Хронический миелолейкоз (ХМЛ) является клональным миелопролиферативным заболеванием с выявленной генетической аномалией – хромосомной транслокацией t(9:22), которая приводит к образованию филадельфийской хромосомы (Ph) и химерного гена BCR/ABL. Образующийся при этом онкобелок BCR/ABL является активной тирозинкиназой, участвующей в регуляции сигнальных путей, ответственных за клеточный рост, активацию, дифференцировку, адгезию и апоптоз. Появление BCR/ABL-тирозинкиназы в лейкозных клетках обеспечивает им преимущество в выживании за счет усиленной пролиферации и сниженного апоптоза, увеличивает геномную нестабильность вследствие подавления репарации ДНК [1].
Основой терапии ХМЛ является контроль над массой опухолевых клеток в крови. Первым препаратом, применявшимся для лечения ХМЛ, был миелосан (милеран, бусульфан). Терапия миелосаном мало повлияла на продолжительность жизни, до 5-летнего срока доживали 30−40% больных [2], однако качество их жизни улучшалось. Достоверное увеличение продолжительности жизни в среднем на 1 год было достигнуто при применении гидроксимочевины (Гидреа) [3], но значительного увеличения удалось добиться при применении интерферона α в сочетании с малыми дозами цитозин-арабинозида (Цитозар): 10-летняя выживаемость составила 27−53%, в то время как ранее 10-летний срок заболевания достигался лишь у 1−5% пациентов [4]. Эффективность терапии малыми дозами Цитозара в сочетании с интерфероном α не уступает результатам аллогенной трансплантации стволовых кроветворных клеток. В настоящее время Гидреа применяется для уменьшения опухолевой массы на период обследования пациента и принятия решения о выборе терапии.
Первым эффективным препаратом патогенетического действия при лечении ХМЛ стал ингибитор тирозинкиназы I поколения – иматиниба мезилат (Гливек), который встраивается в ответственный за связывание аденозинтрифосфата (АТФ) участок ABL-тирозинкиназы и блокирует процесс фосфорилирования, что приводит к индукции апоптоза в клетках и их гибели. Несмотря на хороший ответ больных на терапию иматинибом, было доказано, что стволовые Ph-позитивные клетки в культуре нечувствительны к иматинибу [5]. Резистентность к иматинибу чаще всего возникает в результате мутаций, которые вызывают конформационные перестройки или меняют критически важные тирозиновые остатки в имтиниб-связывающей области онкобелка BCR/ABL [6]. Поиски путей преодоления резистентности к терапии иматинибом привели к созданию двух препаратов – ингибиторов тирозинкиназы II поколения – нилотиниба (Тасигна) и дазатиниба (Спрайсел). Высокая противоопухолевая эффективность этих препаратов доказана результатами клинических исследований.
Европейская комиссия выдала регистрационное свидетельство на препарат Спрайсел 100 мг, применяемый 1 раз в сутки, для терапии взрослых пациентов с впервые выявленным ХМЛ с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе. В основном исследовании DASISION дазатиниб продемонстрировал эффективность, превосходящую эффективность иматиниба, с более высокими показателями и более быстрым достижением молекулярного и цитогенетического ответа к 12 мес. терапии у пациентов с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе. B группе дазатиниба 77% пациентов по сравнению с 66% пациентов в группе иматиниба достигли первичного конечного результата в виде подтвержденного полного цитогенетического ответа к 12 мес. терапии. Медиана времени достижения полного цитогенетического ответа составила 3,1 мес. у 199 пациентов, ответивших на терапию дазатинибом, и 5,6 мес. у 177 пациентов, ответивших на терапию иматинибом. Медиана времени достижения большого молекулярного ответа составила 6,3 мес. у 135 пациентов, ответивших на терапию дазатинибом, и 9,2 мес. у 88, ответивших на терапию иматинибом. В другом исследовании, в котором принимали участие 45 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, на фоне терапии первой линии дазатинибом частота полного цитогенетического ответа к 6 мес. терапии составила 93% [7].
Во второй линии терапии ХМЛ в хронической фазе дазатиниб показан больным с неэффективностью или непереносимостью иматиниба. Профиль больного с непереносимостью иматиниба, которому может быть рекомендовано применение дазатиниба, можно описать следующим образом:
- негематологическая токсичность > 3 степени, не реагирующая на симптоматическое лечение или на коррекцию дозы до 300 мг/сут;
- гематологическая токсичность 4 степени, продолжающаяся более 7 дней;
- продолжительная негематологическая токсичность 2 степени с выраженной симптоматикой;
- длительное снижение дозы до значений < 300 мг/сут или отмена препарата из-за токсичности.
Рекомендованная доза дазатиниба – 100 мг/сут за один прием больным ХМЛ, находящимся в хронической фазе, и 140 мг/сут за один прием больным ХМЛ, находящимся в фазе акселерации и бластного криза [8].
Целью нашего исследования было изучение эффективности терапии дазатинибом больных ХМЛ с резистентентностью или непереносимостью иматиниба.
Изучена эффективность терапии дазатинибом двенадцати пациентов с ХМЛ в возрасте от 29 до 64 лет (среднее значение (Ме) = 47 лет), из них семь мужчин и пять женщин. Общая характеристика больных ХМЛ представлена в табл. 1. Девять пациентов находились в хронической фазе ХМЛ, трое – в фазе акселерации. Предлеченность Гидреа и/или интерфероном-α составила в среднем 29,6 мес. (от 0 до 96 мес.). Пациенты принимали иматиниб до возникновения гематологического рецидива от 3 до 81 мес. (Ме = 38,8 мес.), цитогенетического ответа на лечение иматинибом не было достигнуто, либо он был минимальным. У одного пациента (8,3%) при приеме 600 мг иматиниба развилась гематологическая токсичность (анемия 2 ст., нейтропения 3 ст., тромбоцитопения 3 ст.), не потребовавшая проведения антибактериальной или заместительной трансфузионной терапии. Перевод больного на дозу 400 мг/сут не позволил достичь цитогенетического ответа, кроме того, произошла утрата гематологического ответа.
У пяти пациентов (42%) прием иматиниба сопровождался негематологической токсичностью, характеризующейся папулезной сыпью с зудом, артралгиями, увеличением уровня трансаминаз в 10 раз выше нормы, в связи с чем приходилось снижать дозу иматиниба или отменять его полностью, что также приводило к потере гематологического ответа. Эффективность лечения дазатинибом двенадцати больных ХМЛ с резистентентностью к терапии иматинибом или непереносимостью иматиниба приведена в табл. 2. Девять пациентов (75%) принимали дазатиниб в дозе 140 мг/сут за два приема, два пациента (17%) – в дозе 100 мг/сут за один прием, и у одного больного доза дазатиниба была эскалирована со 100 мг/сут до 140 мг/сут ввиду отсутствия гематологического ответа к 3-му месяцу терапии. Длительность приема дазатиниба составила в среднем 26 мес. (от 12 до 72 мес.).
Двум пациентам проведено исследование транскрипта гена BCR/ABL методом ПЦР и выявлено, что большой молекулярный ответ (БМО) достигнут у одного больного к 12 мес. терапии дазатинибом, а у второго пациента – к 24 мес. (соотношение BCR-ABL/ABL < 1%) при отрицательном цитогенетическом результате. Достижение БМО в дальнейшем можно рассматривать как перспективу прекращения лечения в связи с полным излечением больного. Отмечена хорошая переносимость препарата. При приеме 100 мг/сут однократно и 140 мг/сут за 2 приема не выявлено никаких побочных действий препарата, связанных с накоплением жидкости в организме (поверхностные отеки, плевральные выпоты, перикардиты, асцит).
B клинических исследованиях I и II фазы было показано, что выпот в плевральную полость отмечается у 14% больных, получавших дазатиниб [8]. Однако недавние клинические исследования, проводимые в рамках фазы III, показали, что у больных ХМЛ в хронической фазе, получавших дазатиниб один раз в сутки в дозе 100 мг, частота обнаружения плеврального выпота меньше, чем при приеме дазатиниба 2 раза в сутки в той же дозе. У больных с симптомами выпотного плеврита (одышка, сухой кашель) следует провести рентгенологическое исследование грудной клетки. Эффективное лечение выпотного плеврита достигается путем временной отмены дазатиниба, назначения диуретиков или стероидов. Применение кислорода и торакоцентеза используется у больных с тяжелыми формами плеврального выпота. Средняя длительность периода прекращения приема дазатиниба в случае развития плеврального выпота составляет 27 дней (от 4 до 113) [9]. Таким образом, наши исследования показали, что дазатиниб, применяемый у больных ХМЛ с резистентностью или непереносимостью иматиниба, обладает хорошим противоопухолевым эффектом и невысокой токсичностью.