Диабетическая полиневропатия: особенности этиопатогенеза, диагностики и патогенетической терапии

Таблица 1. Характеристика пациентов групп сравнения

Таблица 2. Динамика клинико-инструментальных показателей

Диабетическая полиневропатия (ДПН) входит в состав классической триады поздних осложнений сахарного диабета (СД) наряду с диабетическими ретинопатией и нефропатией. СД является основной причиной полиневропатии – 30% всех случаев [1].

ДПН представляет собой одну из острейших медико-социальных проблем современного общества, поскольку существенно снижает качество жизни пациентов и приводит к глубокой инвалидизации и летальным исходам. ДПН считается одним из основных факторов риска и патоморфологических причин развития язвенных дефектов стоп. Так, по данным разных авторов, от 40 до 70% всех нетравматических ампутаций приходится на пациентов с СД [2].

Симптомы полиневропатии наблюдаются у 50% пациентов с СД, а электронейромиографические признаки поражения периферических нервных стволов – у 90% [2, 3].

Безусловно, ведение пациентов с проявлениями ДПН представляет междисциплинарную проблему, в решении которой должны участвовать неврологи, эндокринологи, терапевты, дерматологи, хирурги, педиатры и реабилитологи.

У пациентов с СД на фоне ДПН отмечается субклиническое или имеющее клинические признаки поражение периферической нервной системы [4]. При ДПН имеет место прогрессирующая гибель волокон периферических нервов, что проявляется нарушением чувствительности, снижением мышечной силы дистальных отделов нижних конечностей, формированием язв стоп, нарушением сна, снижением трудоспособности и качества жизни, а также увеличением смертности у больных СД [5].

Для верификации ДПН необходимо исключить иные возможные причины развития полиневропатии.

Среди основных факторов риска развития полиневропатии у пациентов с СД выделяют возраст, повышенный уровень триглицеридов в крови, артериальную гипертензию, курение [6, 7]. В последнее время появились данные о генетической предрасположенности к развитию ДПН, а именно генетически детерминированной повышенной активности супероксиддисмутазы и альдозоредуктазы [6, 7].

К основным факторам риска развития ДПН относится продолжительность течения СД. В 40–65% случаев ДПН развивается через 15–25 лет после начала СД, хотя у 5% пациентов с СД симптомы полиневропатии наблюдаются в дебюте заболевания [4].

Среди множества теорий развития ДПН следует в первую очередь выделить метаболическую, сосудистую, наследственную и дизиммунную. Но, безусловно, наиболее важным установленным патогенетическим механизмом развития ДПН считается воздействие гипергликемии на нервные стволы [8, 9].

По мнению М.А. Pfieffer и М.Р. Schumer, патогенетические механизмы развития ДПН условно можно разделить на функциональные и анатомические [10]. Функциональные изменения развиваются на ранних стадиях ДПН и представляют собой полностью или частично обратимые нарушения на фоне постоянного контроля уровня глюкозы в крови [7, 11].

Согласно метаболической теории патогенеза невропатии, ведущим фактором поражения нервной ткани при СД является гипергликемия, которая приводит к значительным патологическим изменениям в метаболизме нервных клеток.

Гипергликемия вызывает нейрональное повреждение вследствие внутриклеточного повышения уровня глюкозы с избыточным метаболизмом: повышение степени действия альдозоредуктазы и соответственно активацию полиолового пути утилизации глюкозы, а также избыточное накопление сорбитола, фруктозы и других токсических продуктов, повышение внутриклеточного осмотического давления и отек нейронов. Кроме того, гипергликемия с накоплением токсических метаболитов и конечных продуктов гликирования активирует синтез свободных радикалов и соответственно развитие окислительного стресса, который рассматривается как ведущая причина поздних осложнений СД, в том числе генерализованного поражения периферических нервов [12].

Снижение уровня факторов роста нервных стволов, наблюдаемое при ДПН, значительно ухудшает регенераторные возможности аксонов, что в свою очередь способствует прогрессированию аксональной дегенерации и сегментарной демиелинизации.

Сосудистая теория развития ДПН также рассматривается как одна из ведущих в патогенезе ДПН. В рамках данной теории прежде всего выделяют микроангиопатию, которая развивается вследствие гликирования эндотелиальных клеток. В результате поражается vasa nervorum и возникают нарушения эндоневральной циркуляции с последующим формированием перикапиллярного отека [8].

Кроме того, эндоневральная гипоксия, метаболические изменения и нарушение выработки вазоактивных агентов способствуют развитию ишемии нервного ствола. Как следствие, в стволах периферических нервов происходят дегенеративные и апоптотические изменения [13].

Как уже отмечалось, в последнее время значение придается наследственной и дизиммунной теориям развития ДПН [14, 15].

Чтобы выбор средств патогенетической терапии ДПН был адекватным, важно понимать патогенетические особенности возникновения боли, которая в данном случае обусловлена прямым поражением Аδ- и С-волокон, а также взаимодействием ноцицептивных и антиноцицептивных путей на различных уровнях нервной системы. Механизмы развития боли в такой ситуации включают спонтанную эктопическую активность поврежденных аксонов, сенситизацию болевых рецепторов, взаимодействие периферических сенсорных волокон и извращенную чувствительность к медиаторам. Существенную роль в формировании невропатической боли играют центральная сенситизация и недостаточность ингибирующих нисходящих влияний на задние рога спинного мозга, что рассматривается в качестве решающего фактора в формировании невропатической боли, в частности в развитии аллодинии и гиперпатии.

Выделяют следующие клинические формы ДПН: хроническую сенсомоторную полиневропатию (дистальная симметричная полинейропатия), острую сенсорную болевую невропатию, транзиторную гипергликемическую невропатию и другие формы, на долю которых приходится менее 5% [12].

Чаще встречается хроническая сенсомоторная полиневропатия, дебют которой в большинстве случаев отмечается в субклинической стадии в отсутствие симптомов. Данная форма ДПН нередко бывает единственным проявлением СД.

Неврологические нарушения и симптомы у пациентов с хронической сенсомоторной полиневропатией часто обнаруживаются случайно при скрининговом обследовании. Такая симптоматика носит непостоянный и умеренный характер, и ее проявления усиливаются к вечеру. К симптомам данной формы ДПН относят прежде всего онемение, или ощущение «немых ног» (со слов пациента), а также неустойчивость при стоянии и ходьбе, что является следствием нарушения проприоцепции. В свою очередь утрата проприоцепции способствует нарушению походки, последующему развитию стопы Шарко и падениям, риск которых при ДПН увеличивается в 15 раз [12].

Возникающая специфическая деформация стопы с ее высоким сводом и молоткообразной деформацией пальцев способствует развитию синдрома диабетической стопы.

Острая сенсорная болевая невропатия развивается на фоне декомпенсации СД или кетоацидоза. Данная форма ДПН отличается острой, усиливающейся в вечернее и ночное время нейропатической болью, гиперестезией и аллодинией. В отличие от хронической сенсомоторной полиневропатии при острой сенсорной невропатии нарушения чувствительности выражены весьма умеренно или не выражены вовсе.

Отличается также характер развития и течения этих двух наиболее распространенных форм ДПН. Для острой болевой невропатии характерно острое или подострое начало и достаточно быстрый регресс или даже купирование симптомов в течение года.

Роль тщательного клинического обследования при диагностике ДПН переоценить сложно. Как уже отмечалось, заболевание зачастую протекает бессимптомно и отсутствие симптоматики далеко не всегда означает отсутствие заболевания. Тщательное клиническое обследование предполагает использование скрининг-тестов, в частности исследования тактильной чувствительности с помощью монофиламента (Semmes – Weinstein), вибрационной чувствительности – с помощью градуированного камертона, температурной чувствительности – с помощью тестера термочувствительности кожи «Тип-терм». Целесообразно также применение различных шкал и опросников.

Для проведения точной диагностики используются различные электрофизиологические методы (электронейромиография (ЭНМГ), ультразвуковая допплерография, реовазография, тепловизионное исследование) [12].

Выделяют несколько форм болевой ДПН:

• острую болевую полневропатию Элленберга: болевые ощущения локализованы в дистальных отделах нижних конечностей и распределены симметрично;
• острую болевую полиневропатию тонких волокон вследствие нормализации углеводного обмена: болевые ощущения также локализованы в дистальных отделах нижних конечностей и распределены симметрично;
• проксимальную диабетическую невропатию (амиотрофию): болевые ощущения локализованы в области бедер и распределены асимметрично;
• торакоабдоминальную невропатию: болевые ощущения локализованы в области грудной клетки и живота и распределены асимметрично или носят опоясывающий характер;
• карпальный синдром (туннельные мононевропатии верхних конечностей): болевые ощущения локализованы в области кистей и распределены симметрично;
• хронический болевой синдром: болевые ощущения локализованы в дистальных отделах нижних конечностей и распределены симметрично.

Кроме того, выделяют кардиоваскулярный, гастроинтестинальный и урогенитальный варианты диабетической вегетативной невропатии.

Успех терапии пациентов с ДПН во многом обусловлен своевременным началом лечения, поскольку в ряде случаев заболевание быстро и неуклонно прогрессирует.

К основным методам терапии ДПН относятся коррекция модифицируемых факторов риска, патогенетическая и симптоматическая терапия.

Контроль течения СД (инсулинотерапия, использование помп, современные противодиабетические лекарственные средства) способствует достижению у большинства пациентов целевых значений уровня глюкозы в крови как натощак, так и после еды. При ведении пациентов с СД на первый план выходят поздние осложнения данного заболевания, в том числе ДПН [5].

Учитывая сказанное, необходимо отметить исключительную важность и актуальность применения патогенетической терапии ДПН.

Среди средств патогенетической терапии одним из наиболее востребованных препаратов является Берлитион (альфа-липоевая (тиоктовая) кислота). Дело в том, что нарушение метаболизма при СД характеризуется повышенным уровнем образования свободных радикалов при угнетении естественных антиоксидантных систем. В то же время Берлитион относится к препаратам, антиоксидантные свойства которых доказаны в ряде рандомизированных контролируемых исследований, а также при выполнении метаанализа (уровень доказательности А) [7, 16, 17].

Альфа-липоевая кислота представляет собой естественный коэнзим митохондриального мультиэнзимного комплекса, который катализирует окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот [18].

Альфа-липоевая кислота в организме восстанавливается до дигидролипоевой кислоты, которая и обеспечивает основные терапевтические эффекты Берлитиона.

Так, дигидролипоевая кислота служит своеобразной ловушкой для супероксида – основного свободного радикала. В свою очередь на фоне инактивации свободных радикалов уменьшается выраженность окислительного стресса.

Кроме того, Берлитион тормозит ингибирование NO-синтетазы и препятствует ухудшению кровотока по vasa nervorum, а следовательно, предупреждает ишемическое повреждение нервных волокон [12].

Альфа-липоевая кислота улучшает эндотелий-зависимые реакции сосудистой стенки, уменьшает активацию фактора транскрипции NF-kB, улучшает фильтрационную функцию почек и утилизацию глюкозы [19–21].

Таким образом, Берлитион (альфа-липоевую кислоту) можно рассматривать как препарат выбора патогенетической терапии ДПН.

Целью исследования стала оценка эффективности альфа-липоевой кислоты в целях терапии и реабилитации пациентов с ДПН. Проанализированы безопасность и эффективность пероральных и инъекционных форм Берлитиона (альфа-липоевой кислоты) в отношении влияния на боль при ДПН.

Материал и методы

В исследовании участвовали 47 пациентов с верифицированным диагнозом диабетической полиневропатии.

Критериями включения в исследование служили:

• подтвержденный диагноз СД 2-го типа;
• невропатическая боль (> 4 баллов по шкале оценки невропатической боли DN4) в нижних конечностях слабой или умеренной интенсивности (до 3 баллов включительно по цифровой рейтинговой шкале);
• изменения по данным ЭНМГ (снижение скорости распространения возбуждения (СРВ) по нервам нижних конечностей до 35 м/с и менее, увеличение дистальной латентности, полифазия и нарастание длительности М-ответов, повышение латентности и полифазия F-волн).

Критерии исключения:

• коморбидная патология, которая клинически могла проявляться осложнениями в виде полиневропатии с болевым синдромом (дефицит витамина В₁₂, парапротеинемия, алкоголизм, заболевание почек, гипотиреоз, облитерирующее поражение периферических артерий);
• применение анальгетиков или препаратов, прием которых ассоциировался с поражением периферической нервной системы (нестероидные противовоспалительные препараты, антиконвульсанты, антидепрессанты, амиодарон, иммуносупрессоры, статины, метронидазол, химиотерапия).

Алгоритм дифференциальной диагностики обследуемых пациентов включал рутинное общесоматическое обследование: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, гликемический профиль, содержание гликированного гемоглобина, электрокардиограмму, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование щитовидной железы, органов брюшной полости и почек, электрофорез белков сыворотки крови, ревматические пробы, а также по показаниям – магнитно-резонансную томографию головного и спинного мозга и сцинтиграфию костей скелета.

Результаты неврологического обследования валидизировались с помощью опросников и шкал: цифровой рейтинговой шкалы (ЦРШ), шкалы оценки невропатической боли (DN4), шкалы неврологических симптомов (NSS).

Кроме того, всем пациентам по стандартному протоколу проводили ЭНМГ, включавшую нейрографию моторных и сенсорных волокон nn. tibialis, suralis с двух сторон. При наличии соответствующих показаний исследовались и другие нервы (nn. peroneus, femoralis, facialis), проводились игольчатая электромиография и транскраниальная магнитная стимуляция.

На основании результатов обследования все пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по половозрастным характеристикам и выраженности клинических проявлений (интенсивность боли).

Первую группу составили 23 пациента, вторую – 24 пациента. Больным первой группы назначали внутривенные капельные инфузии Берлитиона 600 мг на 200 мл физиологического раствора ежедневно в течение 14 дней, после чего препарат применяли перорально в утренние часы за полчаса до еды в суточной дозе 600 мг на один прием в течение 16 дней. Пациенты второй группы в течение 30 дней получали Берлитион перорально в дозе 600 мг по аналогичной схеме.

Результаты оценивались в трех контрольных точках – на 15-е, 21-е и 30-е сутки от начала лечения путем проведения повторных клинических тестирований и ЭНМГ.

При статистическом анализе данных  использовали программу STATISTICA 10.0. Достоверными считались различия при p < 0,05.

Результаты

В ходе обследования была установлена валидность групп сравнения по показателям пола, возраста, интенсивности боли (табл. 1).

Обращает на себя внимание тот факт, что у всех обследуемых определялась незначительная или умеренная выраженность клинических нарушений по шкале NSS. В неврологическом статусе двигательные и рефлекторные расстройства определялись крайне редко (исключительно в виде снижения ахилловых рефлексов) – лишь у двух (8,6%) пациентов первой группы и трех (12,5%) пациентов второй группы.

Нарушения в рефлекторной сфере не коррелировали с выраженностью изменений, выявленных при проведении ЭНМГ. При этом результаты, полученные при использовании данного метода обследования, свидетельствовали о более значимом снижении значений СРВ по сравнению с амплитудой дистального М-ответа, то есть превалировал демиелинизирующий характер повреждения нервных волокон над аксональным.

Отмечалась хорошая переносимость Берлитиона. Нежелательных реакций не зафиксировано, необходимость в отмене данного препарата отсутствовала. В то же время через две недели от начала лечения статистически значимая положительная динамика не зарегистрирована ни по одному анализируемому показателю.

При контрольном обследовании на 21-й день терапии определялись статистически значимые отличия по показателям интенсивности боли (ЦРШ) у пациентов первой группы (p < 0,05).

Кроме того, в обеих группах прослеживалась тенденция к улучшению параметров ЭНМГ в виде некоторого нарастания СРВ и амплитуды М-ответа, но эти изменения не достигали уровня статистически значимых. Статистически значимые изменения по шкале NSS через три недели терапии не выявлены.

К 30-му дню лечения статистически значимые изменения показателей интенсивности боли по сравнению с первоначальными значениями, но без достоверных межгрупповых различий зафиксированы в обеих группах (табл. 2).

Обращает на себя внимание индивидуальный характер выраженности ответов участников исследования на проводимое лечение. К 30-му дню терапии у пяти (21,7%) пациентов первой и четырех (16,7%) пациентов второй группы болевые ощущения не фиксировались вовсе. Однако эти изменения коррелировали исключительно с достоверной положительной динамикой показателей NSS. У обследуемых обеих групп с менее значимыми изменениями интенсивности боли либо не выявлялись подобные связи, либо определялись слабые связи только с изменениями показателей NSS. Статистически значимая динамика параметров ЭНМГ отмечалась у пациентов с регрессированием негативных чувствительных расстройств (гипестезия).

Обсуждение

Слабо выраженный болевой синдром при ДПН наблюдается при умеренной сопутствующей клинической симптоматике, как правило в чувствительной сфере. В основе подобного нарушения лежит смешанное поражение в основном по типу миелинопатии, хотя при ДПН, согласно ЭНМГ, могут выявляться признаки, соответствующие как аксонопатии (снижение амплитуды М-ответа), так и демиелинизации (легкое или умеренное снижение скорости проведения по нервам, увеличение дистальной латенции, изменение F-волн) [22]. Возможно снижение скорости проведения импульса по моторным и сенсорным нервам уже на ранней стадии развития невропатии, но затем в течение длительного периода скорость проведения остается стабильной, а признаки аксонопатии неуклонно нарастают. Необходимо также учитывать, что умеренное снижение скорости проведения импульса по двигательным волокнам может отражать не столько демиелинизацию, сколько значительную утрату крупных аксонов [22].

Согласно результатам исследования, в пользу демиелинизации говорит отсутствие корреляции между результатами ЭНМГ (СРВ по моторным проводникам) и клиническими изменениями в двигательной сфере. В то же время при аксонопатии двигательные нарушения были бы выражены значительно ярче.

Результаты исследования свидетельствуют также об отсутствии корреляции между динамикой интенсивности боли и изменениями параметров ЭНМГ.

Берлитион продемонстрировал эффективность у пациентов с ДПН. Эффективность ступенчатой терапии и эффективность пероральной формы Берлитиона сопоставимы, но в первом случае эффект наступает на неделю раньше.

В целях повышения эффективности патогенетической терапии Берлитионом необходимо его длительное применение (более месяца), что согласуется с результатами ряда других исследований. Так, показана эффективность Берлитиона в дозе от 600 до 1800 мг/сут при его использовании в течение 4–6 месяцев [7, 23]. Тем не менее результаты первого в истории исследования эффективности парентеральной формы альфа-липоевой кислоты (ALADIN), выполненного с соблюдением требований доказательной медицины, показали статистически значимый эффект уже через три недели от начала ее применения [24].

В другом известном исследовании Oral Pilot (ORPIL) Study, посвященном анализу эффективности пероральной формы альфа-липоевой кислоты, также зафиксирована статистически значимая эффективность Берлитиона уже через три недели после начала терапии [25].

Исследователи единодушно сходятся во мнении, что Берлитион эффективен у пациентов с ДПН. Что касается оптимальных сроков использования и наиболее эффективных доз Берлитиона, точки зрения несколько расходятся. В связи с этим дальнейшие исследования альфа-липоевой кислоты у пациентов с СД представляются интересными и весьма полезными с практической точки зрения.

Заключение

Патогенетическая терапия ДПН является важнейшим фактором, определяющим эффективность комплексного лечения пациентов, страдающих данным заболеванием. Препаратом выбора патогенетической терапии при данной патологии остается Берлитион (альфа-липоевая кислота), характеризующийся наиболее доказанной эффективностью и безопасностью. На основании результатов представленного и ряда других исследований Берлитион можно рекомендовать для широкого использования как в стационарной, так и в амбулаторной практике.