Успешная диагностика и лечение энтеропатии с нарушением мембранного пищеварения диетой FODMAP и ребамипидом

Активность дисахаридаз в СОТК пациентки К. (нг глюкозы на 1 мг ткани в минуту)

Активность дисахаридаз в слизистой оболочке залуковичного отдела ДПК у пациентки К. до и после лечения ребамипидом

Введение

Дисахаридазы – ферменты, обеспечивающие мембранный гидролиз короткоцепочечных углеводов, локализуются на апикальной мембране эпителия тонкой кишки [1]. Врожденный или приобретенный дефицит дисахаридаз приводит к непереносимости ферментируемых углеводов, избытку углеводного субстрата в кишечнике [2]. Повышение осмотического давления химуса, избыточный бактериальный рост с повышенным образованием водорода, метана и других газов вызывают метеоризм, боли в животе и диарею [3]. Указанные симптомы обычно ассоциируются врачами с синдромом раздраженного кишечника [4]. Между тем подробный сбор «пищевого» анамнеза и исследование дисахаридаз в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки (СОДПК) дают возможность установить энтеропатию с нарушением мембранного пищеварения (ЭНМП) [5, 6].

В исследованиях, выполненных на экспериментальных животных, установлено, что максимальная активность дисахаридаз (глюкоамилазы, сахаразы, мальтазы и лактазы) сосредоточена в проксимальных отделах слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) [7]. Мембранные ферменты, в том числе и дисахаридазы, находящиеся в дистальных отделах СОТК, играют резервную роль при ее начальном повреждении [8].

В приведенном клиническом наблюдении показан результат успешной диагностики и лечения ЭНМП у пациентки, получавшей препарат из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Больная К., 48 лет, обратилась в Клинический госпиталь на Яузе в июле 2019 г. с жалобами на вздутие и боли в животе без четкой локализации, неустойчивый стул, изжогу. Указанные симптомы впервые появились четыре месяца назад на фоне приема НПВС (диклофенак 100 мг/сут на протяжении 14 дней) по поводу лечения остеохондроза. Спустя 12 суток у пациентки появились следующие симптомы: крапивница, боль в животе, метеоризм, неустойчивый стул, особенно после употребления в пищу сырых овощей и фруктов. Пациентка обратилась к аллергологу, который назначил антигистаминные препараты и посоветовал исключить из рациона плохо переносимые продукты. Крапивница постепенно исчезла, но боли, неустойчивый стул и дискомфорт в животе сохранялись.

При осмотре: кожа и слизистые без особенностей. Индекс массы тела – 19,1 кг/м². Язык розовый, обложен белым налетом. Живот правильной формы. При глубокой пальпации появляется умеренная боль в эпигастрии и проекции восходящего отдела ободочной кишки. Печень не увеличена.

По данным лабораторных исследований, в биохимическом анализе крови АСТ – 16,3 Ед/л, АЛТ – 12,4 ме/л, альфа-амилаза – 31 ме/л, общий белок – 75,2 г/л, общий билирубин – 10,5 мкмоль/л, прямой – 2 мкмоль/л, креатинин – 72 мкмоль/л, глюкоза – 4,32 ммоль/л, общий холестерин – 4,88 ммоль/л, иммуноглобулин Е – 58 ме/мл. Фекальный кальпротектин < 80 мкг/г, панкреатическая эластаза кала > 200 мкг/г кала.

Водородный дыхательный тест: 11:20 – 1 ppm, 12:00 – 9 ppm, 12:20 – 51 ppm, 12:40 – 71 ppm, 13:00 – 49 ppm, 13:20 – 29 ppm.

Заключение: синдром избыточного бактериального роста тонкой кишки (СИБР).

УЗИ брюшной полости: признаки дискинезии желчного пузыря, незначительный билиарный сладж, диффузные изменения поджелудочной железы.

Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС): рефлюкс-эзофагит, эндоскопические признаки аксиальной грыжи пищеводного отверстия диафрагмы, дуоденогастральный рефлюкс, признаки гастропатии, дуоденопатии и дуоденостаза. Колоноскопия с осмотром 10–12 см подвздошной кишки: единичный дивертикул сигмовидной кишки.

С целью уточнения морфологического состояния СОТК и активности мембранных ферментов выполнена биопсия слизистой оболочки залуковичного отдела ДПК и терминального отдела подвздошной кишки. При гистологическом исследовании обнаружены признаки умеренно выраженного дуоденита и илеита с фиброзом собственной пластинки и гиперплазией лимфоидных фолликулов.

Исследована активность лактазы, сахаразы, глюкоамилазы и мальтазы в биоптатах СОТК по методу А. Далквиста в модификации Н.И. Белостоцкого [2]. Активность ферментов измеряли в нг глюкозы на 1 мг ткани в минуту. Результаты исследования представлены в таблице.

Данные таблицы показывают, что в СОДПК активность дисахаридаз, за исключением сахаразы, была снижена. В СОПК активность ферментов оказалась значительно выше.

На основании полученных данных пациентке установлен диагноз: «Энтеропатия с нарушением мембранного пищеварения. СИБР. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: рефлюкс-эзофагит, недостаточность кардии. Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Хронический гастродуоденит, дуоденостаз. Дивертикул сигмовидной кишки».

Больной назначена диета с ограничением продуктов, содержащих ферментируемые олиго-, ди-, моносахариды и полиолы – FODMAP (Fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols) [9].

К продуктам с высоким содержанием FODMAP относятся [10]:

• пшеница, рожь, бобовые культуры, лук, чеснок (олигосахариды);
• молоко, сливочный сыр, йогурт (дисахариды);
• мед, фрукты, содержащие фруктозу, – финики, инжир, манго и др. (моносахариды);
• некоторые фрукты, овощи и ягоды (ежевика), жевательные резинки (полиолы).

Медикаметозная терапия включала Альфа Нормикс 400 мг два раза в день семь дней с последующим приемом пробиотиков в течение четырех недель; ингибиторы протонной помпы, прокинетики курсами, спазмолитики в режиме «по требованию».

В результате проводимого лечения боль в животе и изжога постепенно прекратились. Однако больная продолжала жаловаться на вздутие живота и неустойчивый стул. Пациентке предложено лечение ребамипидом (Ребагит) 100 мг три раза в день на протяжении восьми недель. Эффективность этого цитопротектора была доказана нами ранее в пилотном исследовании [2] и обоснована в клинических рекомендациях по диагностике и лечению ЭНМП [10].

Спустя два месяца пациентка отметила улучшение: боль в животе прекратилась, стул нормализовался, уменьшился метеоризм. Рекомендовано продолжить лечение ребамипидом еще в течение четырех недель и постепенно расширять диету за счет ферментируемых углеводов.

Спустя четыре недели, то есть после 12 недель лечения ребамипидом, пациентка считала себя здоровой, жалоб не предъявляла. Улучшилась переносимость овощей и фруктов. Вес тела увеличился на 2 кг. Выполнена контрольная ЭГДС с повторным исследованием активности дисахаридаз. По данным ЭГДС отчетливая положительная динамика – признаков дуоденостаза не выявлено, дуоденогастральные рефлюксы не зафиксированы. Результаты исследования мембранных ферментов показаны на рисунке.

Из представленных данных видно, что активность дисахаридаз в СОДПК полностью восстановилась. Таким образом, у пациентки наступила клиническая ремиссия ЭНМП.

Обсуждение

Наше клиническое наблюдение показало, что в основе патогенеза клинической симптоматики у больной К. лежит нарушение мембранного пищеварения, в частности снижение активности дисахаридаз, расщепляющих короткоцепочечные углеводы. Триггерным механизмом явилось повреждающее влияние НПВС на апикальную мембрану эпителиоцитов СОТК с находящимися там ферментами.

Исследование активности дисахаридаз в начальном и дистальном отделах тонкой кишки позволяет выявлять компенсаторную реакцию подвздошной кишки в ответ на снижение ферментативной активности проксимальных отделов тонкой кишки, то есть ДПК. Экстраполируя фундаментальные исследования А.М. Уголева и его учеников [7] на результаты, полученные у пациентки К., можно предполагать формирование проксимо-дистальных градиентов активности мембранных ферментов не только у экспериментальных животных, но и у пациентов с ЭНМП.

Терапия современным цитопротектором ребамипидом оказалась эффективной: у пациентки улучшилась переносимость фруктов, содержащих ферментируемые углеводы, прекратились боли в животе, метеоризм и нарушения стула. Контрольное исследование дисахаридаз показало, что активность их восстановилась до нормальных значений.

Основными механизмами действия ребамипида являются индукция синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и СОТК, нейтрализация продуктов окислительного стресса и ингибирование активации нейтрофилов [11, 12]. Ребамипид активно применяется в практике врача-гастроэнтеролога, так как он ингибирует адгезию Helicobacter pylori к эпителиальным клеткам слизистой оболочки желудка и оказывает противовоспалительное действие за счет снижения продукции интерлейкина-8, индуцированной H. pylori [11, 13]. Метаанализ 11 исследований показал, что добавление ребамипида к схемам эрадикации H. pylori значительно повышает эффективность лечения (отношение рисков 1,753, 95%; доверительный интервал 1,312–2,343, р < 0,001) [13]. В настоящее время известны такие свойства ребамипида, как снижение инфильтрации лимфоцитов (р = 0,026) и гиперплазии базальных клеток в слизистой оболочке пищевода (р = 0,03) [14], уменьшение апоптоза эпителиальных клеток желудка.

Таким образом, полученные доказательства цитопротекторных свойств ребамипида явились для нас подтверждением возможного применения его с целью восстановления ультраструктуры и функции мембранных ферментов СОТК у больных ЭНМП.

Заключение

Снижение активности дисахаридаз в слизистой оболочке ДПК свидетельствовало о наличии у пациентки ЭНМП.

Повышение активности дисахаридаз в дистальном отделе подвздошной кишки подтверждает возможность формирования компенсаторной реакции по типу проксимо-дистальных градиентов.

Применение цитопротектора ребамипида в течение 12 недель способствует восстановлению ферментативной активности тонкой кишки при ЭНМП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.