмы связывания психотропных средств с нейромедиаторными рецепторами в различных структурах мозга и понять некоторые клинические феномены, определить активность, аффинитет и тропность нейролептиков к тем или иным рецепторам мозга.

Профессор Мосолов обозначил факторы, которые влияют на клиническую эффективность антипсихотической терапии. Это специфичность рецепторного связывания (с какими типами рецепторов связывается тот или иной препарат); порог занятости числа рецепторов (рецепторная активность), сила аффинитета (насколько сильно связывается препарат с рецептором). Кроме того, существует несколько важных фармакокинетических параметров, определяющих эффективность и переносимость терапии, в частности доступность препаратов для связывания с рецепторами, проникновение через гематоэнцефалический барьер и пр.

Последние данные нейробиологов показывают, что практически все основные нейромедиаторные системы мозга задействованы в патогенезе шизофрении. Докладчик напомнил, что в последние годы фармакологические подходы изменились. Так, стало известно, что большинство классических нейролептиков в терапевтических дозах блокируют более 70% D₂‑рецепторов в базальных ганглиях, чем, собственно, и объясняется сложность разделения антипсихотического и экстрапирамидного эффектов. Выяснилось, что клинические проявления возникают только при блокировке более чем половины рецепторов – сказываются компенсаторные возможности нервной системы. Однако при блокировке 70–80% дофаминовых рецепторов нигростриарной области симптомы могут и не проявиться, а блокирование такого же числа рецепторов в лимбических структурах непременно даст антипсихотический клинический эффект. Когда создавались первые нейролептики, эти факты были еще не известны, а потому считалось: чем выше и сильнее экстрапирамидное нейролептическое действие препарата, тем сильнее антипсихотический эффект. Только новые знания позволили определить терапевтическое окно для многих препаратов. К примеру, при дозе галоперидола в 13 мг блокируется 88% D-рецепторов (а применяли 20–30 мг!), что обуславливает мощный антипсихотический эффект. Благодаря этим данным в процессе клинических исследований была скорректирована эффективная доза рисперидона – с 8–16 мг до 4–6 мг.

Большое внимание Сергей Николаевич уделил аффинитету нейролептиков к дофаминовым рецепторам, фактически определяющему действие препарата. После связывания с рецепторами он может либо стимулировать их, вызывая соответствующую реакцию (агонист), либо обрывать нейропередачу, блокируя рецепторы (антагонист). К примеру, традиционные нейролептики в достаточных дозах, которые привыкли назначать психиатры, блокируют место связывания дофамина, и передача прекращается. Классические атипичные антипсихотики (клозапин, рисперидон) связываются не полностью, блокируют около 30% рецепторов (трансмиссии сохраняются), но этого достаточно для того, чтобы обеспечивался антипсихотический эффект и при этом не развивались экстрапирамидные расстройства. И наконец, существуют частичные агонисты. Они сильно связываются с рецептором, фактически блокируя к нему доступ естественного дофамина, но за счет собственной молекулы стимулируют D-рецептор и таким образом поддерживают нейропередачу на заданном уровне.

Профессор напомнил слушателям о типах дофаминовых рецепторов и их особенностях. Наиболее чувствительными к дофамину оказались рецепторы третьего типа. Врачи хорошо знают, какие клинические эффекты с этим связаны – в малых дозах традиционные антипсихотики связываются прежде всего с D₃‑рецепторами, давая некоторые парадоксальные реакции, в том числе возбуждение. Увеличение дозы приводит к блокаде уже D₂‑рецепторов, дофаминовая передача обрывается, и наступает типичный антипсихотический нейролептический эффект.

Не менее разнообразными являются и механизмы воздействия нейролептиков на другие медиаторные системы: серотониновые, мускариновые, холинорецепторы, гистаминовые рецепторы, адренорецепторы. «В последние годы резко активизировался интерес к функции серотонинергических систем мозга. Существенной коррекции подверглась и роль серотониновых рецепторов (5-HT-рецепторы) в реализации антипсихотического эффекта, – отметил профессор Мосолов.  – Новое поколение анти-психотических препаратов в большей степени блокирует 5-HT₂-,  чем D₂-рецепторы. Серотониновые рецепторы второго типа, широко представленные в лобной коре и в различных отделах мозга, оказывают модулирующее влияние на дофаминергические структуры. В частности, в мезокортикальной области серотонин угнетает высвобождение дофамина, соответственно, блокада постсинаптических серотониновых рецепторов ведет к увеличению содержания дофамина (известно, что развитие негативной симптоматики при шизофрении связывают с гипофункцией дофаминовых нейронов в префронтальных корковых структурах). Дофаминовая и серотониновая системы на уровне корковых структур находятся в так называемых реципрокных отношениях. Поэтому есть возможность стимуляции и торможения дофаминовых нейронов с помощью серотониновых, что важно при дефиците дофаминергической активности. Считается, что развитие психотической маниакальной симптоматики сопровождается активацией глутаматных нейронов в префронтальной коре, а серотониновая система ограничивает их активность, прежде всего, через серотониновые рецепторы второго типа А. При этом антагонисты серотониновых рецепторов снижают выброс возбуждающих аминокислот, типа глутамина в коре и фактически нормализуют дофаминовую нейропередачу».

Профессор Мосолов подробно остановился и на различиях атипичных антипсихотиков по профилю психотропного действия. При равной общей антипсихотической эффективности клозапин и оланзапин обладают несколько более выраженным глобальным (инцизивным) антипсихотическим действием, а рисперидон и амисульприд – избирательным (антибредовым и антигаллюцинаторным). Седативные свойства сильнее выражены у клозапина, оланзапина и кветиапина, дезингибирующее активирующее влияние – у амисульприда и рисперидона. Антиманиакальное действие доказано у оланзапина, кветиапина и рисперидона. Амисульприд и рисперидон в большей степени редуцируют депрессивную и анергическую симптоматику. При терапевтически резистентных состояниях доказана высокая эффективность клозапина и оланзапина. Эти нюансы несколько облегчают врачу задачу выбора. Однако при индивидуальном выборе антипсихотика и подборе эффективной дозы психиатр должен учитывать еще и задачи терапии: купирование возбуждения или агрессивности, редукция галлюцина-торно-бредовой симптоматики, коррекция нарушений поведения или дефицитарных проявлений, профилактика рецидивов и сдерживание темпа прогредиентности заболевания, улучшение самоконтроля больных и создание оптимальных условий для проведения психотерапии и социореабилитационных мероприятий, тесно связанные с особенностями клинической картины заболевания (клинической формой, типом течения, ведущим синдромом и его оттенками, преобладающей симптоматикой).

В заключение Сергей Николаевич подчеркнул: «Последовательное применение атипичных антипсихотиков на всех этапах терапии наиболее оправдано у впервые выявленных больных шизофренией (с первым психотическим эпизодом). При практически равной с традиционными нейролептиками способности купировать позитивную (галлюцинаторно-бредовую) симптоматику они более эффективны при лечении негативной симптоматики и когнитивных нарушений. Атипичные антипсихотики воздействуют на более широкий спектр психопатологических расстройств, включая аффективные нарушения (депрессию, дисфорию) и агрессивность и нередко оказывают эффект в резистентных к традиционным нейролептикам случаях. Однако главным их преимуществом является более высокая переносимость: отсутствие или низкий риск развития экстрапирамидных побочных эффектов, включая такие тяжелые осложнения, как поздние дискинезии и злокачественный нейролептический синдром, другие редкие соматические побочные явления (наиболее часто встречается увеличение веса тела). Помимо клинических и социальных, по-видимому, существуют и экономические предпосылки для более широкого внедрения в практику антипсихотиков нового поколения. В долговременной перспективе они способны окупить себя, поскольку по сравнению с традиционными нейролептиками имеют лучший баланс между затраченными ресурсами, клиническими результатами и улучшением качества жизни больных и их семей».

Вернуть контроль над жизнью

На зарубежном рынке Сероквель® Пролонг существует уже три года. За это время накопилась информация о проведенных клинических исследованиях, эффективности применения и переносимости препарата. Этому был посвящен доклад «Международный опыт применения Сероквеля® Пролонг в терапии шизофрении» гостя симпозиума, доктора медицины, профессора, руководителя отдела Israel institute of technology, Центра психического здоровья Tirat Carmel М. В. ПОЮРОВСКОГО.

В начале своего выступления профессор Поюровский напомнил, что шизофрения и биполярное расстройство – относительно распространенные психические нарушения. Например, в России этими заболеваниями страдает примерно один человек из ста. Компания «АстраЗенека» более десяти лет назад предложила психиатрам препарат для лечения острых и хронических психозов – Сероквель® (кветиапин). Механизм действия Сероквеля характеризуется связыванием с несколькими нейромедиаторными системами, при этом наибольшее сродство у кветиапина отмечается к 5‑НТ₂‑серотонинергическим рецепторам при относительно низком взаимодействии с дофаминовыми рецепторами типа D₁ и D₂. Наряду с этим препарат обладает низкой по сравнению с классическими нейролептиками тропностью к мускариновым и альфа-адренергическим рецепторам. Этот антипсихотик проявил высокую эффективность в отношении редукции широкого спектра симптомов при шизофрении и биполярном расстройстве. В США в 2005 г. препарат был назван «Продуктом года».

В 2007 г. компания-производитель предложила новинку – препарат с улучшенной лекарственной формой (принимается 1 раз в день) Сероквель® Пролонг. Механизм пролонгированного высвобождения Сероквеля® заключается в том, что активные молекулы препарата выходят в кровь через оболочку, разрушающуюся постепенно (в течение 20 часов), что позволяет создавать стабильную концентрацию действующего вещества в плазме. «При этом максимальная концентрация плавно достигается через шесть часов (в отличие от одного часа у обычной формы препарата)», – комментирует докладчик.

Пациентам Сероквель® Пролонг удобен благодаря упрощенному режиму приема. Врачам хорошо известно: чем больше таблеток и чем чаще их надо принимать, тем меньше вероятность, что пациенты будут соблюдать рекомендации врача. По данным различных авторов, 25–40% амбулаторных больных нарушают режим терапии настолько, что это значительно отражается на эффективности лечения. По-видимому, в реальности эти цифры еще выше, так как надежных и дешевых методов контроля приема лекарственного средства у врача нет. Помимо снижения эффективности лечения, сокрытие больным от врача нарушений в приеме лекарств ведет к ошибкам при выборе последующих методов лечения. Предложенная форма применения Сероквеля® Пролонг облегчает контроль приема препарата, способствует соблюдению регулярного режима терапии и, как следствие, формирует более качественную и длительную ремиссию психического расстройства, снижает частоту госпитализаций и способствует повышению качества жизни пациентов и их семей. Одно из главных достоинств Сероквеля® Пролонг – возможность быстрого (уже на 2‑й день терапии) достижения максимально эффективной дозы. К слову, опрос британских врачей показал, что 86% врачей уверены: при быстрой коррекции симптомов заболевания вероятность выздоровления гораздо выше. «Таким образом, пролонгированная форма Сероквеля® способствует формированию комплаенса благодаря одноразовому приему», – подытожил М. В. Поюровский.

В последние годы изучению феномена низкой комплаентности уделяется очень много внимания в мировой практике. Профессор Поюровский сослался на данные недавнего исследования, к которому имел непосредственное отношение. Оно показало, что среди наиболее частых причин, ведущих к снижению комплаентности, следует назвать нежелание принимать помощь, отказ от лечения по личностным или бредовым мотивам, отсутствие критического отношения к заболеванию, отсутствие доверия, взаимопонимания и должного контакта с лечащим врачом и, конечно, недостаточная эффективность препарата, побочные явления или боязнь их и лекарственной зависимости. Важнейшим же условием, определяющим соблюдение режима терапии, пациенты называют переносимость препарата, то есть отсутствие каких-либо неприятных субъективных переживаний (дополнительного дистресса), связанных с его приемом: избыточная седация, экстрапирамидные расстройства (акатизия), иногда – суицидальность, агрессивность, импульсивность, увеличение массы тела и сексуальные нарушения. Одни из самых распространенных побочных эффектов сегодня – метаболический синдром, повышение веса, иногда доходящее до ожирения и сахарного диабета. «Лекарственное средство, не вызывающее этих эффектов, – я имею в виду Сероквель® Пролонг, – безусловно, имеет все преимущества», – отметил М. В. Поюровский.

Эффективности Сероквеля® Пролонг было посвящено много исследований, в которых приняло участие достаточное число больных – и госпитализированных, и амбулаторных. Собранные материалы дают возможность сделать аргументированные выводы. «Серьезным отличием классического шестинедельного исследования, – подчеркнул докладчик,  – было то, что до его окончания «дошло» 75% испытуемых (обычно этот процент колеблется от 40 до 55%). Чем больше процент больных, закончивших исследования, тем достовернее выводы, тем меньшая необходимость в статистических методах, которые заменяют недостающие данные».

Второй отличительной особенностью исследования названа титрация препаратов. Пациентам из двух групп назначили Сероквель®, Сероквель® Пролонг (400, 600 и 800 мг) и третьей группе – плацебо. Как и указано в инструкции, уже на второй день была достигнута эффективная терапевтическая доза в 600 мг, а на третий – 800 мг в группе, получавшей пролонгированную форму препарата. При этом у Сероквеля® обычной формы доза в 400 мг достигалась только на 5‑й день.

«Если использовать спортивную терминологию, – привел пример профессор Поюровский, – то по эффективности, препарат во всем диапазоне доз “переиграл” плацебо. Наблюдалось постепенное улучшение в проявлениях психотической симптоматики от первого дня до окончания лечения, причем разница достигала статистической достоверности уже на 21‑й день. Наряду с антипсихотическим эффектом препарат значительно снижает у пациентов агрессивность и импульсивность. В диапазоне доз 600 и 800 мг улучшаются показатели депрессивной симптоматики. На негативное расстройство препарат оказывает позитивный эффект также в диапазоне доз 600 и 800 мг (стоит оговориться, что первоначально мы не отбирали пациентов с преобладанием негативной симптоматики)».

Это исследование показало, что препарат обладает не только антипсихотическим эффектом, но и антидепрессивным. Он многофункционален. «Еще один положительный момент – седативный эффект препарата, – продолжал рассказ об исследовании профессор Поюровский. – Достоверно меньшему числу больных потребовалось дополнительное назначение бензодиазепинов. Это важный клинический аспект, так как, несмотря на все положительные свойства и нашу любовь к бензодиазепинам, они все же обладают достаточным количеством отрицательных эффектов. И, пожалуй, самое главное – при комбинации бензодиазепинов и основного антипсихотического препарата наблюдается выраженное депрессогенное влияние на центральную нервную систему, в том числе и на дыхательный центр».

По мнению профессора Поюровского, визитной карточкой препарата является его минимальная способность вызывать экстрапирамидные расстройства, что также подтвердили результаты исследования. В течение года госпитализированные больные (более 350 человек, более 700 курсов лечения антипсихотическими препаратами) принимали разные курсы фармакотерапии. В итоге у 19,9% пациентов, принимавших типичные нейролептики, развилась акатизия (это подтверждают и данные литературы). В группе больных, которым был назначен рисперидон, в 13,5% случаев также наблюдались побочные эффекты. Значительно лучше выглядела ситуация в группе пациентов, принимавших оланзапин, – только у 3,3% были отмечены побочные эффекты. Самым безопасным оказался Сероквель® Пролонг – только у 1 пациента из 67 развилась акатизия. Безусловное преимущество препарата, способного уменьшать, нивелировать даже существующие побочные эффекты психофармакотерапии.

Влияние рецепторных особенностей препарата сегодня необходимо учитывать как для предсказания и понимания основных эффектов, так и побочных явлений и, естественно, их коррекции. Нужно отметить, что степень побочных эффектов Сероквеля® Пролонг была умеренная – количество больных принципиально не отличается от больных, находящихся в группе плацебо. М.В. Поюровский подчеркнул, что в его практике не было ни одного случая серьезного побочного эффекта (явлений нейролептического паркинсонизма, острых дистоний или усиления проявлений экстрапирамидных расстройств). Более того, если подобные явления, обусловленные предшествующей терапией традиционными нейролептиками, были зафиксированы перед началом приема Сероквеля® Пролонг, то в процессе лечения они проходили. Во всем диапазоне используемых доз этот препарат «не вызывает экстрапирамидных симптомов». Сходные данные получены и в ходе других опубликованных исследований.

«За время проведения исследования клинически важных изменений при оценке показателей гематологии и биохимии у больных выявлено не было. Уровень пролактина в процессе 6‑недельного курса терапии Сероквелем® Пролонг снизился, а уровень тироксина значительно не изменился в процессе терапии», – обратил внимание участников симпозиума профессор Поюровский. По его мнению, снижение пролактина – дополнительный (но важный) эффект препарата, так как специалистам хорошо известно, что у больных, принимающих классические нейролептики, повышается пролактин, что грозит развитием остеопороза, некоторых видов раковых заболеваний, риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Многие исследователи отмечают, что Сероквель® Пролонг не только обладает антипсихотическим эффектом, но и предотвращает рецидивы, утяжеляющие течение болезни, ведущие к развитию резистентности и повторным госпитализациям. Здесь докладчик подробно остановился на исследовании антирецидивного эффекта препарата, подчеркнув, что единственной проблемой, с которой они столкнулись, была этическая. Она касалась группы пациентов, принимавших плацебо, поскольку никто из врачей не хочет, чтобы больной длительное время принимал плацебо. Однако это единственный способ доказать, что у препарата существует тот или иной эффект. Вторая группа – больные, также находящиеся в ремиссии, в течение четырех месяцев удерживались на гибких дозах Сероквеля® Пролонг (от 400 до 800 мг). Результат был вполне ожидаемым для исследователей: вскрыв коды 45 рецидивов, они обнаружили, что среди них 9 больных из группы Сероквеля® Пролонг и 36 (в 4 раза больше!) из группы плацебо.

«С введением в практику психиатрии Сероквеля® Пролонг клиницисты получили в свое распоряжение многообещающий атипичный антипсихотический препарат. Это эффективный препарат для лечения как продуктивной, так и негативной симптоматики у больных шизофренией. Препарат обладает эффективностью, равной эффективности стандартных нейролептиков, но отличается от них хорошей переносимостью и отсутствием побочных экстрапирамидных эффектов во всем диапазоне используемых доз, а также отсутствием длительного повышения уровня пролактина. Препарат приемлем при длительной противорецидивной терапии у пожилых людей, пациентов с явлениями терапевтической резистентности; кроме того, он может быть потенциально более эффективным на ранних этапах течения шизо-френии у больных с преобладанием дефицитарных расстройств», – подытожил М. В. Поюровский.