Фармакотерапия неалкогольной жировой болезни печени: обновленные данные

Препараты, используемые в качестве патогенетической терапии НАЖБП

Согласно данным Института метрики и оценки состояния здоровья (Institute for Health Metrics and Evaluation) Университета Вашингтона, в топ-8 причин всех заболеваний (бремени болезней) россиян входят:

• нарушение диеты;
• злоупотребление алкоголем;
• артериальная гипертензия;
• курение;
• высокий индекс массы тела;
• гиперхолестеринемия;
• недостаток физической активности;
• гипергликемия натощак.

Шесть из восьми указанных причин приводят к развитию метаболического синдрома.

Метаболический синдром – симптомокомплекс, основным звеном патогенеза которого является инсулинорезистентность. Метаболический синдром – фактор риска развития заболеваний не только сердечно-сосудистой, но и других систем и органов [1]. В частности, печеночным компонентом метаболического синдрома является неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) [2].

Диагностика НАЖБП несовершенна. Как правило, заболевание протекает незаметно, особенно на ранних стадиях, какие-либо патогномоничные клинико-лабораторные симптомы отсутствуют.

Регламентированных алгоритмов лечения НАЖБП не существует. Эффективность при НАЖБП, подтвержденную результатами ряда исследований, продемонстрировали только немедикаментозные методы, связанные с модификацией образа жизни: снижение массы тела, увеличение физической нагрузки, строгое соблюдение диеты [3–7]. Пациенты с НАЖБП должны выполнять рекомендации по режиму питания (постепенное снижение массы тела и содержания сахара в суточном пищевом рационе – менее 10% общего потребления калорий, минимизация фруктозосодержащих продуктов питания) и физической активности [8].

Следует отметить, что на ранней стадии развития НАЖБП (печеночный стеатоз) лекарственной коррекции состояния не требуется. Необходимо устранить воздействие факторов риска прогрессирования патологии. Но при развитии стеатогепатита с фиброзом печени, подтвержденного данными биопсии печени, назначается адекватная фармакотерапия.

В практической гастроэнтерологии и гепатологии используется ряд препаратов, способных влиять на патогенез НАЖБП (таблица).

В ряде экспериментов потенциальную эффективность при неалкогольном стеатогепатите продемонстрировали только пиоглитазон – препарат из группы тиазолидиндионов и витамин E, характеризующийся антиоксидантными свойствами (в комбинации с другими препаратами или в монорежиме) [9, 10]. Соответствующая информация отражена в Клинических рекомендациях по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации [11].

Большинство пациентов с НАЖБП имеют избыточную массу тела или ожирение [12–14]. В данном аспекте лекарственные препараты, способствующие снижению массы тела, приобретают особое значение. Если на фоне диеты и увеличения физической активности снизить массу тела не удается, решается вопрос о назначении лекарственных средств. В качестве препаратов выбора рассматривают орлистат и сибутрамин [15]. Орлистат, будучи ингибитором липаз, предотвращает всасывание жира в кишечнике, способствуя снижению веса [16]. Сибутрамин – ингибитор обратного захвата серотонина подавляет аппетит. Оба препарата ассоциированы с улучшением биохимических показателей, но к препаратам первого выбора при НАЖБП не относятся.

В качестве симптоматической терапии используются и другие препараты: антагонисты ангиотензина II, синбиотики и метабиотики, контролирующие вторичные изменения, ассоциированные с НАЖБП. Применение таких препаратов оправданно, поскольку сопровождается повышением качества жизни пациентов.

Вместе с тем ни в одном двойном слепом рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании не доказано влияние лекарственных средств на течение и исход НАЖБП [17, 18]. Сказанное означает, что подход к фармакотерапии НАЖБП должен быть пересмотрен. В настоящее время ряд препаратов с потенциальной эффективностью при НАЖБП находятся в стадии клинических испытаний. Перечислим некоторые из этих препаратов.

В ряде публикаций указывается на нецелесообразность использования при НАЖБП обетихолевой кислоты. Обетихолевая кислота является ядерным рецептором желчных кислот, ингибирующим дальнейшую продукцию желчных кислот при активации через лимитирующий скорость фермент холестерин 7-альфа-гидроксилазу (CYP7A1) [19]. С учетом метаболических эффектов желчных кислот и их особенностей при НАЖБП [20] применение обетихолевой кислоты может быть оправданно. Существенное ограничение для ее рутинного применения – ответное увеличение уровня триглицеридов и липопротеинов низкой плотности с одновременным снижением уровня липопротеинов высокой плотности.

Элафибранор – агонист рецепторов пероксисом PPAR-альфа/бета воздействует на метаболизм глюкозы и жира, иммунный ответ, воспаление, апоптоз и пролиферацию клеток [21]. В исследованиях положительно влиял на клинико-лабораторные показатели, в том числе гистологическую картину, сывороточные печеночные ферменты, липидный профиль, маркеры воспаления и чувствительность к инсулину у больных сахарным диабетом.

Селонсертиб − селективный ингибитор сигнально-регулирующей киназы 1 апоптоза (ASK1), обладающий противовоспалительными и антифибротическими свойствами, продемонстрировал потенциальную эффективность в уменьшении выраженности фиброза при неалкогольном стеатогепатите и фиброзе второй-третьей стадии [22].

Противовоспалительной и антифибротической активностью характеризуется также антагонист хемокинового рецептора CC-мотив 2/5 (CCR2 и CCR5) сенекривирок [23].

Арамхол − конъюгат холевой и арахидоновой кислот ингибирует печеночную стеароил-КоА-десатуразу, эффективен в отношении биохимических показателей крови, гликемического профиля, гистологической активности при неалкогольном стеатозе [24].

Последнее время из звеньев патогенеза особое внимание привлекает стимулированный апоптоз гепатоцитов. Выделен отдельный класс препаратов, влияющих на запрограммированную гибель клеток, – ингибиторы каспаз. В недавнем рандомизированном клиническом исследовании эмрикасан, пероральный ингибитор панкаспазы, модулирующий апоптоз, существенно снижал активность сывороточных трансаминаз и каспаз у пациентов с НАЖБП и повышенным уровнем сывороточной аминотрансферазы [25].

По ряду других препаратов, таких как ингибиторы P38 MAPK, ингибиторы NOX-1/4, антагонисты галектина-3, аналоги ФГФ-21 и ФГФ-19, ингибиторы лизилоксидазоподобного фермента-2, сиртуин, экспериментальные результаты еще не получены.

Сегодня известно, что в регуляции процесса апоптоза также задействован канонический (бета-катенин-зависимый) Wnt-сигнальный путь [26]. Роль активаторов пути играют представители семейства трансмембранных белков Frizzled [27]. Тропность к тканям печени выявлена у Secreted Frizzled Related Protein-4 (SFRP4) [28]. Пусковым фактором, влияющим на уровень SFRP4, в данном случае служит интерлейкин (ИЛ)-1-бета [29]. Следовательно, как антитела к SFRP4, так и антагонист рецепторов ИЛ-1 (Анакинра) потенциально способны влиять на течение и исход НАЖБП.

В настоящее время в качестве потенциальной мишени терапии НАЖБП и профилактики диабета рассматриваются гепатокины [30].

■■■

Патогенез НАЖБП сложный и многофакторный. В развитии заболевания задействованы генетические, экологические и метаболические факторы. Клинические проявления заболевания наблюдаются на поздних стадиях, что ограничивает возможности лекарственной терапии. Необходимы дальнейшие исследования, которые позволят не только расширить знания о патогенезе, течении и прогрессировании НАЖБП, но и лучше идентифицировать больных НАЖБП с высоким риском метаболических, сердечно-сосудистых и неопластических осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.