Вторая линия терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа: роль ингибиторов дипептидилпептидазы 4 с позиции патогенеза. II Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы эндокринологии и диабетологии

Сахароснижающая терапия при сахарном диабете (СД) 2 типа должна не только обеспечивать достижение целевых значений гликемического контроля с минимальным риском развития побочных эффектов, но и способствовать длительному поддержанию достигнутых показателей. В связи с этим не теряет своей актуальности персонифицированный подход, что означает выбор индивидуальных целей лечения, своевременную его интенсификацию согласно международным и отечественным стандартам.

Так, согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association – ADA) 2022 г., определенным группам пациентов уже на старте показано назначение комбинированной терапии с целью отсрочки утраты гликемического контроля (класс доказательности А)¹. Основанием данной рекомендации послужили результаты исследования VERIFY, продемонстрировавшего преимущество начальной комбинированной терапии для более быстрого достижения поставленных гликемических целей.

Согласно российским клиническим рекомендациям 2022 г., многофакторное воздействие является основополагающим у взрослых пациентов с СД 2 типа. В них указано, что помимо модификации образа жизни и адекватного контроля углеводного обмена необходимо стремиться достигать целевых показателей артериального давления, липидного обмена, чтобы снизить сердечно-сосудистый риск. Еще в 2021 г. в проекте рекомендаций декларировалось, что на старте лечения СД 2 типа должен иметь место выбор между моно- и комбинированной терапией из двух сахароснижаюших препаратов².

В совместном руководстве экспертов Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета (European Association for the Study of Diabetes – EASD) 2022 г. для достижения отдаленных целей в виде снижения риска инвалидизации и смерти обозначены четыре основных слагаемых успеха: гликемический контроль, управление сердечно-сосудистыми факторами риска, кардиоренальная протекция, управление весом³. При этом сделан акцент на применении не только эффективных в отношении достижения и удержания целевой гликемии препаратов, включая их комбинации, но и препаратов, обладающих доказанными органопротективными, плейотропными свойствами.

В качестве первой линии сахароснижающей терапии для пациентов с СД 2 типа традиционно рекомендуется метформин в силу высокой сахароснижающей эффективности, потенциальной способности умеренно снижать массу тела, хорошего профиля безопасности и минимального риска развития гипогликемий.

Особого внимания среди сахароснижающих препаратов заслуживают и ингибиторы дипептидилпептидазы (ДПП-4), которые за счет активации инкретинового ответа воздействуют на одно из главных патогенетических звеньев СД 2 типа. Ингибиторы ДПП-4 позволяют не только улучшить гликемический контроль, в том числе у пожилых пациентов, но и безопасно достичь данной цели.

В руководстве экспертов ADA/EASD 2022 г. указано, что ингибиторы ДПП-4 обладают средней клинической эффективностью, нейтральным влиянием на вес, превосходным профилем безопасности и минимальным риском гипогликемий³.

Раннее назначение комбинации ингибитора ДПП-4 и метформина существенно повышает стойкость гликемического контроля по сравнению с поэтапным подходом.

На сегодняшний день ингибиторы ДПП-4 рекомендованы к применению на всех этапах диабетического континуума – как на старте лечения в виде монотерапии или в комбинации с метформином, так и для его интенсификации в составе двойной или тройной комбинации, в том числе с инсулином.

Комбинация метформина с ингибитором ДПП-4, например ситаглиптином, обеспечивает воздействие на разные звенья патогенеза СД 2 типа. Метформин в большей степени влияет на уровень глюкозы плазмы натощак, ситаглиптин – на постпрандиальную гликемию.

Установлено, что у пациентов с уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) менее 7% вклад постпрандиального уровня глюкозы в гликемическую нагрузку составляет более 70%⁴. Поэтому применение на ранней стадии комбинации ситаглиптина и метформина позволяет контролировать не только базальную, но и пост­прандиальную гипергликемию без риска развития гипогликемий.

Для каждого из представителей ингибиторов ДПП-4 были проведены рандомизированные клинические исследования сердечно-сосудистой безопасности. Наилучшие результаты в отношении сердечно-сосудистых событий были получены на терапии ситаглиптином в многоцентровом плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании TECOS. «На сегодняшний день ситаглиптин считается наиболее изученным ингибитором ДПП-4 с точки зрения сердечно-сосудистой безопасности и потенциальных возможностей по улучшению состояния мио­карда и почек», – констатировала профессор Т.Ю. Демидова.

Эффективность и безопасность ситаглиптина оценены в многочисленных рандомизированных исследованиях. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ODYSSEE назначение ситаглиптина пациентам, получавшим монотерапию метформином и имевшим неудовлетворительный контроль гликемии, способствовало снижению уровня HbA1c менее 7% в 64,8% случаев⁵.

Анализ результатов ряда исследований показал, что у пациентов с СД 2 типа добавление ситаглиптина к разным схемам инсулинотерапии способствовало улучшению гликемического контроля независимо от режима применения инсулина⁶.

Комбинированная терапия ситаглиптином и инсулином при титрации дозы последнего для достижения целевой гликемии приводила к снижению суточной дозы инсулина, клинически значимому уменьшению уровней гликированного гемоглобина и глюкозы плазмы натощак⁷. Важно, что такая терапия сопровождалась сокращением частоты ночных гипогликемий.

Особый интерес представляют результаты начатого в 2013 г. крупного проспективного исследования GRADE⁸, целью которого было сравнить эффективность основных сахароснижающих препаратов (производных сульфонилмочевины, ингибиторов ДПП-4, агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 и инсулина) при добавлении к метформину в долгосрочной перспективе. В исследование были включены 5000 пациентов с длительностью диабета менее десяти лет и исходным уровнем HbA1c от 6,8 до 8,5% на терапии метформином в дозе 1000–2000 мг/сут. Больные были рандомизированы в группы глимепирида, ситаглиптина, лираглутида и инсулина гларгин. В качестве оцениваемых параметров выбраны влияние на уровень HbA1c, продолжительность действия, влияние на осложнения, переносимость, неблагоприятные последствия. Период наблюдения составил 4,8 года.

Большинство (71%) участников исследования достигли первичной конечной точки – HbA1c ≥ 7%. Такового достигли 67% пациентов группы инсулина гларгин, 68% – группы лираглутида, 72% – группы глимепирида, 77% – группы ситаглиптина⁹. Частота несоблюдения правил приема препаратов, повлекшего прекращение терапии, была самой высокой в группе глимепирида (20%) и самой низкой в группе инсулина гларгин (13%).

Все сахароснижающие препараты продемонстрировали сопоставимую эффективность при оценке первичных и вторичных метаболических точек.

Преимущество инкретиновой терапии отмечено в отношении снижения артериального давления. В группах ситаглиптина и лираглутида зафиксировано достоверно (р < 0,001) более значимое снижение артериального давления по сравнению с группами глимепирида и инсулина гларгин. Кроме того, в группах ситаглиптина и лираглутида не наблюдалась прибавка массы тела. В отношении снижения показателей липопротеинов низкой плотности между группами достоверной разницы не получено.

Между группами лечения также не было получено достоверных различий по частоте достижения комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки МАСЕ (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта), госпитализаций по причине сердечной недостаточности и общей летальности. «Следовательно, добавление ситаглиптина к метформину обеспечивает хороший прогноз в отношении продолжительности жизни», – подчеркнула докладчик.

Резюмируя вышесказанное, профессор Т.Ю. Демидова отметила, что ингибиторы ДПП-4, сочетающие хорошую переносимость с сахароснижающей эффективностью при минимальном риске гипогликемий и без увеличения веса, являются прекрасной терапевтической опцией для большинства пациентов с СД 2 типа. Назначение ингибиторов ДПП-4 в комбинации с метформином на ранней стадии лечения позволяет достигать целевых показателей гликемического контроля с долгосрочным удержанием эффекта.