Эффективная фармакотерапия в восстановительном периоде после ишемического инсульта

Рисунок. Основные механизмы действия Церепро (холина альфосцерата)

Введение

Цереброваскулярные заболевания представляют собой актуальную медико-социальную проблему современной медицины вследствие широкой распространенности, высокого риска смертности и глубокой инвалидизации лиц трудоспособного возраста, а также значительного экономического ущерба, который эти заболевания наносят экономикам большинства развитых стран мира [1–3]. Только в России цереброваскулярные заболевания отмечаются у 5,4 млн человек [4] и находятся на втором месте после сердечно-сосудистых болезней среди всех причин смерти населения [5].

Ишемический инсульт, на долю которого приходится около 80% всех видов острого нарушения мозгового кровообращения, – одна из ведущих причин смертности, инвалидизации и выраженной дезадаптации пациентов. При этом примерно у 2/3 [6] или 75% [7] больных обнаруживаются остаточные явления нарушений мозгового кровообращения различной степени выраженности. По данным Национального регистра инсульта, в России ежегодно регистрируется около 450 тыс. случаев заболевания, летальность достигает 35% [5], и только около 20% выживших больных могут вернуться к прежней работе [8].

Проблеме ишемического инсульта в настоящее время уделяется огромное внимание. Так, разработаны международные и отечественные рекомендации по профилактике инсульта, лечению и реабилитации больных, перенесших инсульт. В неврологических стационарах внедрены высокотехнологичные методы восстановительного лечения, значительно снижающие постинсульт­ную летальность и улучшающие функциональные исходы, организована Национальная ассоциация по борьбе с инсультом [2, 5, 8]. Вместе с тем в последние годы наблюдается неуклонный рост числа пациентов как с острыми нарушениями мозгового кровообращения, так и с хронической цереброваскулярной патологией, причем все чаще это лица молодого и среднего возраста. В этой связи приоритетной задачей современной ангионеврологии в частности и всей системы здравоохранения в целом считается поиск оптимальных и высокоэффективных методов лечения и нейрореабилитации больных цереброваскулярными заболеваниями. Эти методы должны быть направлены не только на восстановление нарушенных функций, социальных контактов и профессиональных навыков, но и на предотвращение прогрессирования неврологических и психических нарушений [2, 8].

Основные принципы комплексного лечения ишемического инсульта включают базисную (коррекцию основных жизненно важных функций), реперфузионную (применение антикоагулянтов, антиагрегантов и тканевых активаторов плазминогена) и нейропротективную (предупреждение, прерывание и уменьшение патологического воздействия на головной мозг) терапию, нейрореабилитацию и вторичную профилактику [9].

В патогенезе сосудистых поражений головного мозга ведущая роль отводится процессам ишемии, эксайтотоксичности, апоптозу и разнонаправленному медиаторному дисбалансу: избыточной активации глутаматергической системы, с одной стороны, и недостаточной активности холинергической и ГАМКергической систем – с другой [8, 10]. С учетом указанных особенностей патогенеза в терапии больных цереброваскулярными заболеваниями активно применяются фармакологические средства, влияющие на нейромедиаторные системы. Следует заметить, что холинергическая система, широко представленная в различных отделах центральной нервной системы (ЦНС), эволюционно ограждает нейроны головного мозга от избыточных катехоламиновых воздействий, поддерживая функционирование нейрональных популяций, тесно взаимодействует с дофамин-, ГАМК- и глутаматергической системой, обеспечивая эмоциональное поведение, память и волевые акты [5, 11]. В связи с этим целесообразность влияния на холинергический аппарат ЦНС при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями не вызывает сомнений.

Ведущее значение в поддержании функционирования нейрональных структур и систем в норме и при поражении ЦНС имеет феномен нейропластичности – способность клеток нервной системы изменять как структурную, так и функциональную организацию под влиянием внешних и внутренних факторов [1, 11]. Это фундаментальное понятие также подразумевает анатомо-функцио­нальные количественные и качественные изменения на уровне нейрональных связей и глиальных элементов, развитие новых сенсомоторных путей и интеграций в ЦНС в процессе восстановления [12, 13]. Одними из патогенетических механизмов, реализующих или тормозящих процессы нейропластичности, являются функциональные изменения нейромедиаторных систем и последующие разнонаправленные изменения активности нейрональных систем. Так, в восстановительном периоде после поражения ЦНС интенсивность нейропластических процессов возрастает при активации глутаматергических NMDA-рецепторов, норадренергических, допаминергических и серотонинергических рецепторов и, напротив, снижается или замедляется при стимуляции тормозящих ГАМК_А-рецепторов [14]. Указанные патофизиологические особенности объясняют отсутствие ожидаемого улучшения нарушенных функций у больных, перенесших инсульт, после избыточно активной и ранней реабилитации [14].

Таким образом, терапевтическая стратегия в целом и выбор препарата в частности при проведении восстановительного лечения у постинсультных больных определяются благоприятным влиянием на процессы нейропластичности в церебральных нейрональных системах [1]. Широкий спектр лекарственных средств оказывает стимулирующее или ингибирующее влияние на процессы пластичности в головном мозге сразу после нарушения кровообращения и в дальнейшем на протяжении всего восстановительного периода. Эффективность препарата определяется как распространенностью и локализацией очага поражения, так и сроками проводимой терапии, ее взаимодействием с другими лечебными мероприятиями [12].

Нейропротекция в постинсультном периоде

В современной медицинской практике единственным критерием, позволяющим аргументировать назначение тех или иных препаратов, становятся данные клинических исследований, выполненных в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) [15]. В частности, рациональное лечение, эффективность которого подтверждена в ходе таких исследований, включает проведение тромболизиса и антиагрегантной терапии [16]. Наиболее перспективным направлением, которое активно разрабатывается в последние годы отечественными исследователями, можно назвать нейроцитопротекцию. Это система мероприятий, повышающих резистентность организма к экстремальному воздействию и положительно влияющих на функциональную активность клеток головного мозга, что имеет не только терапевтическое, но и профилактическое значение у пациентов с цереброваскулярной патологией [16].

Нейропротекция – стратегически важное и патогенетическое направление в лечении пациентов с нарушением мозгового кровообращения с первых часов инсульта и на протяжении всего восстановительного периода [1]. Накоплен значительный опыт применения препаратов различных фармакологических групп с потенциальными цитопротективными свойствами, влияющими на дофаминергическую, глутаматергическую, ГАМКергическую и холинергическую систему. Среди средств холинотропного ряда наиболее фармакологически эффективными и востребованными в терапии цереброваскулярных заболеваний считаются препараты, точка приложения которых локализована на пресинаптическом уровне или уровне холинэстераз [15]. Этим требованиям отвечает препарат Церепро (холина альфосцерат), хорошо зарекомендовавший себя на нейрофармакологическом рынке.

Препарат Церепро – холиномиметик центрального действия, содержит 40,5% метаболически защищенного холина, в организме под действием ферментов расщепляется на холин и глицерофосфат (рисунок). Холин участвует в биосинтезе ацетилхолина в пресинап­тических мембранах холинергических нейронов, основная масса которых сосредоточена в коре головного мозга, мозжечке, базальных ганглиях, таламусе и гиппокампе. Глицерофосфат является предшественником фосфолипидов (фосфатидилхолина) нейронной мембраны и миелина. Таким образом, холина альфосцерат (Церепро), участвуя в анаболических процессах фосфолипидного и глицеролипидного синтеза, оказывает положительное влияние на функциональную активность мембранных структур клеток, обеспечивая их матричные функции за счет увеличения массы органелл (рибосом и митохондрий) и улучшая мембранную пластичность (см. рисунок) [16, 17].

Следует заметить, что резкое снижение метаболизма фосфолипидов и соответственно их пула с последующим повреждением мембран нейронов наблюдается при многих патологических состояниях ЦНС, играет ключевую роль в формировании разнообразных патофизиологических реакций. В частности, в возникновении эксайтотоксического каскада и запуска механизмов программируемой гибели клеток (апоптоза), развитии ишемии, гипоксии и нейродегенерации, а также вазогенного и травматического отека головного мозга [18, 19]. В связи с этим использование лекарственных средств, способных восстанавливать мембрану церебральной клетки и ее компоненты, – одно из самых перспективных направлений цитопротекции при ишемическом инсульте. Важным преимуществом препарата Церепро (холина альфосцерата) по сравнению с другими пресинаптическими холинотропными средствами является прямое сохранение, а возможно, увеличение и депонирование эндогенного пула ацетилхолина, миелина и фосфолипидов [17]. Указанное свойство обусловливает целесообразность применения Церепро у больных после церебрального инсульта.

Клиническая эффективность и переносимость холина альфосцерата при лечении пациентов с цереброваскулярными заболеваниями активно изучаются отечественными исследователями [5, 15, 16, 17, 20]. Показано, что холина альфосцерат увеличивает резистентность нейронов к ишемическому воздействию, улучшает кровоток и усиливает метаболические и репаративные процессы в очаге ишемии, активирует структуры ретикулярной формации, оказывая положительное влияние на познавательные и поведенческие реакции, и нормализует баланс медиаторов в ЦНС [5, 17].

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании была показана достоверная эффективность и безопасность применения препарата Церепро у 103 больных (средний возраст 61,17 ± 8,12 года) в остром периоде (в первые 48 часов) впервые возникшего в каротидном бассейне ишемического инсульта. Тяжесть неврологического дефицита составила от 10 до 20 баллов (включительно) по шкале тяжести инсульта Национального института здравоохранения США (National Institutes of Health Stroke Scale – NIHSS). Препарат Церепро назначался по схеме: первые десять дней внутривенно в дозе 2000 мг в сутки с последующим внутримышечным введением в дозе 1000 мг в сутки в течение десяти дней. У пациентов, получавших Церепро в сочетании с базисной терапией, отмечался более значимый регресс неврологической симптоматики (гемианопсии, пареза, атаксии и афазии) и бóльшая положительная динамика функционального исхода согласно индексу Бартел по сравнению с группой, получавшей плацебо вместе с базисным лечением [15].

В другом исследовании с участием 60 больных в раннем восстановительном периоде после ишемического инсульта в бассейне разных мозговых артерий был продемонстрирован хороший эффект восьминедельной терапии препаратом Церепро более чем у половины пациентов (65%), очень хороший – у 11,7% и удовлетворительный – у 23,3% больных. Оценка эффективности и безопасности лечения осуществлялась с помощью Краткой шкалы оценки психического статуса (Mini Mental State Examination – MMSE), индекса Бартел, шкалы общего клинического впечатления (Clinical Global Impression – CGI).

На фоне лечения препаратом Церепро уменьшилась выраженность пареза, координаторных и астенических нарушений, улучшились когнитивные функции, настроение, мобильность больных и их способность к самообслуживанию [20]. Препарат хорошо переносился.

Представляют интерес данные отечественного исследования эффективности, переносимости и безопасности применения препарата Церепро у пациентов, перенесших ишемический инсульт четыре – шесть месяцев назад (n = 60), и у больных с хронической ишемией головного мозга (n = 30) [5]. Прием Церепро осуществлялся в первые десять дней внутривенно капельно в дозе 1000 мг в сутки, далее на протяжении шести недель перорально в дозе 1200 мг в сутки. Все пациенты также получали базисную медикаментозную терапию по стандартам оказания медицинской помощи. Установлен достоверный ноотропный эффект препарата в виде улучшения познавательных функций (внимания, запоминания и воспроизведения информации), показано уменьшение выраженности астенического синдрома и улучшение фона настроения [5]. Результаты лечения оценивались до и после окончания внутривенного введения препарата, а также по завершении перорального приема Церепро с помощью известных клинических шкал MMSE, Гамильтона, CGI и методики оперативной оценки самочувствия, активности и настроения. Следует отметить бóльшую эффективность лечения в группе пациентов в раннем восстановительном постинсультном периоде за счет уменьшения когнитивных и координаторных нарушений при отсутствии серьезных нежелательных явлений, требовавших дополнительных мер [5].

Таким образом, безопасность, эффективность и хорошая переносимость препарата Церепро (холина альфосцерат) у больных острой и хронической недостаточностью кровообращения головного мозга были подтверждены в нескольких отечественных исследованиях [5, 15, 16, 20]. При этом показан достоверный эффект улучшения нарушенных функций не только у больных в остром и раннем восстановительном периодах после ишемического инсульта, но и у пациентов с хронической ишемией головного мозга.

Несмотря на существующее мнение о наиболее интенсивном восстановлении нарушенных функций в первые три – шесть месяцев после нарушения мозгового кровообращения, у значительной части пациентов положительная динамика процессов восстановления наблюдается на протяжении более длительного периода (в течение двух и более лет) [12, 21, 22]. Это происходит как вследствие спонтанного восстановления, так и на фоне проводимых в это время реабилитационных мероприятий [23], что позволяет осуществлять нейрореабилитацию постинсульт­ных больных и в более поздние сроки [23, 24]. Вместе с тем процессы нейропластичности, характерные для раннего развития и для подострой фазы после инсульта, ограничены и со временем замедляются [1]. Поэтому важно искать пути расширения так называемого терапевтического окна и/или его удлинения с целью оптимизации восстановления после ишемического инсульта. Существенное влияние на степень восстановления нарушенных функций у пациентов после инсульта оказывают различные методы физической и нейропсихологической реабилитации, правильный уход и междисциплинарный принцип ведения. При этом важную роль в комплексной реабилитации больных после инсульта играет своевременное и адекватное медикаментозное лечение [2].

Можно заключить, что холина альфосцерат (Церепро) – эффективный нейропротектор, применение которого патогенетически оправданно не только у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, на протяжении всего восстановительного периода, но и у пациентов с хронической ишемией головного мозга. Препарат может быть рекомендован для использования в комплексной терапии больных с цереброваскулярными заболеваниями на всех этапах стационарной и амбулаторной реабилитации.

Методы лечения постинсультной депрессии

Нейрореабилитация больных после нарушения мозгового кровообращения является одним из наиболее важных медицинских направлений современного здравоохранения. Вместе с тем к числу факторов, отрицательно влияющих на реабилитационный потенциал и дальнейшее восстановление нарушенных функций у больных с инсультом, относятся изменения в психоэмоциональной сфере и сфере высших психических функций: депрессия и деменция после инсульта [25].

Постинсультная депрессия была впервые описана в 1980 г. как одно из возможных осложнений инсульта [26]. До сегодняшнего дня депрессивные расстройства у больных после нарушения мозгового кровообращения представляют значительный интерес для исследователей в связи с высокой встречаемостью как самого инсульта, так и постинсультной депрессии, которая отмечается приблизительно у каждого третьего больного [27].

Депрессивные нарушения затрудняют оценку неврологического статуса у больных после инсульта, достоверно снижают эффективность реабилитационных мероприятий и значительно ухудшают качество жизни и социальную адаптацию [27, 28]. При выраженной депрессии после инсульта медленнее восстанавливаются нарушенные функции, у больных наблюдается больше осложнений, выше показатели смертности, пациенты хуже привержены профилактике повторных сосудистых эпизодов [28]. Именно поэтому важно диагностировать и своевременно начать соответствующее лечение психических нарушений.

Патофизиологические механизмы развития депрессии после нарушения мозгового кровообращения гетерогенны и до конца не изучены. Вместе с тем показано, что в основе постинсультной депрессии лежат дисбаланс функциональной активности нейромедиаторных систем и дефицит биогенных аминов [27]. В некоторых работах была продемонстрирована достоверная корреляция между развитием выраженной депрессии и снижением уровня серотонина. И напротив, коррекция содержания этого нейромедиатора у больных после инсульта вела к регрессу выраженности у них эмоциональных расстройств [27, 28]. Таким образом, применение препаратов, нормализующих обмен серотонина, у пациентов после инсульта патогенетически оправданно.

В клинической практике последние годы все чаще используются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), поскольку они обладают широким спектром действия, высоким профилем безопасности и переносимости. Это делает предпочтительным их назначение при длительном курсовом лечении, наличии соматической патологии и пожилым пациентам. Один из препаратов группы СИОЗС – пароксетин (Адепресс) характеризуется безопасностью, хорошей переносимостью, высокой эффективностью и низкой частотой нежелательных явлений при длительном лечении, что связано с отсутствием взаимодействия с альфа-1-адренергическими, H₁-гистаминовыми и мускариновыми рецепторами [29]. Следует отметить, что удобный режим приема препарата (один раз в сутки) и выраженный тимоаналептический эффект Адепресса способствуют приверженности пациентов после инсульта назначенной терапии. Это важно, поскольку длительность курса лечения пост­инсультной депрессии составляет не менее полугода. В основе благоприятного влияния СИОЗС на функциональную активность нейрональных систем головного мозга, вероятно, лежит их способность стимулировать выработку мозговых нейротрофических факторов и в конечном итоге усиливать процессы нейрональной пластичности [30].

Вместе с тем недостаточный клинический эффект применения патогенетически оправданных препаратов различных фармакологических групп или его отсутствие у больных после инсульта могут быть обусловлены рядом факторов: поздним назначением лекарственного средства, не­адекватными дозами и/или длительностью его приема и отсутствием эффективной базисной и реперфузионной терапии [1]. Безусловно, одним из основных критериев выбора препарата при проведении восстановительного лечения у постинсультных больных считается благоприятное воздействие на процессы нейропластичности тканей головного мозга [15]. Сегодня ангионевролог должен хорошо знать не только показания и противопоказания к назначению различных лекарственных средств, но и фармакокинетику, фармакодинамику и особенности взаимодействия разных препаратов. С учетом высокой распространенности депрессии после инсульта, ее значения для прогноза и функционального восстановления рекомендуется проводить скрининг на наличие психоэмоциональных расстройств у всех пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, в случае необходимости им должна быть назначена антидепрессивная терапия.

Заключение

Медикаментозная поддержка восстановительного процесса после нарушения мозгового кровообращения – важное направление нейрореабилитации. Вместе с тем, несмотря на существование большого арсенала реабилитационных технологий, целый спектр разнообразных методик и лекарственных средств, процент инвалидизации и социальной дезадаптации пациентов после ишемического инсульта остается достаточно высоким [13]. Это обусловливает необходимость дальнейшего всестороннего изучения механизмов компенсаторных процессов в ЦНС после инсульта для создания новых препаратов и разработки новых методов, позволяющих улучшить эффективность реабилитационных мероприятий, снизить распространенность и выраженность постинсультной инвалидизации.