Умеренные когнитивные нарушения: диагностика и лечение

Таблица 1. Классификация когнитивных нарушений по степени тяжести по Н.Н. Яхно (2006)

Рис. 1. Основные клинические варианты синдрома УКН

Таблица 2. Диагностические критерии умеренного нейрокогнитивного расстройства по J. Touchon, R. Petersen (2004) [6, 7, 9] и DSM-V [1]

Рис. 2. Монреальская шкала оценки когнитивных функций. Тестовый листок

Таблица 3. Характеристика пациентов, включенных в исследование (n = 30)

Таблица 4. Динамика неврологических симптомов на фоне терапии Церепро®, баллы

Таблица 5. Результаты оценки когнитивных функций на фоне терапии Церепро® (n = 30), баллы

Таблица 6. Показатели качества жизни у пациентов на первые, 30-е и 60-е сутки курса лечения Церепро® по шкале SF-36, баллы

Таблица 7. Показатели когнитивных функций у 23 больных дисциркуляторной энцефалопатией на фоне лечения холина альфосцератом, баллы

Таблица 8. Динамика состояния пациентов на фоне приема холина альфосцерата, баллы

Рис. 3. Факторы риска развития деменции и защитные факторы

Определение и классификация когнитивных нарушений

Согласно последнему пересмотру Американского руководства по диагностике и статистике психических расстройств (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Diseases – DSM-V), под когнитивным расстройством понимается снижение по сравнению с преморбидным уровнем одной или нескольких высших мозговых функций: восприятия, памяти, праксиса, управляющей функции, внимания, речи, социального интеллекта [1].

В зависимости от степени выраженности выделяют легкие, умеренные и тяжелые когнитивные нарушения (табл. 1) [2, 3]. Умеренные когнитивные нарушения (УКН) – это снижение одной или нескольких когнитивных функций по сравнению с преморбидным уровнем, которое выходит за рамки возрастной нормы, вызывает субъективное беспокойство, подтверждается объективными (нейропсихологическими) методами исследования, но не достигает выраженности деменции. Пациент с УКН может испытывать некоторые затруднения в сложных видах активности, но в целом сохраняет самостоятельность и независимость в повседневной жизни. По эпидемиологическим данным, распространенность УКН составляет 12–17% среди лиц старше 65 лет. В большинстве случаев УКН прогрессируют и со временем трансформируются в деменцию. Как показывают длительные наблюдения, риск развития деменции в течение пяти лет после установления диагноза УКН составляет 55–70%. Однако у части больных может наблюдаться длительное стационарное течение или обратное развитие симптоматики [4–8].

В зависимости от характера когнитивных нарушений выделяют четыре основных варианта УКН (рис. 1) [9, 10]. В прогностическом отношении наиболее неблагоприятными считаются монофункцио­нальный амнестический и полифункциональный с нарушениями памяти варианты синдрома УКН. Данные варианты рассматриваются большинством исследователей как начальные симптомы болезни Альцгеймера. У пациентов с амнестическим вариантом синдрома УКН частота болезни Альцгеймера составляет 10–15% в год, что в 7,5–15 раз выше среднестатистической заболеваемости среди пожилых [4–8, 11].

Диагностика умеренных когнитивных нарушений

В настоящее время общепринятыми диагностическими критериями УКН являются критерии, предложенные R. Petersen в 1997 г. и модифицированные в 2004 г. В соответствии с ними, диагноз УКН основывается на жалобах пациента и/или информации о когнитивных нарушениях, полученной от третьих лиц, и результатах объективной оценки когнитивных функций. Согласно рекомендациям DSM-V, диагностика синдрома УКН также базируется на жалобах пациентов и/или их родственников, объективных результатах нейропсихологического тестирования, оценке самостоятельности и независимости в по­вседневной жизни (табл. 2) [1].

К жалобам когнитивного характера относят повышенную забывчивость или снижение памяти, повышенную утомляемость при умственной нагрузке, трудности концентрации внимания или поиска нужного слова в разговоре, ошибки при счете. Пациенты также могут жаловаться на то, что им трудно узнавать знакомые лица, ориентироваться в пространстве. Часто, особенно у пожилых пациентов, на первый план выходят жалобы, носящие неспецифический характер, такие как головная боль, головокружение, «тяжесть в голове».

С помощью расспроса родственников или других лиц, контактирующих с пациентом, можно дополнительно оценить его когнитивный статус. Это имеет решающее значение для определения степени самостоятельности пациента в повседневной жизни. Даже небольшое ограничение в повседневных делах, связанное с когнитивными нарушениями, позволяет диагностировать синдром деменции при условии, что пациент успешно справлялся с этими задачами до болезни.

Для объективной оценки когнитивного статуса на стадии УКН следует использовать наиболее чувствительные тесты, например Монреальскую шкалу оценки когнитивных функций (рис. 2) [12].

Нозологическая диагностика умеренных когнитивных нарушений

УКН – это полиэтиологический синдром, который развивается при различных заболеваниях головного мозга. С целью выработки максимально эффективной терапевтической тактики после установления синдромального диагноза УКН целесообразно определять нозологическую принадлежность синдрома в каждом конкретном случае. Однако на практике нозологическая диагностика часто сопряжена с существенными трудностями и осуществляется в процессе динамического наблюдения за пациентом.

По данным исследований, УКН, как правило, вызваны возможной болезнью Альцгеймера, и нозологическая структура УКН в целом соответствует этиологии деменции в пожилом возрасте. Однако, по данным анализа специализированного амбулаторного приема пациентов с когнитивными нарушениями на базе клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, самой частой причиной синдрома УКН является цереброваскулярная патология. Дисциркуляторная энцефалопатия или последствия острых нарушений мозгового кровообращения обусловили 61% УКН, только у 17% пациентов с УКН предположительно дебютировала болезнь Альцгеймера [13].

Другими причинами УКН могут быть дегенеративный процесс с тельцами Леви, лобно-височная дегенерация, болезнь Паркинсона, последствия черепно-мозговой травмы, объемный процесс головного мозга, хронические нейроинфекции, системные дисметаболические нарушения вследствие декомпенсации соматических, эндокринных заболеваний (гипотиреоз, недостаточность витамина В₁₂ и фолиевой кислоты, почечная и печеночная недостаточность, дыхательная недостаточность и хроническая гипоксия иной природы), экзогенные интоксикации, в том числе лекарственные (центральные холиноблокаторы, бензодиазепины, барбитураты, трициклические антидепрессанты, типичные нейролептики) и нарушения тревожно-депрессивного ряда.

УКН в рамках продромальных стадий болезни Альцгеймера характеризуются амнестическим типом нарушений, которому свойственны прогрессирующие нарушения памяти по гиппокампальному типу. Последний описывается как повышенная чувствительность следа памяти к интерференции, не устраняемая подсказками при запоминании и воспроизведении, в сочетании с признаками нарушенной избирательности воспроизведения [14]. Точность диагностики альцгеймеровского варианта УКН значительно повышается при использовании современных параклинических методов исследования. Так, уже на стадии УКН могут определяться характерные для болезни Альцгеймера изменения в спинномозговой жидкости: повышение содержания тау-протеина и снижение содержания фрагментов амилоидного белка. Существенным аргументом в пользу диагноза «возможная болезнь Альцгеймера» является атрофия гиппокампа по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга, однако атрофия развивается относительно поздно. Более чувствительна позитронно-эмиссионная томография, при проведении  которой обнаруживается снижение метаболизма в височно-теменных отделах головного мозга [4, 8].

УКН сосудистой этиологии характеризуются сочетанием когнитивных нарушений преимущественно подкорково-лобного характера с двигательными и иными неврологическими нарушениями. При этом память на текущие события и события жизни практически не страдает, а в когнитивном статусе преобладают снижение концентрации внимания и темпа познавательной деятельности (брадифрения), нарушение управляющих лобных функций (планирование и контроль). Для УКН сосудистой этиологии характерно сочетание когнитивных и эмоционально-поведенческих нарушений: депрессии, апатии или аффективной лабильности. Обязательно наличие сосудистых изменений по данным магнитно-резонансной томографии головного мозга: инфарктов мозга и/или выраженного лейкоареоза [15, 16].

Ведение пациентов с умеренными когнитивными нарушениями

Основная цель ведения пациентов с УКН – предупредить нарастание когнитивных расстройств, предотвратить или отсрочить время наступления деменции, а также уменьшить выраженность имеющихся нарушений, чтобы улучшить качество жизни пациентов.

Все пациенты с установленным диагнозом УКН должны пройти не только неврологическое, но и тщательное соматическое обследование с проведением необходимых лабораторных исследований: общего и биохимического анализа крови, общего анализа мочи, липидного профиля, определения концентрации витамина В₁₂, фолиевой кислоты, гормонов щитовидной железы, анализа крови на сифилис (реакция Вассермана), определения антител к ВИЧ, гепатитам В и С. При прогрессирующем характере синдрома УКН обязательна нейровизуализация: компьютерная рентгеновская или магнитно-резонансная томография. Результаты нейровизуализации играют существенную роль в дифференциальной диагностике наиболее частых нозологических форм УКН [17, 18].

У многих пациентов с УКН необходимо оценить эмоциональную сферу, поскольку когнитивные нарушения при УКН часто сопровождаются расстройствами тревожно-депрессивного ряда. Взаимосвязь между данными расстройствами и нарушениями когнитивных функций может быть разнонаправленной. Тревожно-депрессивные нарушения, с одной стороны, способны самостоятельно вызывать когнитивные расстройства, с другой стороны, могут развиваться в ответ на когнитивную недостаточность или выступать как параллельные симптомы, связанные с основным заболеванием. Назначая лечение пожилым пациентам с когнитивными нарушениями, следует отказаться от препаратов с выраженным холинолитическим эффектом (например, амитриптилина) из-за возможного ухудшения когнитивных функций. Наиболее безопасны в настоящее время препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, например эсциталопрам (Эйсипи®). Данный препарат можно рекомендовать пациентам пожилого возраста с когнитивными нарушениями. Применение Эйсипи® при депрессии у пациентов пожилого возраста с сопутствующей соматической патологией помогает снизить риск возникновения нежелательных эффектов за счет хорошей переносимости и минимального риска межлекарственных взаимодействий.

Очень важно диагностировать и подобрать эффективное лечение имеющихся сердечно-сосудистых заболеваний – третьего по значимости (после возраста и генетической предрасположенности) фактора риска развития деменции.

В терапии синдрома УКН в по­вседневной клинической практике широко используются дофаминергические, норадренергические, вазотропные и нейрометаболические лекарственные средства. Среди эффективных представителей нейрометаболических препаратов следует выделить холина альфосцерат (Церепро®). Будучи предшественником ацетилхолина, препарат увеличивает содержание данного медиатора в головном мозге, а также оказывает мембранопротективный эффект и усиливает метаболические процессы в нейронах головного мозга.

Церепро® – соединение, содержащее 40,5% защищенного холина, обладающего электрической нейтральностью. Механизм действия препарата основан на том, что при попадании в организм под действием ферментов происходит его расщепление на холин и глицерофосфат. Получившийся холин электрически нейтрален, благодаря чему проникает через гематоэнцефалический барьер и попадает в головной мозг, где служит основой для образования ацетилхолина (его дефицит в головном мозге имеет патогенетическое значение при нейродегенеративных и сосудистых заболеваниях, сопровождающихся снижением памяти и других когнитивных функций). Холин стимулирует синтез ацетилхолина в головном мозге, улучшает передачу нервных импульсов в холинергических нейронах. Глицерофосфат, будучи предшественником фосфолипидов мембраны нейронов, стимулирует образование фосфатидилхолина, который восстанавливает фосфолипидный состав мембран нейронов и улучшает их пластичность [19].

Клиническая эффективность и переносимость холина альфосцерата при УКН изучались в нескольких клинических исследованиях.

На базе неврологических отделений ГКБ № 15 г. Москвы в 2006 г. было проведено открытое клиническое исследование эффективности приема капсулированной формы Церепро® у 30 больных в возрасте от 54 до 74 лет с хронической ишемией головного мозга различной степени выраженности (табл. 3) [20]. Все пациенты прошли развернутое соматическое и неврологическое обследование, некоторым была выполнена магнитно-резонансная томография головного мозга. Препарат назначался по одной капсуле 400 мг три раза в сутки в течение 60 дней. Все пациенты принимали антигипертензивные препараты и антиагреганты в качестве базисной терапии. Прием других ноотропных препаратов (кроме Церепро®) был запрещен. Всем пациентам проводилось исследование неврологического статуса, динамики клинических симптомов и жалоб по данным дневников самооценки, оценки качества жизни по шкале SF-36. Выраженность когнитивных нарушений оценивалась по Краткой шкале оценки психического статуса, тестам на абстрагирование, пробе Мюнстерберга (тесту оценки нарушений внимания). Кроме того, с помощью специальной шкалы оценивалось качество сна. Все исследования проводились на первые, 30-е и 60-е сутки терапии. В результате было отмечено уменьшение выраженности неврологических симптомов, улучшение когнитивных функций и качества сна. Достоверно повысилось качество жизни пациентов, возросла физическая активность, улучшилось общее восприятие здоровья, увеличилась социальная активность (табл. 4–6). Препарат хорошо переносился: в исследовании регистрировалась низкая частота развития нежелательных реакций. Таким образом, исследование показало, что препарат Церепро® может эффективно использоваться для коррекции клинических проявлений хронической ишемии головного мозга в неврологических отделениях стационаров и в амбулаторно-поликлинической практике.

Эффективность применения холина альфосцерата при УКН также изучалась в работе Л.П. Пономаревой и соавт. [21]. В исследовании участвовали 23 пациента с дисциркуляторной энцефалопатией первой и второй стадии (средний возраст 60 ± 1,2 года) с УКН. Больные получали антигипертензивную терапию (n = 20), антиагреганты (n = 23), статины (n = 20). Терапия проводилась по следующей схеме: 1000 мг внутривенно ежедневно в течение десяти дней. Прием других нейрометаболических или вазоактивных средств был исключен. В результате у всех 23 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией была зафиксирована положительная динамика неврологического статуса и когнитивных функций (табл. 7). Практически все больные отметили хорошую переносимость препарата.

Т.Н. Батышева и соавт. провели исследование по оценке эффективности применения холина альфосцерата у больных с УКН сосудистого генеза [22]. Авторы в амбулаторных условиях наблюдали 46 больных (19 мужчин и 27 женщин) в возрасте от 39 до 59 лет (в среднем 43,8 ± 7,2 года) с УКН сосудистого генеза. Препарат вводили в дозе 1000 мг/сут внутримышечно на протяжении 15 дней. Отмечены хорошая переносимость препарата, субъективное улучшение состояния пациентов, статистически значимое улучшение показателей когнитивных функций, оцениваемых с помощью Краткой шкалы оценки психического статуса (прирост в среднем составил 1,5 балла) (табл. 8).

Важное место в ведении пациентов с УКН занимают нелекарственные методы, такие как когнитивный тренинг, когнитивная стимуляция, специальные физические упражнения и рациональное питание, нормализация сна, медитация, йога, музыко- и арт-терапия.

S. Boripuntakul и соавт. оценивали влияние когнитивного тренинга на познавательные функции и нейрохимические изменения у пациентов с амнестическим типом УКН. В исследовании участвовали десять человек (по пять человек в основной и контрольной группах) [23]. За шесть недель участникам основной группы было проведено 18 сессий когнитивного тренинга. После завершения курса пациенты демонстрировали значительные улучшения памяти, внимания, функций регуляции и контроля. Кроме того, у них отмечалось значительное снижение соотношения биомаркеров миоинозитол/креатинин в гиппокампе, пре­фронтальной коре и передней части поясной извилины.

L.D. Baker и соавт. изучали, как аэробные физические упражнения влияют на когнитивные функции и уровень биомаркеров, связанных с болезнью Альцгеймера, при синдроме УКН [24]. В исследовании приняли участие 33 пожилых пациента (16 мужчин, 17 женщин) в возрасте от 55 до 85 лет с амнестическим типом УКН. Пациенты из основной группы в течение шести месяцев выполняли высокоинтенсивные аэробные упражнения, а пациенты из контрольной группы – упражнения на растяжение. Женщины после шестимесячного выполнения аэробных упражнений лучше справлялись с когнитивными тестами на управляющие функции, мужчины – с некоторыми лобными тестами. Кроме того, у женщин повышалась утилизация глюкозы клетками, уменьшался уровень кортизола и инсулина натощак в плазме крови, а у мужчин – увеличился уровень инсулиноподобного фактора роста 1 в плазме.

В настоящее время в Финляндии закончился двухлетний этап исследования комплексной нелекарственной профилактики когнитивного снижения в рамках двойного слепого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования FINGER [25, 26]. Главной целью данного исследования была оценка эффективности нелекарственных методов профилактики: оптимизации питания, физических упражнений, когнитивного тренинга и социальной активности. Одновременно при необходимости проводилась коррекция сосудистых и метаболических факторов риска (рис. 3) [25].

В исследование было включено 1260 пациентов (мужчин и женщин) в возрасте от 60 до 77 лет с повышенным риском развития деменции. Пациенты были случайным образом распределены на две приблизительно равные по численности группы. В работе с пациентами основной группы в течение двух лет использовались описанные выше методы нелекарственной профилактики, включая индивидуальные и групповые консультации с диетологом, регулярные силовые и аэробные физические упражнения под контролем инструкторов, сеансы компьютеризированного когнитивного тренинга, социальную активность. Одновременно осуществлялся контроль сердечно-сосудистых и метаболических факторов риска. Пациентам контрольной группы в течение этого промежутка времени регулярно давались советы по ведению здорового образа жизни. В качестве первичной конечной точки в исследовании была выбрана оценка когнитивных функций с помощью расширенного нейропсихологического тестирования. Было показано, что использование указанных методов способствовало достоверному замедлению прогрессирования расстройств внимания и управляющих функций, но мало влияло на мнестическую сферу. Вероятно, это связано с тем, что описанные методики в большей степени уменьшают темпы прогрессирования цереброваскулярного повреждения мозга и в меньшей – нейродегенеративного процесса.

Таким образом, индивидуально разработанный план ведения пациентов с УКН позволяет во многих случаях уменьшить выраженность имеющихся нарушений и предотвратить или отсрочить развитие деменции.