Энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения

Рис. 1. Патогенез ЭНМП

Дифференциально-диагностические признаки нарушений уровня ассимиляции пищевых веществ

Рис. 2. Алгоритм обследования больных

Рис. 3. Активность карбогидраз в СОТК у больных с симптомами ФЗК и пациентов контрольной группы

Рис. 4. Частота снижения активности карбогидраз от общего числа больных с симптомами ФЗК

Рис. 5. Алгоритм лечения больных ЭНМП

Cовременная теория пищеварения создана выдающимся отечественным физиологом А.М. Уголевым в 1960–80-х гг. Ее суть заключается в том, что усвоение пищевых веществ реализуется не в два этапа (полостное пищеварение и всасывание), как предусматривала классическая теория, а в три: полостное пищеварение, мембранное пищеварение, всасывание. Мембранное пищеварение, открытое А.М. Уголевым в 1958 г., принципиально отличается от полостного расщепления полимеров строго направленным (а не хаотичным) расположением активных энзимных центров в апикальной мембране щеточной каймы энтероцитов [1]. В отличие от внутриклеточного мембранный гидролиз имеет неоспоримые преимущества, поскольку его скорость не лимитирована фаго- и пиноцитозом и сопряжена с транспортными системами мембраны.

Нарушение пищеварения может происходить на уровне полостного и мембранного гидролиза пищевых веществ. Причинами недостаточности полостного пищеварения являются болезни желудка (гастрогенная мальдигестия), поджелудочной железы (панкреатогенная мальдигестия) и гепатобилиарной системы (хологенная мальдигестия).

Мембранное пищеварение нарушается при заболеваниях тонкой кишки. Вследствие дистрофии и атрофии ее слизистой оболочки снижаются синтез собственно кишечных ферментов глюкоамилазы, мальтазы, лактазы, сахаразы, трегалазы и способность мембраны энтероцитов адсорбировать полостные ферменты.

Энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения (ЭНМП) – заболевание, характеризующееся плохой переносимостью пищевых продуктов вследствие снижения ферментативной активности слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК).

Симптомы ЭНМП (метеоризм, боли или дискомфорт в животе, нарушения стула) наблюдаются примерно у 25% населения. Широкая распространенность объясняется неблагоприятным влиянием на сложную и весьма уязвимую структуру тонкой кишки множества вредных факторов внешней среды: острых кишечных инфекций, лекарственных средств, пищевых добавок и иных веществ, поступающих в организм. ЭНМП следует отличать от пищевой аллергии.

Результаты специальных исследований, проведенных в Московском клиническом научном центре (МКНЦ) им. А.С. Логинова, показали, что причиной вздутия живота (метеоризм), нарушения стула (чаще поносы), боли и/или дискомфорта в животе является вторичный (приобретенный) дефицит дисахаридаз – ферментов СОТК, обеспечивающих конечные стадии гидролиза углеводов. Нарушение кишечного пищеварения способствует развитию синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР). Как следствие – брожение и гниение пищевых веществ в полости кишечника, вызывающие метеоризм, нарушение стула и другие симптомы энтеропатии. Патогенез ЭНМП показан на рис. 1.

Для диагностики нарушений мембранного пищеварения применяют нагрузку дисахаридами с последующим определением глюкозы в крови [2], методику А.М. Уголева, Ц.Г. Масевича и Э.А. Забелинского, основанную на определении амилазы в смывах и гомогенате СОТК [3]. С помощью перфузии тощей кишки растворами углеводов мы описали характерные клинические симптомы нарушений полостного пищеварения, мембранного пищеварения и всасывания [4] .

В таблице представлены дифференциально-диагностические признаки нарушений уровня ассимиляции пищевых веществ [5].

Несмотря на сходство клинических симптомов мальдигестии и мальабсорбции, имеются и некоторые отличия. Так, диарея и качественные нарушения трофики чаще наблюдаются при патологии всасывания. Пищевая непереносимость чаще имеет место при недостаточности мембранного пищеварения. При дифференциальной диагностике проводятся гистохимические исследования, позволяющие выявлять дефицит конкретных мембранных ферментов в СОТК. Однако подобные методы помогают провести только качественную оценку результатов. Для количественной оценки применяется биохимическое определение концентрации ферментов в гомогенате СОТК, предложенное А. Dahlqvist [6].

Согласно Римскому консенсусу – IV (2016 г.), клинический симптомокомплекс функциональных заболеваний кишечника (ФЗК) включает нарушения частоты и консистенции стула в сочетании с болью в животе (или в отсутствие таковой), уменьшающейся после дефекации [7]. Среди других жалоб пациентов с ФЗК преобладают повышенное газообразование, урчание и вздутие живота. Вместе с тем аналогичные клинические симптомы наблюдаются при нарушении мембранного пищеварения. Следовательно, у части больных ФЗК можно установить не синдромный, а нозологический диагноз, то есть ЭНМП.

Целью нашей работы стала оценка частоты недостаточной активности кишечных карбогидраз (лактазы, глюкоамилазы, мальтазы, сахаразы) у пациентов с клинической картиной ФЗК.

Материал и методы

Обследовано 102 больных в возрасте от 18 до 50 лет (41 мужчина и 61 женщина) с клиническими симптомами синдрома раздраженного кишечника (n = 65), функциональной диареи (n = 33) и функционального запора (n = 4), согласно Римскому консенсусу – IV. Алгоритм обследования больных приведен на рис. 2.

Результаты инструментальных исследований, включавших рентгенологический, эндоскопический и ультразвуковой методы, не продемонстрировали патологических изменений кишечника и других органов пищеварения, что соответствовало критериям ФЗК.

Эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) дополняли биопсией СОТК, полученной из залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки. Один из фрагментов СОТК использовали для гистологического исследования, другой – для биохимического исследования активности кишечных (мембранных) карбогидраз.

Активность глюкоамилазы, мальтазы, сахаразы и лактазы исследовали в СОТК, полученной из дистального отдела двенадцатиперстной кишки во время ЭГДС. Применяли методику Далквиста [6] в модификации Триндера.

За норму принимали показатели активности карбогидраз у 20 практически здоровых лиц в возрасте 23–47 лет. Активность лактазы у них в среднем составила 42 ± 13 нг глюкозы/мг ткани × мин, активность глюкоамилазы – 509 ± 176, мальтазы – 1735 ± 446, сахаразы – 136 ± 35 нг глюкозы/мг ткани × мин.

Результаты и обсуждение

На рисунках 3 и 4 показана активность карбогидраз в СОТК у 102 пациентов с симптомами ФЗК и 20 пациентов контрольной группы.

Нормальная активность ферментов отмечалась у 11 (10,8%) больных. Активность всех исследованных ферментов оказалась сниженной у 33 (32,3%) пациентов. У 58 (56,9%) пациентов выявлены селективные снижения уровня карбогидраз.

При гистологическом исследовании биоптатов СОТК у большинства больных соотношение высоты ворсин и глубины крипт оказалось больше 3:1, а число межэпителиальных лимфоцитов не превышало 20 на 100 энтероцитов. Контуры щеточной каймы были четкими, в глубине крипт выявлено много панетовских клеток. Инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами и плазмоцитами была слабо или умеренно выраженой. Все это позволяло исключить патогистологические признаки болезней тонкой кишки, хотя и давало в ряде случаев основание интерпретировать подобные изменения как слабовыраженный неактивный дуоденит.

Таким образом, исходя из полученных данных у 91 из 102 больных, то есть у 89,2% пациентов с симптомами ФЗК, установлена ЭНМП. Основанием для нозологического диагноза служила прямая патогенетическая связь клинических симптомов с патологией СОТК. Отсутствие патогистологических изменений СОТК при обычном микроскопическом исследовании не исключает их наличия. Ультра­структурное изучение СОТК на полутонких срезах позволило выявить отек цитоплазмы эпителиоцитов, деструкцию митохондрий и гранулярной эндоплазматической сети, отсутствие базальной мембраны, что говорило об умеренно или незначительно выраженном деструктивно-дистрофическом процессе в стенке тонкой кишки [8].

Алгоритм лечения больных представлен на рис. 5.

В Римских критериях – II и III лечебному питанию отводилась скромная роль. Пациентам с синдромом раздраженного кишечника предлагалось ограничивать потребление кофеина и жиров, усиливающих моторику и сенсорную чувствительность кишки [9, 10]. Между тем традиционно лечебному питанию пациентов с патологией кишечника всегда отводилась ведущая роль. Этому способствовала хорошо известная врачам особая «привередливость в еде» таких больных из-за непереносимости молока, овощей и фруктов, варений и джемов, содержащих легко усваиваемые углеводы. Диета с ограничением рафинированных углеводов при заболеваниях кишечника имеет давнюю историю и традиционно применяется у больных с патологией кишечника (лечебные столы Певзнера № 4–4в).

В последнее время данное направление получило новый виток развития: предложена диета с низким содержанием углеводов FODMAP (the low fermentable, oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols diet) [11]. В рационе ограничивают олигосахариды – углеводы, состоящие из двух (дисахариды) и более (до десяти) остатков моносахаридов, связанных между собой гликозидными связями. Подобная диета оказалась эффективной и у больных ФЗК. Положительное влияние связывают с тем, что у пациентов с повышенной висцеральной чувствительностью отсутствие в рационе большого количества углеводов приводит к уменьшению процессов брожения и газообразования [11, 12]. Не умаляя значения этого патогенетического фактора в механизме формирования кишечных симптомов, следует заметить, что положительный клинический эффект FODMAP, как показали результаты нашего исследования, может быть обусловлен уменьшением нагрузки на ферментативно-транспортные комплексы, обеспечивающие работу «пищеварительно-транспортного конвейера» (по А.М. Уголеву) в условиях дефицита дисахаридаз. Не случайно в алгоритм лечения больных мы ввели диету с низким содержанием углеводов по типу FODMAP.

Медикаментозная терапия была направлена на подавление СИБР (кишечные антисептики, пробиотики) и восстановление нарушенной моторики (регуляторы моторики).

С разрешения ученого совета и локального этического комитета МКНЦ им. А.С. Логинова больным ЭНМП с их согласия назначали ребамипид 100 мг (одна таблетка) три раза в день в течение 12 недель.

На фоне применения диеты, кишечных антисептиков, регуляторов моторики и пробиотиков у пациентов снижалась выраженность клинических симптомов, связанных с употреблением углеводов. Первый опыт применения ребамипида показал его способность повышать активность дисахаридаз в СОТК. По данным повторных исследований активности дисахаридаз в СОТК, их повышение на 60–80% ассоциировано с применением ребамипида.

В многочисленных исследованиях доказано, что ребамипид обладает гастропротективными свойствами и способствует заживлению язвенных поражений желудка и тонкой кишки [13–15]. Кроме того, препарат характеризуется защитными свойствами при воздействии на другие ткани. Он используется при стоматитах, почечной патологии, повреждении печени [16]. Механизмы защитного действия ребамипида зависят от стимуляции синтеза простагландинов, подавления свободнорадикального окисления тканей, подавления накопления нейтрофилов, стимуляции экспрессии факторов роста [17–19]. Ребамипид воздействует через активацию в эпителии генов ростовых факторов и в результате прямого действия на эндотелий микрососудов. Стимуляция ребамипидом таких факторов, как TGFβ, EGF, HFG, FGF, IGF1, IL-2, способствует улучшению пролиферации эпителия [20]. Восстановление ультраструктурных нарушений может лежать в основе улучшения дисахаридазной активности эпителия тонкой кишки под влиянием ребамипида.

Заключение

ЭНМП выявлена у 89,2% больных с симптомами ФЗК на основании патогенетической связи клинических симптомов с низкой активностью мембранных ферментов СОТК. Патогенетически обоснованное лечение энтеропротектором Ребагит в течение 12 недель способствует уменьшению или полному купированию нарушений стула, боли в животе и метеоризма, связанных с употреблением углеводов. В СОТК больных увеличивается активность мембранных ферментов.