Фармакоэкономическое обоснование применения Импланона у женщин в послеродовом периоде

Интервал между родами является важным показателем, влияющим на материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность [1]. Экспертами Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) установлено, что между родами и последующей беременностью должно пройти не менее 24 месяцев, а в случае выкидыша или аборта следующую беременность надо планировать не менее чем через шесть месяцев [2]. Эти рекомендации основаны на нескольких популяционных исследованиях. В крупном метаанализе оценивалось влияние интервала между родами на риск перинатальных осложнений (67 исследований, 11 091 659 женщин) [3]. Было показано, что интервал между родами менее 18 месяцев значительно увеличивает риск сниженной массы тела плода для данного срока беременности (относительный риск (OР) 1,40, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,24–1,58), преждевременных родов (OР 1,61, 95% ДИ 1,39–1,86) и рождения детей с низкой массой тела (ОР 1,26, 95% ДИ 1,18–1,33). 

Важно понимать, что интервал между родами является константой, а значит, указанный риск сохраняется между первыми и вторыми, вторыми и третьими, третьими и четвертыми родами. У женщин при интервале между первыми и вторыми родами < 6, 24–59, 60–95 и 96–136 месяцев ОР рождения ребенка с низкой массой тела составляет 1,4 (95% ДИ 1,3–1,5), 1,5 (1,3–1,6), 1,1 (1,0–1,1) и 1,5 (1,3–1,8) соответственно, между вторыми и третьими родами – 1,5 (1,3–1,6), 1,3 (1,2–1,4), 1,1 (1,0–1,1) и 1,6 (1,3–2,0), а между третьими и четвертыми – 1,2 (1,1–1,4), 1,3 (1,1–1,5), 1,0 (0,9–1,1) и 1,4 (1,0–2,0) соответственно [4]. Именно поэтому каждая пациентка в послеродовом периоде нуждается в консультации по планированию семьи с целью соблюдения оптимального интервала между родами. 

В особую категорию следует выделить женщин, перенесших абдоминальное родоразрешение. Кесарево сечение является наиболее распространенным в акушерстве хирургическим вмешательством, направленным на сохранение здоровья матери и новорожденного [5]. По данным Минздрава России, в 2012 г. в Российской Федерации зарегистрировано 1 810 400 женщин, закончивших беременность, в том числе родами в срок – 1 672 000, преждевременными родами – 67 800, абортами – 70 600. Средний возраст женщин, родивших в 2012 г., составил 27,7 года [6]. Частота кесарева сечения в Российской Федерации, по оценке ВОЗ, за последние годы выросла почти в три раза: с 6,9% в 1990 г. до 17,2% в 2013 г. [7]. 

Благодаря абдоминальному родоразрешению во многих случаях удается снизить материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность, однако появляется другая проблема – ведение беременности и родов у женщин с рубцом на матке. В этой связи такие пациентки в первую очередь нуждаются в безопасной и эффективной контрацепции для соблюдения оптимального интервала между родами. Это обусловлено двумя факторами. Во-первых, сокращение интервала между родами до шести месяцев сопряжено с увеличением риска разрыва матки (скорректированное отношение рисков (сОР) 2,66, 95% ДИ 1,21–5,82), тяжелых осложнений (сОР 1,92, 95% ДИ 1,01–3,62) и проведения гемотрансфузии при родах (сОР 3,14, 95% ДИ 1,42–6,95) [8]. Во-вторых, оптимальный интервал между родами является одним из факторов, определяющих возможность родоразрешения женщин с рубцом на матке через естественные родовые пути [9].

Достаточно надежным средством послеродовой контрацепции является метод лактационной аменореи. К сожалению, этот метод подходит не всем, так как он эффективен только в течение первых шести месяцев после родов и при условии, что интервалы между грудным вскармливанием составляют три-четыре часа, включая ночное кормление, и у женщины отсутствуют менструации. Если хотя бы одно из условий не соблюдается, женщине показан другой метод контрацепции [10]. 

Широко используются прогестиновые контрацептивы, среди которых выделяют прогестиновые оральные контрацептивы и контрацептивы пролонгированного действия – имплантаты и инъекции. Среди противозачаточных таблеток на рынке лидируют препараты, содержащие дезогестрел (Чарозетта® – оригинальный препарат, Лактинет® – генерический препарат). 

Однако наибольший интерес во всем мире представляют средства обратимой пролонгированной контрацепции (long-acting reversible contraception – LARC), так как, по мнению некоторых исследователей, они позволяют снизить затраты на планирование семьи [11]. Кроме того, средства LARC не содержат эстрогенов, могут применяться при наличии сопутствующих заболеваний, а также при недостаточной приемлемости других видов контрацепции. Прогестиновая LARC-контрацепция не подавляет лактацию и разрешена к применению у женщин, кормящих грудью, сочетает в себе высокую эффективность, безопасность, приемлемость и обратимость, что позволяет применять ее в послеродовом периоде у женщин, в том числе и с рубцом на матке после кесарева сечения, для регуляции оптимального интервала между родами. 

В настоящее время в России LARC представлена одностержневым имплантатом Импланон® (этоногестрел 68 мг), предохраняющим от нежелательной беременности в течение трех лет. Импланон® исключает ошибки пользователя, поэтому индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин, применяющих контрацептив в течение года) при идеальном и обычном использовании одинаков и равен 0,03 [12, 13], в то время как при применении прогестиновых оральных контрацептивов индекс Перля составляет 0,4. В рекомендациях ВОЗ имплантаты названы безопасными и наиболее эффективными формами контрацептивов среди всех существующих [14].

Современные прогестиновые контрацептивы содержат высокоселективные гестагены, которые сводят к минимуму нежелательные неконтрацептивные эффекты. В состав Импланона входит этоногестрел – высокоселективный гестаген последнего поколения, являющийся производным 19-нортестостерона (анаболического стероида со слабовыраженным гестагенным действием). Контрацептивный эффект препарата Импланон® основан на стойком подавлении овуляции. Помимо угнетения овуляции препарат Импланон® изменяет вязкость цервикальной слизи, препятствуя прохождению сперматозоидов [15]. 

Клинические исследования, проводившиеся с участием пациенток в возрасте 18–40 лет, показали, что контрацептивное действие препарата Импланон® является обратимым, о чем свидетельствует быстрое восстановление нормального менструального цикла после удаления имплантата. Препарат Импланон® угнетает овуляцию, однако активность яичников подавляется не полностью – среднее значение концентрации эстрадиола остается на уровне значения, которое наблюдается на ранней фазе образования фолликула [16]. Поскольку в результате применения данного средства существует риск снижения уровня эстрадиола, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration) требует писать на упаковке прогестиновых контрацептивов о возможности их негативного влияния на минеральную плотность костной ткани [17]. 

Однако в ходе одного рандомизированного клинического исследования оценивалась минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника, проксимального отдела бедренной кости и дистального отдела лучевой кости у 44 женщин, использующих этоногестреловый имплантат, и 29 женщин, использующих внутриматочную спираль. Различий в уровне эстрадиола и клинически значимых различий минеральной плотности костной ткани у женщин обеих групп за два года выявлено не было [18]. 

Прогестиновые контрацептивы не содержат эстрогенов, поэтому обладают лучшим профилем безопасности в отношении риска артериальных и венозных тромбозов по сравнению с комбинированными оральными контрацептивами (табл. 1 [19]), что существенно расширяет границы их применения [20]. Кроме того, прогестиновые контрацептивы не оказывают влияния на липидный профиль. Так, в рандомизированном клиническом исследовании сравнивался липидный профиль 80 пациенток, применявших в течение двух лет имплантаты с этоногестрелом или левоноргестрелом. Было показано, что в первый год использования контрацептива Импланон® происходит значительное снижение уровня общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности. Однако по истечении двух лет контрацепции их уровень восстанавливается до исходного [21]. В другом исследовании было отмечено, что применение имплантата с этоногестрелом снижает и уровень триглицеридов (у 33% женщин) [22].

Безопасность применения прогестиновых контрацептивов в период лактации подтверждена клинической практикой и многочисленными исследованиями. Установлено, что использование прогестиновых контрацептивов кормящими грудью женщинами в первые шесть недель после родов не влияет отрицательно ни на качество грудного молока, ни на здоровье и развитие новорожденного [20]. Однако из-за теоретических опасений о возможном влиянии стероидных гормонов на здоровье новорожденного ВОЗ рекомендует начинать прием контрацептивов прогестагенового ряда с шестой недели после родов в непрерывном режиме. Женщины, которые не кормят грудью, могут принимать контрацептивы этой группы сразу после родов (< 21 дня) [20], не опасаясь за свое здоровье. 

Концентрация прогестинов в грудном молоке при применении контрацептивов прогестагенового ряда составляет не более 10% от их уровня в крови матери из-за их высокого сродства к глобулину, связывающему половые гормоны.

В частности, некоторые рандомизированные клинические исследования показали, что средняя доза этоногестрела, поступающая в организм ребенка при использовании кормящей матерью препарата Импланон®, составляет приблизительно 0,2% от материнской суточной дозы этоногестрела (это составляет 2,2% при пересчете на 1 кг массы тела ребенка) [23]. Более высокий уровень прогестинов в грудном молоке обнаруживают при использовании прогестинов с более низкой способностью связываться с белками, например медроксипрогестерона ацетата [24]. 

Проведенные рандомизированные клинические исследования не выявили отрицательного влияния прогестиновых контрацептивов на количество и качество грудного молока и развитие детей. В одном из исследований в течение четырех месяцев 42 кормящие женщины применяли Импланон®, а 38 – медьсодержащую внутриматочную спираль. Не было выявлено различий между группами в количестве и качестве грудного молока [25]. Изучение отдаленных эффектов (через три года) контрацептива Импланон® у кормящих грудью женщин не показало негативного влияния на здоровье и развитие их детей. Антропометрические показатели детей обеих групп не различались [26].

Было проведено исследование с целью сравнительной фармакоэкономической оценки применения имплантата Импланон® (этоногестрел 68 мг) и дезогестрелсодержащих противозачаточных таблеток в качестве средства послеродовой контрацепции, в том числе у женщин после абдоминального родоразрешения.

Основными задачами данного исследования являются:

В ходе исследования был проведен расширенный информационный поиск в биомедицинских базах данных PubMed, Medline, Embase, RxList, Cochrane Collaboration, «Российская медицина», списках литературы оригинальных обзоров и статей, анализировались реферативные данные. Отбирались публикации, содержащие информацию о клинических исследованиях, обзоры о применении методов планирования семьи. Анализировались данные, предоставленные производителями лекарственных средств, официальные документы Министерства здравоохранения РФ и Росстата. Для определения цены контрацептивов использовалась база данных компании «ФармАналитик» (раздел «Оптовый фармрынок») [27].

Выбор препарата Лактинет® в качестве альтернативы контрацептиву Импланон® обусловлен низкой стоимостью (это самый недорогой генерический прогестиновый оральный контрацептив). Поскольку сравнивались два альтернативных контрацептива с практически одинаковой эффективностью, для фармакоэкономического исследования использовался показатель «минимизация затрат» (cost-minimization analysis) [28]. Расчет показателя производился по формуле: CMA = (DC1 + IC1) - (DC2 + IC2), где CMA – показатель разницы затрат, DC1 и IC1 – прямые и непрямые затраты при применении первого метода, DC2 и IC2 – прямые и непрямые затраты при применении второго метода.

Режим применения имплантата с этоногестрелом отличается от режима применения прогестиновых оральных контрацептивов, поэтому для каждого из них была определена годовая стоимость контрацепции. В нее не включались затраты на консультацию пациента и введение имплантата, так как эта процедура включена в территориальные программы государственных гарантий оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи [29]. 

Стоимость контрацептива Импланон®, по данным компании «ФармАналитик», на ноябрь 2012 г. составляла от 5442,05 до 5810,96 руб., средняя – 5626,5 руб. [27]. Этоногестреловый имплантат рассчитан на три года использования, таким образом, расходы на данный вид контрацепции за год равняются 1875,5 руб. (5625,5 руб. : 3 года). 

Стоимость прогестиновых оральных контрацептивов (Лактинет®), по данным компании «ФармАналитик», на ноябрь 2012 г. составляла от 400 до 472 руб., в среднем 436 руб. [27]. Лактинет® рассчитан на месячный прием, таким образом, затраты на использование контрацептива в течение года составят 5323 руб. (436 руб. × 12 мес.) (табл.  2). 

Следовательно, при использовании в качестве средства послеродовой контрацепции имплантата с этоногестрелом вместо прогестиновых оральных контрацептивов в течение года расходы уменьшатся на 3356,5 руб. (5323 руб. – 1875,5 руб.). Если исходить из рекомендаций ВОЗ о том, что оптимальный интервал между родами должен составлять минимум 24 месяца, то экономия средств при использовании имплантационной контрацепции за это время составит 6713 руб. (3356,5 руб. × 2 года).

Полученные фармакоэкономические показатели позволяют осуществить аргументированный выбор оптимального средства послеродовой контрацепции, в том числе у женщин с рубцом на матке после абдоминального родоразрешения, для сохранения оптимального интервала между родами, учитывая приоритеты и финансовые возможности конкретного лечебно-профилактического учреждения, медицинского страхового фонда или частного лица.