Экстраинтестинальные проявления воспалительных заболеваний кишечника

Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – группа заболеваний с преимущественно иммунологическим механизмом развития, представленная язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК).

ВЗК характеризуются множеством кишечных симптомов и экстраинтестинальных проявлений. До 40% пациентов с ВЗК имеют внекишечные проявления [1]. Установлено, что распространенность внекишечных симптомов у пациентов с БК выше, чем у больных ЯК. Результаты когортного исследования 2011 г. с участием 950 больных ВЗК показали, что 43% пациентов с БК и 31% пациентов с ЯК имеют от одного до пяти внекишечных проявлений [2]. Примерно в половине случаев ВЗК дебютируют внекишечными симптомами задолго до диагностирования кишечного заболевания [3].

Экстраинтестинальные проявления при ВЗК можно разделить на несколько групп:

• специфические изменения, имеющие идентичную с основным заболеванием гистологическую картину и, как следствие, общий патогенетический механизм развития;
• неспецифические изменения, связанные или не связанные с активностью заболевания, с неустановленным механизмом развития;
• вторичные – результат осложнений основной патологии или ее лечения.

Внекишечные проявления могут затрагивать практически все системы. Подавляющее большинство экстраинтестинальных проявлений связано с активностью ВЗК. Наиболее распространенными считаются периферический артрит, афтозный стоматит, увеит и узловатая эритема. К не связанным с активностью ВЗК системным проявлениям относят первичный склерозирующий холангит, остеопороз и остеопенический синдром, псориаз [4].

Опорно-двигательная система и ВЗК

Внекишечные проявления со стороны опорно-двигательной системы при ВЗК определяются как серонегативные спондилоартропатии [5]. В зависимости от ведущих симптомов они классифицируются на осевые и периферические. В процесс вовлекаются крестцово-подвздошное сочленение, суставы позвоночника, конечностей [6]. Данная патология характерна для пациентов с БК: частота встречаемости – 10–20%. При ЯК этот показатель составляет 5–14%. Появление указанной патологии может предшествовать кишечным симптомам основного заболевания, дебютировать одновременно с ним или спустя время [7]. Обнаружены генетические предпосылки к артропатиям при ВЗК: наличие полиморфизма генов IL23R, IL12B, STAT3 и PTGER4 (связаны с Th17), ILR2 и ORMDDL3 (обусловлены дефектами иммунной реакции). Указанные генетические особенности могут объяснить обратную связь между нозологиями. Установлено, что до 70% пациентов с анкилозирующим спондилитом и спондилоартропатиями имеют гистологические признаки воспаления кишечника определенной степени выраженности [8].

Анкилозирующий спондилит диагностируют на основании результатов магнитно-резонансной томографии или рентгенологических особенностей сакроилеита в сочетании с типичной клинической картиной. Осевой или периферический артрит в большей степени клинический диагноз. В процессе верификации ревматологических изменений при ВЗК необходимо исключить эрозивные изменения и деформацию суставов, остеонекроз, вызванный приемом глюкокортикостероидов (ГКС) [9]. Для редукции клинических симптомов периферического артрита, как правило, достаточно терапии основного заболевания. В случае осевого артрита предпочтительно использовать короткие курсы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Высокие дозы НПВП и длительный курс их назначения способствуют рецидиву и утяжелению артрита. Иммуносупрессоры характеризуются ограниченной эффективностью в отношении осевого артрита [10]. Ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО) при спондилитах и артритах на фоне ВЗК показаны при неэффективности или резистентности к НПВП [11].

К другим проявлениям патологии опорно-двигательного аппарата при ВЗК относятся остеопения и остеопороз.

Остеопороз – заболевание скелета, характеризующееся снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и нарушением ее микроархитектоники, приводящим к повышенному риску переломов костей. При остеопении снижение плотности костной ткани не столь выражено [12]. Распространенность подобных явлений колеблется от 17 до 41% при остеопорозе и от 22 до 77% при остеопении [13].

Выявлено три фактора, определяющих риск развития остеопенического синдрома: нарушение всасывания витамина D и кальция, системный воспалительный процесс, затрагивающий одновременно и кишечник, и костную систему, и терапия ГКС. Не исключен генетический компонент подобной связи – 570A>T полиморфизм гена BMP2 [14]. При верификации снижения МПКТ у пациентов с ВЗК рекомендуют терапию препаратами кальция и витамина D, бисфосфонатами [15].

I. Krela-Kаzmierczak и соавт. (2018) оценивали МПКТ методом ультразвуковой денситометрии и определяли уровни интерлейкина (ИЛ) 6 (как инициатора остеокластогенеза), остеопротегерина (ОПГ) и белка sRANKL в крови на основании иммуноферментного анализа у пациентов с ЯК и БК. Среди пациентов с БК остеопения встречалась у 32,42%, остеопороз – у 18,92%. Среди пациентов с ЯК аналогичные показатели составили 37,84 и 2,7% соответственно. При ЯК наблюдалась обратная взаимосвязь между показателями ИЛ-6 и T-score, при БК – прямая зависимость между уровнем ИЛ-6 и ОПГ. Заболеваемость остеопенией и остеопорозом у пациентов с ВЗК высока и увеличивается с длительностью заболевания и количеством госпитализаций. В отличие от пациентов с ЯК больные БК находятся в группе высокого риска патологии скелета [16].

Изменения кожи при ВЗК

Кожа и ее производные часто вовлекаются в системное воспаление. Изменения кожи при ВЗК объясняют общими патогенетическими механизмами: гиперпродукцией ИЛ-12 и интерферона-гамма, синтезируемыми Th1-лимфоцитами, ИЛ-5 и ИЛ-13, продуцируемыми Th2-лимфоцитами, ИЛ-17 – Th17-лимфоцитами [17].

Узловатая эритема (эритема nodosum) – одно из наиболее частых кожных проявлений ВЗК. Встречается у 8–10% пациентов с ЯК, у 10–15% больных БК [18]. У женщин узловатая эритема регистрируется в 3–6 раз чаще, чем у мужчин [19]. Узловатая эритема представляет собой множественные двусторонние симметричные узелки диаметром 1–5 см красного (или синюшно-багрового) цвета, болезненные и горячие на ощупь, иногда возвышающиеся над поверхностью кожи. Локализуются на разгибательных поверхностях конечностей, как правило на передней поверхности голеней, а также на коже икр, туловища и лица [20]. Обычно данное проявление возникает после дебюта типичных кишечных симптомов основного заболевания. Выраженность клинической картины напрямую зависит от периода ВЗК. Это объясняет регресс узловатой эритемы при патогенетической терапии ЯК или БК [21].

Гангренозную пиодермию относят к тяжелым кожным проявлениям ВЗК. Гангренозная пиодермия – реактивный дерматоз с хроническими неинфекционными некротическими очагами [22]. Такое внекишечное проявление с одинаковой частотой встречается и у мужчин, и у женщин, преимущественно в возрасте от 24 до 55 лет [23]. С ВЗК ассоциированы гнойничковая и язвенная формы гангренозной пиодермии. При этом они могут возникать до, во время или после дебюта интестинальных симптомов основного заболевания. После дебюта кожного болевого синдрома образуется пустула с последующим изъязвлением. При этом гнойно-некротический центр остается стерильным, окружен голубоватой каймой [24]. Гангренозная пиодермия при ВЗК – диагноз исключения, поскольку в настоящее время не существует патогномоничных лабораторных тестов, подтверждающих диагноз. При наличии кожных проявлений у пациентов с ВЗК необходимо исключить заболевания грибковой, инфекционной или бактериальной этиологии, прием препаратов йода или брома, укусы насекомых. Обязательно проведение гистологического исследования участка пораженной ткани: патогномоничным для гангренозной пиодермии является наличие нейтрофильной инфильтрации в центре язвы и лимфоцитарной инфильтрации по периферии [25]. При лечении подобного экстраинтестинального проявления используется местная и системная терапия. Установлено, что топические ГКС и триамцинолона ацетат оказывают выраженный положительный эффект. Однако при присоединении вторичной инфекции использование топических ГКС противопоказано. Системная терапия также оказывает выраженный позитивный эффект на гангренозную пиодермию. Препаратом выбора является преднизолон в стандартной дозе 1–2 мг/кг массы тела [26]. Рекомендуются также генно-инженерные биологические препараты. Инфликсимаб оказывает значимый положительный эффект в отношении гангренозной пиодермии, резистентной к ГКС [27].

Синдром Свита – острый нейтрофильный дерматоз, разновидность гангренозной пиодермии, локализуется на коже верхних конечностей, лице и шее, связан с активностью основного заболевания. Чаще встречается у женщин [28]. Этот синдром рассматривают как реакцию гиперчувствительности на фоне инфекционных, воспалительных или неопластических процессов. Гистологически он проявляется плотной нейтрофильной инфильтрацией кожи полиморфноядерными лейкоцитами, клинически отмечаются диффузно расположенные эритематозные бляшки и папулы, пустулы с гнойным содержимым [22]. Отчетливой патогенетической связи между синдромом Свита и ВЗК не установлено. Терапией выбора считаются системные ГКС. Цитостатики следует назначать при резистентности к лечению или частых рецидивах синдрома Свита [29].

Патология ногтей как внекишечное проявление ВЗК широко обсуждается. Единого мнения в отношении изменений ногтевой пластины нет. Однако в ряде работ обозначены распространенные изменения. Так, O. Ekiz и соавт. (2016) изучали изменения ногтевой пластины у пациентов с ВЗК и пришли к выводу, что подногтевой гиперкератоз и изменение цвета ногтевой пластины – наиболее частые проявления (27,5 и 27,3% соответственно). Отмечались также дистрофия ногтя, онихолизис, ломкость, изъязвления. Распространенность онихомикоза у пациентов с ЯК и БК одинакова, без статистически значимых различий в распределении по полу и длительности течения заболевания. В то же время зафиксирована выраженная корреляция с возрастом пациентов: частота выявления онихомикоза увеличивалась с возрастом больных [30].

Нередко в патологический процесс вовлекается ротовая полость. Поражение полости рта не всегда обусловлено активностью основного процесса. Воспалительные изменения ротовой полости при ВЗК могут быть болезненными, нарушать нормальное функционирование ротовой полости и артикуляцию, приводить к тяжелым депрессивным расстройствам личности из-за обезображивания [31].

Все экстраинтестинальные проявления, локализующиеся в ротовой полости, подразделяют на специфические и неспецифические в зависимости от наличия патогномоничных особенностей при гистологическом исследовании. Неспецифические изменения встречаются чаще. Они относятся к внекишечным проявлениям ВЗК. Речь идет об афтозном стоматите, вегетирующем пиостоматите, ангулярном хейлите, персистирующей субмандибулярной лимфоаденопатии, рецидивирующих абсцессах щек, глоссите.

Наиболее распространенным вариантом поражения ротовой полости считается афтозный стоматит: воспаление слизистой оболочки ротовой полости, сопровождающееся образованием эрозий с фибринозным экссудатом и эритематозной каймы [32]. Чаще выявляется у пациентов с БК – 20–30% (при ЯК – до 10%) [33]. Афтозный стоматит нередко предшествует развитию основной клинической картины ВЗК. Активное течение БК способно усугубить стоматит. Лечение основного заболевания позволяет контролировать активность афтозного стоматита. Наряду с этим эффективна терапия топическими анестетиками (лидокаин) или ГКС (триамцинолон, дексаметазон), НПВП. В ряде случаев показаны системные ГКС [34].

Вегетирующий пиостоматит (ВП) – хроническое воспаление слизистой оболочки полости рта, представленное множественными белыми или желтыми пустулами с отечным красным основанием, периодически склонными к слиянию с образованием линейных язв [35]. В большей степени характерен для ЯК, чем для БК, в два-три раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин [36]. Как правило, появлению ВП предшествует развитие типичной клинической картины ВЗК. Описывают тесную связь с ЯК, даже рассматривают в качестве специфического маркера его активности [37]. В клинической картине ВП доминируют болевой синдром в полости рта, лихорадка, увеличение подчелюстных лимфоузлов. Для лечения данного проявления рекомендуют системные ГКС в монорежиме или в комбинации с азатиоприном. В отношении ВП эффективны циклоспорин А, анти-ФНО-препараты [38]. Топические ГКС, пероральные антисептики не имеют доказанной эффективности.

В единичных случаях описаны ксеростомия, синдром Шегрена, халитоз, расширение мелких слюнных желез, изменение цвета слизистой оболочки ротовой полости, красный плоский лишай, неспецифический гингивит [39].

Гепатобилиарная система и ВЗК

Среди системных проявлений ВЗК выделяют первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП).

ПСХ относится к наиболее характерному проявлению ВЗК и в большинстве случаев (до 75%) ассоциирован с ЯК. При БК встречается реже [40]. В некоторых географических регионах его частота колеблется в пределах 4–5% среди пациентов с ВЗК. Существует и обратная взаимосвязь между этими заболеваниями: до 70% пациентов с ПСХ страдают ЯК или БК. В 75–95% случаев ПСХ при ВЗК отмечается тотальный колит [41]. Развитие ПСХ на фоне ВЗК определяется выраженным генетическим компонентом.

Согласно результатам недавних исследований GWAS (Genome-wide association, 2011), полиморфизм генов MST1, ИЛ-2, CARD9 и REL определяет развитие ПСХ и во многом ВЗК. К дополнительным предпосылкам относятся генетические дефекты компонентов врожденного иммунитета комплекса HLA [42]. ПСХ проявляется такими симптомами, как недомогание, кожный зуд, боль в правом верхнем квадранте живота, лихорадка, ночная потливость. Они могут возникать эпизодически или быть смазанными на фоне симптомов основного заболевания. Нередко ПСХ протекает бессимптомно. 5–10% пациентов не имеют типичных признаков заболевания при магнитно-резонансной холангиографии (МРХ). В подобной ситуации диагноз верифицируется гистологически. Такой вариант заболевания обозначают как ПСХ малых протоков и считают прогностически более благоприятным [43]. Лабораторно подтвержденный холестатический синдром предполагает обследование пациента для выявления ПСХ. При этом другие показатели функциональной активности печени обычно остаются в пределах нормы. Особую диагностическую ценность имеет МРХ, позволяющая выявлять диффузные мультифокальные кольцевидные стриктуры, чередующиеся с участками нормальных или слегка расширенных протоков, короткие тяжеобразные стриктуры, мешотчатые выпячивания, напоминающие дивертикулы [44]. При ПСХ на фоне ВЗК рекомендована стандартная терапия урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) 15–20 мг/кг/сут. При этом следует избегать высокодозной терапии УДХК (25–30 мг/кг/сут). Терапия препаратами анти-ФНО не была изучена должным образом [45]. Наиболее эффективным методом лечения ПСХ остается трансплантация печени. При этом описана трансформация патологии в холангиокарциному, что считается противопоказанием для трансплантации [46].

НАЖБП – частое внекишечное проявление ЯК (до 55%) и БК (до 40%). К факторам риска развития данной патологии при ВЗК относятся фистулообразующая форма БК, распространенность процесса в кишке, синдром мальабсорбции, потеря белка, терапия ГКС, применение метотрексата [47].

Я.А. Краснер и соавт. (2018) изучали распространенность НАЖБП среди пациентов с ВЗК и факторы, ассоциированные с неалкогольной патологией печени. У 40% пациентов с ЯК и 55% больных БК был диагностирован стеатогепатоз/стеатогепатит. Выявлены клинико-лабораторные различия между изучаемыми патологиями. У пациентов с БК уровень тромбоцитов крови ассоциирован с наличием стеатогепатоза/стеатогепатита. У пациентов с ЯК такими факторами стали более высокий индекс массы тела (ИМТ > 25 кг/м²), артериальная гипертензия, возраст (старше 50 лет) и частота госпитализаций в год (два раза и более) [48].

S. Sagami и соавт. (2017) оценивали особенности НАЖБП у пациентов с БК. Показано, что патология печени у 22% пациентов с БК ассоциирована с более низкими значениями С-реактивного белка (СРБ) крови по сравнению с популяцией пациентов только с диагнозом НАЖБП. Кроме того, НАЖБП служила предиктором более длительного безоперационного периода при БК. Однако механизмы возможного защитного действия неалкогольного заболевания печени не изучались [49]. При анализе зависимости НАЖБП от протяженности и тяжести ЯК (2017) установлено, что индекс стеатоза печени способен коррелировать с протяженностью, но не с активностью ЯК [50].

К более редким проявлениям со стороны гепатобилиарной системы при ВЗК относят желчнокаменную болезнь, панкреатит (острый лекарственный и хронический), амилоидоз, тромбоз воротной вены, гранулематозный гепатит [51].

Патология органа зрения и ВЗК

Для ВЗК типичны экстраинтестинальные офтальмологические проявления. Возникновение этой патологии связывают с дефектом врожденного или приобретенного иммунитета, высказывается предположение о наличии генетических мутаций, однако однозначного мнения нет [52]. Глазные симптомы встречаются нечасто. Исследования их распространенности в группах пациентов с ВЗК немногочисленны, поэтому объективно оценить данный показатель сложно. В целом частота встречаемости варьируется в пределах 2–12% [53]. Наиболее частыми считаются увеит и эписклерит.

Эписклерит – воспаление соединительнотканной обильно васкуляризированной пластинки, соединяющей конъюнктиву и склеру глаза. Клинические проявления: покраснение одного или обоих глаз, жжение, раздражение, выраженная чувствительность. Снижение остроты зрения не характерно. Эписклерит считается внекишечным проявлением ВЗК, связанным с обострением основного заболевания, и при его лечении глазные симптомы купируются [54].

Увеит – хроническое воспаление сосудистой оболочки глаза, нередко приводящее к снижению и утрате зрения. Чаще встречается у женщин. Проявляется головной и глазной болью, светобоязнью, обычно сопровождается другими внекишечными симптомами ВЗК (суставными и кожными проявлениями). При подозрении на увеит необходимы своевременная консультация офтальмолога, применение топических и системных ГКС. При неэффективности рекомендуется назначение инфликсимаба [55].

К более редким глазным проявлениям при ВЗК относят центральную ретинопатию, блефарит, конъюнктивит, синдром сухости глаза, катаракту, в том числе стероидиндуцированную [56].

Дыхательная система и ВЗК

Изменения показателей функционального состояния бронхолегочной системы зачастую неспецифичны для ЯК и БК, редко определяются клинически. Однако при целенаправленном обследовании легких у 20–55% пациентов выявляются гиперреактивность бронхов, вентиляционные нарушения, лимфоцитоз мокроты, обнаруживаются рентгенологические «находки». К более типичным легочным проявлениям БК относят стеноз гортани, хронический гранулематозный бронхит и бронхиолит, интерстициальные пневмониты [57].

Обструктивные нарушения функции внешнего дыхания наблюдаются у 35% пациентов с ВЗК, рестриктивные и смешанные – значительно реже. У подавляющего большинства пациентов (73%) имеют место изменения бронхолегочной системы по типу хронического бронхита со склонностью к образованию бронхоэктазов и вовлечению в воспалительный процесс мелких бронхов с формированием дистальной обструкции [58]. У пациентов с ВЗК установлена генетическая предрасположенность к патологии легких. Полиморфизм генов HLA DQB1*02, DQB1*03, DQB1*15 обладает высокой специфичностью в отношении бронхиальной обструкции [58].

Нередко изменения в легких становятся результатом проводимой терапии (ГКС, препараты анти-ФНО). При назначении такого лечения в несколько раз возрастает риск оппортунистических инфекций. В связи с этим перед началом терапии рекомендуются консультация фтизиатра и предварительный скрининг на инфекции. Частота осложнений со стороны органов дыхания при проведении антицитокиновой и иммуномодулирующей терапии достигает 22–25%. Из них на долю тяжелых инфекционных деструкций (пневмонии, плевриты, абсцессы легких) приходится 11–13% [59].

Обращает на себя внимание патогенетическая взаимосвязь ВЗК и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). В популяционном когортном исследовании (2008) с участием 180 239 пациентов с ХОБЛ изучали распространенность ВЗК за период 1987–2002 гг. Установлено, что у пациентов с ХОБЛ риск возникновения ЯК и БК на 55% выше по сравнению с общей популяцией здорового населения. У родственников пациентов с ХОБЛ первой линии родства выявлен риск развития БК, но не ЯК [60].

Заключение

Разнообразие внекишечных проявлений ЯК и БК предполагает необходимость своевременного установления диагноза и проведения рациональной фармакотерапии. Дебют экстраинтестинальных симптомов совпадает с обострением основной патологии либо опережает его. Изучение и выявление внекишечных проявлений, определение биологических маркеров ВЗК [61], своевременное лечение и, как следствие, контролируемое течение ВЗК – залог высокого качества жизни пациентов. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.