Эффективность нейроцитопротекторов метаболической и медиаторной групп и их комбинаций при астеническом синдроме

Сравнительная динамика показателей при лечении метаболотропными и нейротропными нейроцитопротекорами в монорежиме и комбинации (M ± m; f1 ÷ f2)

Рис. 1. Динамика средней продуктивности мышления за единицу времени (показатель S, тест Ландольта)

Рис. 2. Динамика качества сна (PSQI)

Рис. 3. Динамика противоастенического действия (ШАС)

Рис. 4. Динамика реактивной тревоги (тест Спилбергера – Ханина)

Введение

Астенический синдром (АС) проявляется повышенной утомляемостью, эмоциональной неустойчивостью, нарушением сна, снижением умственной и физической работоспособности, раздражительностью и быстро наступающей истощаемостью. Астенические проявления увеличивают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома у молодых лиц и усугубляются психогенными нагрузками. Нормализация режима труда, отдыха и соблюдение диеты не дают должного результата. Назначение антидепрессантов и нейролептиков для устранения клинических симптомов астении у лиц трудоспособного возраста сопровождается нарушением качества жизни. На фоне АС отмечаются гипоксия головного мозга, угнетение холинергической реакции и снижение интенсивности промежуточного обмена веществ. Отдельную проблему представляет астенический постоперационный синдром. Сказанное обусловливает актуальность поиска и изучения препаратов, одновременно повышающих когнитивный резерв и устраняющих симптомы астении.

Цель исследования – снизить клинические проявления АС у пациентов средней возрастной группы.

Задачи исследования включали:

• сравнение эффективности нейроцитопротекторов (НЦП) метаболотропной и синаптотропной групп и их комбинаций у больных АС;
• оценку влияния метаболотропных и синаптотропных НЦП на степень астении, тревожности, качество сна и продуктивность выполненной работы;
• анализ эффективности препаратов в комбинации и монорежиме;
• обоснование необходимости применения НЦП при АС.

Материал и методы

Работа выполнена на базе Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова и Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. aкад. И.П. Павлова.

В исследовании принимали участие 90 пациентов обоего пола в возрасте 40–55 лет с выявленным АС (согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, F48, R13, R53) в отсутствие противопоказаний к проводимому лечению и непереносимости изучаемых препаратов. Исследование проводилось с марта 2018 г. по декабрь 2019 г. АС оценивали клинически и верифицировали нейрофизиологически на основании стандартизованных шкал. Применяли Краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE – Mini-Mental State Examination) (на этапе скрининга в исследование включали пациентов, набравших свыше 24 баллов). Уровень реактивной тревоги оценивали по шкале Спилбергера – Ханина (< 30 баллов – отсутствие тревоги, 31–44 – умеренная тревога, > 45 баллов – выраженная тревога), степень астении – по шкале астенических состояний (ШАС) Л.Д. Малковой и Т.Г. Чертовой (30–50 баллов – отсутствие астении, 51–70 – слабая астения, 71–100 –  умеренная астения, 101–120 баллов – выраженная астения). Динамику качества сна определяли на основании Питтсбургского опросника индекса качества сна (PSQI – Pittsburgh Sleep Quality Index) (< 5 – хороший сон, от 5 до 10 – сон среднего качества, от 10 до 21 – сон плохого качества). Динамику средней продуктивности внимания за пять минут работы характеризовал показатель S по тесту Ландольта.

Характеристика исследуемых препаратов

Изучено влияние аденозинергического антигипоксанта цитофлавина (Ц) из расчета 17 мг/кг (две таблетки два раза в день) в пересчете на сукцинат (первая группа больных), холинергического препарата холина альфосцерата (ХАС) в дозе 8,5 мг/кг, один флакон два раза в день (вторая группа), актопротектора мельдония (М) 14,2 мг/кг (третья группа), а также их комбинаций Ц + ХАС, Ц + М, Ц + М + ХАС. При назначении комбинаций дозы препаратов не меняли. Назначения выполняли дважды в день рer os (второе назначение не позднее 18.00) в течение 60 дней. Пациенты были разделены на семь групп, включая контрольную (здоровые добровольцы, у которых функциональные показатели находились в пределах нормы).

Дизайн исследования

Первый визит – скрининг – выявление больных с клиническими проявлениями АС и его нейропсихологической верификацией. Второй и третий визиты – 30-й и 60-й дни. На всех визитах проводились рутинные клинико-лабораторные исследования и нейропсихологическое тестирование по указанным шкалам.

Критерии включения в исследование: диагностированный клинически и нейрофизиологически АС (тест Спилбергера – Ханина > 31 балла, ШАС > 60 баллов, PSQI > 9 баллов). Тест ММSE (> 24 баллов) выполняли на этапе скрининга.

Критерии невключения: АС при тяжелых сердечно-сосудистых заболеваниях, перенесенных черепно-мозговых травмах, инсультах, инфарктах, тяжелых инфекциях в анамнезе, сахарный диабет 2-го типа, психические заболевания, хроническая интоксикация этанолом, гепатиты, вирус иммунодефицита человека, туберкулез в анамнезе, а также участие в других клинических исследованиях и непереносимость препаратов.

Результаты обработаны с применением пакета статистических программ SPSS 12RU и критерия U (Вилкоксона – Манна – Уитни, р = 0,05).

Результаты и их обсуждение

При поступлении у всех пациентов степень астении и реактивная тревожность превосходили вариант нормы в 2,5 раза – 92,1 ± 8,3 и 45,0 ± 1,2 соответственно. При этом показатель качества сна был снижен почти в пять раз – 16,3 ± 1,5 и 3,1 ± 0,2 соответственно (таблица). У всех пациентов отмечалось уменьшение продуктивности мышления за единицу времени по показателю S в два раза по сравнению с исходным значением (рис. 1). Больные предъявляли жалобы на трудности засыпания, плохой, прерывистый сон, слабость, утомляемость, снижение работоспособности. Наиболее часто звучали жалобы следующего характера: «еле ноги таскаю», «нет сил», «ничего не хочется».

Применение Ц в течение 30 дней сопровождалось уменьшением показателя астении (ШАС) на 29% (р < 0,05) и тревоги на 60% (р = 0,01) по сравнению с исходным (почти в 1,3 и 1,6 раза соответственно). При этом незначительно, но достоверно увеличилась продуктивность мышления – на 12%, или в 1,1 раза, по сравнению с первым визитом (рис. 1). Качество сна улучшилось незначительно (р > 0,05) (рис. 2).

В группе ХАС показатель астении снизился на 15% (в 1,2 раза) по сравнению с исходным (р = 0,05), но был на 11% выше, чем в первой группе (Ц) (р > 0,05, абсолютные цифры). Уровень тревоги на фоне приема ХАС также был снижен по сравнению с исходным, но различий между первой и второй группами не выявлено (р > 0,05). В отношении показателя S (тест Ландольта) различий в механизме действия ХАС и Ц не зарегистрировано (p > 0,05) (рис. 1). Важно, что на фоне применения ХАС у больных существенно повысилось качество сна: показатель PSQI улучшился на 22% по сравнению с исходным (почти в 1,3 раза; р = 0,05) и на 17% относительно показателя первой группы (р < 0,05) (рис. 2).

В третьей группе (М) степень астении составила 68,4 ± 4,4 (92,1 ± 8,3) на первом визите (таблица), то есть показатель улучшился на 34% (р < 0,01) и достоверно отличался от показателя второй группы на 25% (р < 0,05) (рис. 3). Отметим, что колебания доверительных интервалов были наименьшими среди трех групп, то есть достоверность изменений была выше. Интересно, что при достоверном снижении астении уровень тревоги в третьей группе превосходил аналогичные показатели в группах Ц и ХАС на 20 и 29% соответственно (р = 0,05). По сравнению с контрольной группой тревожность снизилась на 28% (в 1,3 раза) (р = 0,05) (рис. 4). Возможно, это отразилось на качестве сна больных, которое, исходя из абсолютных значений, ухудшилось по сравнению с исходным фоном на 11% (р > 0,05) с большим разбросом доверительных интервалов PSQI (рис. 2). Жалоб по поводу тревоги больные не предъявляли. М продемонстрировал лучший эффект, о чем свидетельствовал тест Ландольта (продуктивность внимания) – снижение АС на 8 и 3% (р > 0,05) (рис. 1). Такие разнонаправленные изменения могли быть связаны с особенностями действия М как актопротектора. Хотя известно, что ХАС способен активировать восходящие холинергические проекции и вызывать возбуждение коры мозга [1–3]. Полученные результаты подтверждают данные об актопротекторном эффекте М.

Была предпринята попытка изучить эффективность комбинации исследуемых препаратов. Показано, что эффективность комбинации Ц + ХАС (четвертая группа) в отношении редукции АС по абсолютным цифрам ШАС превышала таковую препаратов, используемых в монорежиме: в 1,1 раза (на 12%) по сравнению с Ц (р > 0,05), в 1,3 раза (на 21%) по сравнению с ХАС (р = 0,05) и на 8% по сравнению с М (р = 0,05) (таблица, рис. 3). Уровень тревоги существенно снизился и был наименьшим среди всех групп наблюдений. Так, к 30-му дню он составил 23,0 ± 0,7 (45 ± 1,2 исходно и 18,2 ± 0,5 в норме). Противотревожное действие комбинации превышало таковое Ц (на 25%; р = 0,05), ХАС (на 8%; р > 0,05) и М (на 52%; р = 0,05), причем с наименьшим разбросом доверительных интервалов (рис. 4). Иными словами, комбинация Ц + ХАС оказала наиболее выраженный противотревожный эффект на 30-й день лечения (по сравнению с другими вариантами лечения). Можно предположить, что действие Ц, который «открывает» метаболический шунт в биотрансформации ацетил-КоА – субстрата гликолиза, обеспечивает высокую скорость оборота ацетилхолина, для которого ХАС является донатором. Продуктивность внимания по показателю S (тест Ландольта) увеличилась в 1,3 раза (на 23%) по сравнению с исходным фоном (р = 0,01), 1,1 (на 13%), 1,2 (на 18%) и 1,1 раза (на 11%) по сравнению с Ц, ХАС и М соответственно (р = 0,05) (рис. 1). Отметим, что действие комбинации Ц + ХАС приводило к нормализации сна, хотя и с максимальным разбросом доверительных интервалов: абсолютные значения показателя составили 10 ± 2 (14,6 ÷ 5,4) при норме 3,1 ± 0,2 (3,3 ÷ 2,8) (таблица, рис. 2). Полученные результаты скорее всего обусловлены усилением действия ХАС на фоне применения Ц, поскольку химический синтез ацетилхолина, основного трофотропного медиатора центральной нервной системы, связан со скоростью образования ацетил-КоА, которая возрастает под действием Ц [4, 5].

При изучении комбинации Ц + М отмечалось снижение уровня АС в 1,3 раза (на 22%) по сравнению с исходным (р = 0,05). Достоверных различий в редукции АС между группами Ц, ХАС и М и группой Ц + М не выявлено. Уровень тревожности в группе Ц + М был ниже по сравнению с исходным (на 29%; р = 0,01), но по сравнению с группой М изменений практически не наблюдалось (рис. 4). Важной особенностью комбинации было повышение продуктивности внимания по тесту Ландольта по сравнению с исходной в 1,4 раза (26%) (р = 0,01) и действием препаратов в монотерапии. Эффективность комбинации Ц + М была сравнима с таковой комбинации Ц + ХАС (рис. 1). В отличие от монорежима М на фоне применения комбинации Ц + М отмечалось улучшение сна больных (р > 0,05). Ц активирует гликолиз, а М блокирует окисление жирных кислот, направляя их энергетический потенциал в реакции гликолиза [6]. Возможно, сочетанное действие сказалось на продуктивности внимания по показателю S (тест Ландольта) и одновременном снижении степени астении. Действие комбинации превысило действие ХАС в монотерапии. На приеме пациенты отмечали, что «сил стало больше». Вероятно, добавление к комбинации корригирующего сон препарата призвано улучшить показатели последнего не в ущерб основному действию комбинации в отношении продуктивности работы, что станет предметом будущих исследований.

На 30-й день исследования зафиксировано значительное снижение степени АС на фоне применения трехкомпонентной комбинации Ц + ХАС + М: на 44% относительно исходного уровня (р < 0,01) (рис. 3), на 36% – относительно Ц (р < 0,01), на 53% – ХАС (p < 0,01), на 31% – М (p = 0,05), на 21% – Ц + ХАС (p = 0,05), на 38% – Ц + М (p = 0,05) (рис. 3). Данная комбинация продемонстрировала максимальное снижение показателя среди всех исследуемых препаратов и их комбинаций. Кроме того, при использовании трехкомпонентной комбинации увеличилась продуктивность внимания: величина показателя S превысила исходный фон в 1,64 раза (на 40%), аналогичные показатели, достигнутые на фоне применения комбинаций Ц + ХАC, Ц + М и монотерапии, – на 22, 18 (p < 0,01) и более чем на 30% соответственно (р < 0,01) (рис. 1). При этом данная комбинация практически не повлияла на степень тревоги, чем практически не отличалась от М и его комбинации с Ц, но имела достоверное преимущество перед Ц, ХАС и Ц + ХАС (р = 0,05). Можно предположить, что противоастеническое действие и продуктивность мышления происходили за счет потенцирования действия ингредиентов комбинированных препаратов, работающих в одном ключе. Важно, что редукция тревоги и астении наряду с увеличением продуктивности не ухудшали качества сна больных (Ц – 15,1 ± 0,4, ХАС – 12,8 ± 0,9, Ц + ХАС – 10,0 ± 2,0, Ц + М – 15,0 ± 3,3) (таблица). Качество сна улучшилось на 35% (по сравнению с улучшением на фоне монотерапии М) (р = 0,01) (рис. 2).

Таким образом, на 30-й день исследования были установлены закономерности:

• по силе противоастенического действия: Ц + ХАС + М > Ц + ХАС > М > Ц и Ц + М > ХАС;
• купированию тревожности: Ц + ХАС > ХAC > Ц > Ц + ХАС + М > Ц + М > M; 
• усилению продуктивности внимания: Ц + ХАС + М > Ц + М > Ц + ХАС > М > Ц > ХАС;
• улучшению качества сна: Ц + ХАС > ХАС и Ц + ХАС + М > Ц + ХАС + М > ХАС > Ц и Ц + М.

Назначение М в монорежиме имело тенденцию к ухудшению качества сна к 30-му дню исследования (без субъективных жалоб больных) при одновременном выраженном увеличении работоспособности.

На 60-й день (третий визит) в группах Ц, ХАС и М наблюдалась стабилизация динамики астении (различия по группам при р > 0,05). Уровень тревоги снизился во всех группах пациентов, получавших монотерапию. Однако достоверными были только изменения в группе ХАС, причем они достигали нормы. Важный момент: по сравнению с исходным фоном при использовании Ц реактивная тревога снизилась на 45% (p < 0,01), на фоне применения ХАС – на 55%, М – на 40% (рис. 4). По показателю S (тест продуктивности внимания) наибольшие изменения зафиксированы в группе М: увеличение продуктивности мышления на 40% по сравнению с исходным, на 22% – по сравнению с 30-м днем. Действие М превышало таковое Ц и ХАС на 8 и 16% соответственно (рис. 1). При этом в группе М достоверно улучшилось качество сна – на 45% относительно предыдущего периода наблюдения. Больные отмечали уменьшение дневной сонливости, отсутствие трудностей при засыпании в вечернее время, которые имели место на фоне увеличения дневной работоспособности и уменьшения тревоги (таблица). Увеличение дневной активности позволило нормализовать режим сна и бодрствования. Из сказанного следует, что у больных АС прием М (до достижения нормализации качества сна) должен быть длительным и превышать 30 дней. В группах Ц и ХАС качество сна также улучшилось по сравнению с 30-дневным периодом на 42 (р < 0,05) и 45% (р = 0,05) соответственно и, согласно PSQI, перешло в категорию «среднее качество сна».

Назначение Ц + ХАС сопровождалось максимальным снижением степени астении среди всех исследуемых групп: состояние улучшилось на 18% по сравнению с показателем, зарегистрированным на 30-й день, и на 45% (p < 0,05) по сравнению с исходным (р < 0,01), причем действие Ц + ХАС превышало таковое Ц + М и Ц + ХАС + М на 21 и 20% (p = 0,05) соответственно. Однако показатель степени астении все же превышал норму на 27% (р = 0,01). На фоне применения комбинации Ц + ХАС удалось стабилизировать уровень тревоги (р > 0,05). При использовании комбинации Ц + М уровень тревоги снизился на 25% по сравнению уровнем, зафиксированным на 30-й день наблюдения (р = 0,05). Трехкомпонентная комбинация позволила снизить уровень тревоги на 24% (р = 0,05). По показателю S происходил прирост продуктивности внимания при назначении Ц + ХАС на 9% (р = 0,05), Ц + М – на 14% (р = 0,05), Ц + ХАС + М – на 1% (p > 0,05) (рис. 1). По абсолютным значениям показателя качества сна максимальное улучшение показателя PSQI отмечалось на фоне применения Ц + ХАС: он находился на уровне нормы, но имели место большие колебания доверительных интервалов (рис. 2). При использовании комбинации Ц + М качество сна улучшилось на 27% (р > 0,05). Трехкомпонентная комбинация оказала наиболее выраженный эффект: качество сна у больных этой группы улучшилось на 34% относительно показателя предыдущего периода (р < 0,05) (рис. 2).

Таким образом, на 60-й день исследования определены закономерности:

• по силе противоастенического действия: Ц + ХАС > Ц + ХАС + М = Ц + М;
• купированию тревоги: Ц + ХАС > Ц + ХАС + М = Ц + М;
• продуктивности внимания: Ц + ХАС + М > Ц + М > Ц + ХАС;
• улучшению качества сна: Ц + ХАС > Ц + ХАС + М > Ц + М.

Выводы

Исследование показало, что при использовании НЦП метаболической и медиаторной групп снижаются клинические и нейрофизиологические проявления АС.

В действии препаратов и их комбинаций имелись различия по влиянию на динамику показателя тревоги (тест Спилбергера), продуктивности работы (тест Ландольта), качества сна (PSQI) и астении (ШАС), выявленные на 30-й и 60-й дни исследования.

На 60-й день (третий визит) исследования определены закономерности:

• по силе противоастенического действия: Ц + ХАС > Ц + ХАС + М = Ц + М;
• купированию тревоги: Ц + ХАС > Ц + ХАС + М = Ц + М;
• продуктивности внимания: Ц + ХАС + М > Ц + М > Ц + ХАС;
• улучшению качества сна: Ц + ХАС > Ц + ХАС + М > Ц + М.
• НЦП метаболической (цитофлавин) и медиаторной (холина альфосцерата) групп следует применять длительно: на 30-й и 60-й дни исследования зафиксированы отличия между препаратами и их комбинациями в отношении влияния на степень астении, продуктивность работы и качество сна.

Цитофлавин, входящий в схему терапии (как двух-, так и трехкомпонентной), оптимизирует сон, повышает внимание и купирует тревогу.