Диабетическая полинейропатия и современные методы лечения
- Аннотация
- Статья
- Ссылки
Сахарный диабет (СД) – тяжелое хроническое заболевание, приводящее к резкому снижению качества жизни больных. Всего в мире зарегистрировано около 366 млн человек, страдающих СД [1]. По прогнозам Международной диабетической федерации (IDF), число больных СД среди взрослого населения в возрасте от 20 до 79 лет увеличится и составит, по данным различных источников, от 439 млн [2] до 522 млн [1] человек к 2030 г.
Диабетическая полинейропатия (ДПН) – поражение периферической нервной системы, являющееся одним из наиболее часто диагностируемых осложнений сахарного диабета (СД). Уже на момент постановки диагноза СД 2 типа клинические признаки нейропатии выявляются у 10% пациентов, а через 5–10 лет – уже у 50% [3]. Это обусловлено тем, что долгое время заболевание протекает бессимптомно, с момента появления нарушений углеводного обмена проходит 5–7 лет, и на протяжении этого периода пациент пребывает в состоянии хронической гипергликемии.
Этиология и патогенез ДПН
При кажущейся простоте и изученности основных аспектов этиологии и патогенеза ДПН механизм ее развития неясен. Известно, что основным патогенетическим фактором ДПН является гипергликемия. Гипергликемия, недостаток инсулина и С-пептида запускают каскад метаболических и сосудистых нарушений (рис. 1) [4]. Наиболее распространенными являются следующие теории патогенеза ДПН:
- полиоловый путь утилизации глюкозы, приводящий к накоплению в нервной ткани сорбитола, фруктозы, активизации протеинкиназы С, истощению миоинозитола и угнетению Na+-К+-АТФазы;
- недостаточность миоинозитола – в результате усиленного поступления глюкозы внутрь нейронов транспорт миоинозитола в клетку конкурентно ингибируется, снижается активность Na+-К+-АТФазы, что приводит к внутринейрональной аккумуляции Na+, задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки, уменьшению числа глиальных клеток аксонов и в итоге к дегенерации периферических нервов;
- прямое глюкозотоксическое действие – глюкоза в высоких концентрациях способна вступать в реакции без участия ферментов со свободными аминогруппами, включая белки периферических нервов, что приводит к нарушению их проводящей функции;
- нарушение обмена полиненасыщенных жирных кислот омега-6 ряда (дигомо-гамма-линоленовой и арахидоновой), что приводит к ослаблению эндоневрального кровотока;
- оксидативный стресс, в результате которого происходит образование свободных радикалов. Патологическое действие последних проявляется в повреждении структуры и нарушении функции биологических мембран. Реактивные формы кислорода способствуют появлению дисбаланса энергетического обмена и развитию эндоневральной гипоксии. Установлено, что гипоксия и ишемия тканей сопровождаются активацией перекисного окисления липидов;
- повреждение мелких кровеносных сосудов – согласно так называемой сосудистой гипотезе, микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы (vasa nervorum), является основной причиной повреждения нервных волокон при СД, а развившиеся в результате этого ишемия и гипоксия способствуют активации оксидативного стресса;
- снижение соотношения инсулин/С-пептид – результаты исследований показали влияние С-пептида на активность Na+-K+-АТФазы, эндотелиальной NO-синтетазы, экспрессию нейротрофных факторов, регуляцию молекулярных механизмов, лежащих в основе дегенерации нервов у больных СД 1 типа;
- иммунологический механизм – выработка организмом антител к инсулину, вызывающих комплементнезависимый, кальцийзависимый апоптоз нейронов, угнетение фактора роста нервов, что ведет к атрофии нервных волокон.
На развитие ДПН помимо гипергликемии может влиять и гипогликемия. Данные ряда исследований показывают, что частые эпизоды тяжелой гипогликемии могут быть ассоциированы с демиелинизацией нервного волокна и патологией переднего рога серого вещества спинного мозга [5].
Методы диагностики и лечения ДПН
Принципы диагностики и лечения ДПН в современной клинической практике были изучены и проанализированы по результатам анкетирования двух групп врачей-курсантов, проходивших обучение в рамках циклов общего усовершенствования (первая группа) и первичной специализации (вторая группа) на кафедре эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО (табл. 1). Результаты опроса врачей были сопоставлены с данными анкетирования пациентов с СД 2 типа (табл. 2). Выявленные между двумя группами врачей существенные различия в частоте диагностики ДПН обусловлены клиническим опытом, объемом теоретических знаний и степенью владения профессиональными навыками.
Результаты анкетирования больных СД показали, что из всех осложнений диабета по значимости, влиянию на качество жизни и другим показателям пациенты ставят на первое место ДПН. Наиболее тяжело переносят проявления диабетической полинейропатии пациенты с ожирением и варикозной болезнью вен нижних конечностей, а также другими заболеваниями, сопровождающимися болевым синдромом. Именно наличием при ДПН выраженного болевого синдрома и страхом ампутации обосновали свою позицию большинство респондентов. На втором месте пациенты назвали диабетическую ретинопатию ввиду потенциальной опасности развития нарушений зрения и высокого риска последующей слепоты. В отличие от пациентов, врачи самым серьезным осложнением диабета считают развитие сердечно-сосудистой патологии (рис. 2).
При анализе назначаемой терапии СД отмечено, что специалисты, имеющие клиническую практику по эндокринологии и/или диабетологии, в комплекс терапевтического воздействия не включали пероральные сахароснижающие препараты, в отличие от врачей с малым стажем работы. Это можно объяснить тем, что врачи с большим стажем считают достижение нормогликемии у пациентов с СД аксиомой, не требующей особого указания в анкете.
Важно отметить, что, согласно данным опроса пациентов, большинство больных СД получают терапию современными сахароснижающими препаратами или инсулином, и только 2% пациентов лечатся немедикаментозными методами (диетотерапия и дозированная физическая нагрузка). Данные анкетирования пациентов также показали, что большей части больных СД проводится терапия ДПН, однако у 51% опрошенных ее кратность составляет 1 курс лечения в 12 месяцев. Этого недостаточно, принимая во внимание то, что у многих пациентов уже на момент верификации диагноза СД выявляются макро- и микрососудистые нарушения, а также начинающееся поражение нейронов и их отростков в центральной и периферической нервной системе, а при развернутой клинической картине – ДПН. Следует подчеркнуть, что существенным недостатком терапии пациентов с впервые выявленным СД является назначение только сахароснижающей терапии, без патогенетически обусловленного лечения начальных, доклинических проявлений ДПН.
В настоящее время в России используются два подхода к лечению больных с диабетической полиневропатией: патогенетическая и симптоматическая терапия. Патогенетическая терапия направлена на снижение не только невропатических симптомов, но и на улучшение невропатического дефицита, приводящего к развитию диабетической стопы. Патогенетическое лечение включает назначение альфа-липоевой кислоты (например, Октолипен), комбинированных препаратов витаминов группы B (например, Комбилипен табс) и препаратов на основе гемодеривата. Симптоматическая терапия направлена на ликвидацию основных проявлений ДПН, наиболее часто назначаются анальгетики, снимающие невропатическую боль. С учетом анализа литературных данных, а также результатов проведенного анкетирования врачей и пациентов можно сделать вывод, что идеальный препарат для лечения диабетической полинейропатии должен обладать следующими свойствами:
- воздействие на основные звенья патогенеза ДПН;
- положительное влияние на показатели углеводного обмена;
- хорошая изученность (степень доказательности класса А или В);
- анальгетическое действие;
- удобство в применении;
- фармакоэкономические преимущества.
Соответствие вышеуказанным требованиям применяющихся в лечении ДПН лекарственных средств рассмотрено на примере уникального перорального препарата нового поколения, содержащего витамины группы В, Комбилипен табс и препарата альфа-липоевой кислоты Октолипен.
Комбилипен табс в терапии ДПН
Действие компонентов препарата Комбилипен табс на основные звенья патогенеза ДПН
Бенфотиамин является жирорастворимой формой витамина В1, вследствие чего его биодоступность составляет порядка 100%, в отличие от водорастворимого тиамина, проникновение которого через мембраны клеток ограничено. Бенфотиамин проникает внутрь нейронов эквивалентно принятой дозе, достигая высокой внутриклеточной концентрации, и непосредственно влияет на метаболические процессы в нервной клетке. Образующийся из бенфотиамина внутри клеток биологически активный тиамин превращается в кофермент тиаминдифосфат, обеспечивающий энергоснабжение нервных клеток. Способность бенфотиамина стимулировать транскетолазу в 10 раз выше водорастворимых соединений тиамина и составляет 250%, тогда как последних – только 25% [6]. Исследования [7–9] показали, что бенфотиамин блокирует все четыре пути альтернативного метаболизма глюкозы и повреждения клеток-мишеней при СД: активацию протеинкиназы С, образование продуктов неэнзиматического гликирования, гликозаминовый и полиоловый пути, что является его дополнительным преимуществом по сравнению с другими средствами патогенетической терапии СД – ингибиторами альдозоредуктазы, ингибиторами протеинкиназы С, блокаторами рецепторов к конечным продуктам избыточного гликирования, влияющими только на один из этих путей [10].
Пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) участвует в метаболизме белков, жиров и углеводов, гемопоэзе, оказывает непосредственное влияние на функционирование центральной и периферической нервной системы за счет передачи нервных импульсов в синапсах, регуляции торможения в ЦНС, участвует в транспорте фосфолипидов клеточных мембран, в синтезе катехоламинов.
Цианокобаламин (витамин В12) является водорастворимым витамином, участвующим в гемопоэзе (способствует созреванию эритроцитов), в процессах трансметилирования, переносе водорода, образовании метионина, нуклеиновых кислот, холина, креатина. Оказывает положительное влияние на функцию печени и нервной системы, активирует свертывающую систему крови.
Комплекс витаминов группы B (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин) может оказывать антиноцицептивное действие, что было продемонстрировано в ряде исследований [11]. Возможными точками воздействия являлись непосредственно болевые рецепторы, чувствительность которых изменяется под влиянием различных тканевых гормонов (брадикинина) и нейропептидов [12]. Сенсибилизация болевых рецепторов может проявляться как воспалительная гипералгезия (повышенная болевая чувствительность, которая в ряде случаев у больных СД выражается в появлении парестезий, например, при надевании носков, колготок, обуви и т.д.). В данном случае можно предположить наличие взаимосвязи боли с гиповитаминозом витамина B, так как недостаток тиамина и пиридоксина сопровождается симптомами воспаления кожи и слизистых оболочек. Кроме того, в стволе головного мозга находятся несколько участков, которые через нисходящие проводящие пути в спинном мозге осуществляют тормозящее влияние на вторичный нейрон и таким образом вызывают снижение болевой чувствительности у больных СД.
По одной из гипотез, важную роль в механизме гипералгезии играет обмен серотонина. Тиамин участвует в депонировании и транспорте пиридоксальфосфата, который выполняет роль кофермента в процессе синтеза серотонина, и, возможно, именно здесь находится точка реализации анальгетического действия фармакологических доз тиамина и пиридоксина [13]. Следует отметить, что высокие дозы нейротропных витаминов группы В оказывают положительное влияние на регенерацию нервов. Это доказано результатами исследования, в котором изучалось одновременное применение тиамина, пиридоксина и кобаламина в экспериментальной модели аллергического неврита у кроликов. Неврологическая симптоматика при использовании этих препаратов проявлялась значительно позже и была слабее, чем у животных контрольной группы, причем результаты указывали на стимуляцию «восстановительного механизма» [14]. Таким образом, не вызывает сомнений патогенетическая обоснованность применения данной комбинации витаминов группы В для лечения ДПН.
Влияние на углеводный обмен
Доказано, что витамин В1 в виде тиаминпирофосфата является составной частью минимум четырех ферментов, участвующих в промежуточном обмене веществ. Это две сложные ферментные системы: пируват- и альфа-кетоглутаратдегидрогеназный комплексы, катализирующие окислительное декарбоксилирование пировиноградной и альфа-кетоглутаровой кислот (ферменты пируватдегидрогеназа, альфа-кетоглутаратдегидрогеназа) [15]. Центральным звеном действия витамина В1 в регуляции обмена углеводов является действие на фермент транскетолазу (ТК; Д-седогептулозо-7-фосфат, Д-глицеральдегид-3-фосфат гликольальдегидтрансфераза, К.Ф. 2.2.1.1.) – ключевой тиаминзависимый фермент неокислительной ветви пентозофосфатного пути (ПФП). Принимая во внимание многообразие осложнений сахарного диабета, необходимо отметить, что пиридоксина гидрохлорид играет важную роль в обмене гистамина. Он способствует нормализации липидного обмена.
Доказательная база
Только запрос в Интернете публикаций по витамину В1 выдает более 9000 находок, витамину В6 – более 5000, витамину В12 – более 7000.
Безопасность применения препарата Комбилипен табс
При назначении комбинированных препаратов всегда необходимо учитывать безопасность дозировок каждого из компонентов, входящих их в состав. Комбилипен табс содержит пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) в терапевтической дозе 100 мг, что даже при трехкратном приеме не превышает максимально допустимую суточную дозу, в отличие от препаратов предыдущего поколения. По данным ряда авторов, максимально допустимой суточной дозой витамина В6 считается 500 мг/сут [16], а эффективной при лечении ДПН – более 200 мг/сут [17]. Передозировка витамина В1 возникает крайне редко, в основном при парентеральном введении препарата. Витамин В12 содержится в препарате Комбилипен табс в физиологической дозе. Таким образом, можно сделать вывод, что Комбилипен табс обладает сбалансированным качественным и количественным составом, что обеспечивает безопасность его применения, в отличие от препаратов предыдущего поколения.
Фармакоэкономические преимущества
Препарат Комбилипен табс выпускается в таблетированной форме (№ 30 и № 60). Стоимость месячного курса лечения в 2 раза меньше, чем у других аналогичных по составу лекарственных средств.
Октолипен в терапии ДПН
Действие на основные звенья патогенеза ДПН и углеводный обмен
Альфа-липоевая кислота – мощный естественный липофильный антиоксидант, обладает анти-атеросклеротическим действием, способствует нормализации углеводного и липидного обмена, являясь важным коэнзимом пируватдегидрогеназного комплекса [18]. Это вещество способно связывать свободные радикалы, тем самым предупреждая развитие нейроваскулярных нарушений. Таким образом, альфа-липоевая кислота является патогенетически обоснованным средством для лечения ДПН.
Доказательная база
Эффективность и безопасность альфа-липоевой кислоты доказаны результатами многочисленных рандомизированных исследований, где применялись ее различные лекарственные формы (растворы для внутривенного введения и таблетки), дозы, схемы лечения и т.д. (табл. 3) [19–24]. В ряде исследований [25–29] доказана эффективность раннего назначения альфа-липоевой кислоты. В частности, в работе О.Ю. Аникеевой и Е.Н. Смирновой [25] продемонстрировано положительное влияние включения препарата альфа-липоевой кисолоты Октолипена в лечебный комплекс мероприятий по ведению больных СД. В ходе исследования было выявлено, что прием препарата в дозе 600 мг/сут в течение 3 месяцев оказывает положительное влияние на все виды чувствительности (болевую, температурную, тактильную, вибрационную) и лабораторные показатели: уровень HbA1c, С-пептида, инсулина, глюкозы натощак и постпрандиально, С-реактивного белка и атерогенных фракций липидов (общий холестерин, липопротеиды низкой плотности, триглицериды).
К сожалению, 2/3 пациентов обращаются к врачу только при наличии выраженных проявлений заболевания. Следует помнить, что ДПН в результате поражения нервных окончаний и нарушения трофики является одной из основных причин инвалидизации больных СД (образование длительно не заживающих, плохо поддающихся лечению язв нередко приводит к гангрене, а затем – к ампутации нижних конечностей), поскольку на тяжелых стадиях болезни лечение вызывает определенные трудности и достижение полного выздоровления далеко не всегда представляется возможным. Таким образом, не вызывает сомнений эффективность и целесообразность применения альфа-липоевой кислоты у больных сахарным диабетом; при этом немаловажны и дополнительные эффекты препарата, к которым относятся гепатопротекторное, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое, гипогликемическое действия.
Удобство в применении
При опросе-анкетировании пациентов с сахарным диабетом 92% из них отдали предпочтение приему таблетированных препаратов и лишь 8% согласились при равных возможностях на внутривенное введение. Таким образом, применение таблетированного препарата Октолипен в дозе 600 мг (2 капсулы) средним курсом 3 месяца является оптимальным для больных с ДПН [25].
Фармакоэкономические преимущества
Важным аспектом в лечении больных ДПН является экономическая обоснованность и себестоимость лечения (табл. 4). Было проведено анкетирование пациентов, в ходе которого выяснялись факторы, влияющие на приверженность лечению и дисциплинированность при выполнении рекомендаций лечащего врача (при опросе пациент мог отметить от 1 до 3 наиболее важных с его точки зрения факторов). 81,6% пациентов в качестве важнейшего фактора, определяющего комплаентность, отметили эффективность препарата («должны чувствовать улучшение»). 79,6% акцентировали внимание на цене лекарственного средства. Для 71,4% пациентов было существенным наличие побочных эффектов, для 59,2% – положительные отзывы о приеме препарата от других пациентов. Для 38,8% респондентов было важным удобство приема препарата (большинство предпочли таблетированные формы). 38,8% больных считают приоритетным фактором возможность приобретения препарата в любой аптеке. 16% затруднились ответить.
Выводы
Принимая во внимание механизм фармакологического действия, безопасность и эффективность, подтвержденные результатами многочисленных клинических исследований, можно утверждать, что терапия комбинированным препаратом Комбилипен табс и препаратом альфа-липоевой кислоты Октолипен является патогенетически обоснованной и может быть рекомендована для лечения как клинически выраженной, так и бессимптомно протекающей ДПН. Применение комплексных подходов к терапии ДПН, в том числе включающих назначение витаминов группы В и препаратов альфа-липоевой кислоты, непосредственно влияющих на патогенез заболевания, позволяет не только уменьшить выраженность клинических проявлений СД, но и предотвратить развитие ряда диабетических осложнений и улучшить качество жизни пациентов, что подтверждается реальной клинической практикой. Так, только в Москве в период с 1999 по 2011 г. удалось добиться снижения количества случаев высоких ампутаций конечностей на 48% и уменьшения доли ампутаций на уровне ниже бедра на 16%.