Фиксированные комбинации топических противоаллергических средств в достижении контроля симптомов аллергического ринита. 15-й Международный междисциплинарный конгресс по аллергологии и иммунологии. Сателлитный симпозиум компании Glenmark

Профессор, д.м.н. А.С. Лопатин

Профессор, д.м.н. Т.Г. Федоскова

Лекарственная терапия аллергического ринита: место фиксированных комбинаций в международных и российских клинических рекомендациях

Симпозиум открыл президент Российского общества ринологов, профессор, д.м.н. Андрей Станиславович ЛОПАТИН. Он отметил, что принципы диагностики и лечения аллергического ринита (АР) отражены в современных клинических рекомендациях и согласительных международных документах. Основным документом признано руководство ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma – Аллергический ринит и его влияние на астму). В 2018 г. под эгидой Американской академии оториноларингологии – хирургии головы и шеи (AAO – HNS) с участием международных экспертов в оториноларингологии и аллергологии подготовлен cогласительный документ по проблеме аллергического ринита ICAR-AR (International consensus statement on allergy and rhinology: Аllergic Rhinitis)¹.

Российские национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению АР были разработаны экспертами Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ)².

Аллергический ринит занимает одно из ведущих мест в структуре аллергических заболеваний во всем мире. В Западной Европе распространенность АР составляет 23–30%, в США – 12–30%. При этом данные варьируются в зависимости от методологии, дефиниций, географических условий и сезонности. Самая высокая заболеваемость (до 75%) зарегистрирована в Бразилии, самая низкая – на Тайване³. Распространенность АР в России зависит от региона. Так, если заболеваемость в Санкт-Петербурге составляет 10%, Москве – 17,5%, то в Волгодонске – 35%, Новосибирске – 33,3%, Томске – 28,8%⁴. Последние годы отмечается рост заболеваемости среди детской популяции в Центральной России⁵.

Аллергический ринит не только снижает качество жизни больных, но также влияет на профессиональную деятельность и способность к обучению. У больных сезонным интермиттирующим АР, вызванным сенсибилизацией пыльцой амброзии, в течение восьмичасового рабочего дня регистрируется 96 неточностей, оплошностей и ошибок профессионального характера⁶.

Кроме того, доказано влияние антигистаминных препаратов (АГП) на способность к вождению автомобиля. Наличие симптомов АР у пациентов и получаемое ими лечение приравниваются к наличию примерно 0,03–0,05% алкоголя в крови. То есть пациенты с АР предрасположены к дорожно-транспортным происшествиям в большей степени, чем здоровые лица⁷.

Несмотря на стремление пациентов с АР избавиться от мучительных симптомов, более половины из них не обращаются к врачу, предпочитая самостоятельно лечиться безрецептурными препаратами (назальными деконгестантами)⁸.

Как известно, основным принципом лечения АР является контроль симптомов. Достижению контроля способствует ступенчатая терапия. Каждая ступень предусматривает разные варианты фармакологической терапии в зависимости от выраженности симптомов АР. Для контроля симптомов АР применяются пероральные и топические (интраназальные) АГП, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, интраназальные ГКС. Согласно рекомендациям ARIA, больным АР не рекомендуется назначать АГП первого поколения в силу их седативного и кардиотоксического эффектов.

Безусловно, гистамин в патогенезе АР играет важную, но далеко не последнюю роль. Он участвует практически во всех механизмах ранней фазы аллергического ответа и способствует развитию симптомов АР (зуд, раздражение, приступы чихания, выделения из носа). В развитии поздней фазы аллергической реакции задействован и ряд других медиаторов, продуцируемых клетками – участниками воспаления. Поэтому лечение больных АР предполагает применение многофункциональных препаратов, характеризующихся не только антигистаминным действием.

В соответствии с международными рекомендациями ICAR-AR, интраназальные ГКС демонстрируют преимущество перед другими методами лечения и считаются препаратами первой линии терапии АР. Курсы лечения при АР должны быть адекватными по дозе и длительности: при обострении заболевания – не менее 200 мкг/сут, при тяжелых формах – 400 мкг/сут в течение не менее двух-трех месяцев¹.

Поскольку при длительном применении интраназальных ГКС повышается риск развития системных эффектов, при выборе препарата необходимо ориентироваться на показатели его системной биодоступности. Пациентам с АР целесообразно назначать интраназальные ГКС с минимальной биодоступностью. Самыми низкими показателями системной биодоступности характеризуются мометазона фуроат и циклезонид⁹.

Таким образом, интраназальные ГКС одинаково эффективны при аллергическом риноконъюнктивите, существенно отличаются по системной биодоступности и профилю безопасности. Эти различия необходимо учитывать в случае применения интраназальных ГКС в высоких дозах, длительными курсами, а также у детей, в период постменопаузы и т.д.

От лечения пациенты с АР ожидают быстрого эффекта, полного контроля симптомов, восстановления качества жизни и удобства применения. Для контроля симптомов АР помимо интраназальных ГКС используют интраназальные АГП, способствующие быстрому наступлению эффекта. Речь идет об азеластине и левокабастине в форме назального спрея и глазных капель¹⁰.

Лечение тяжелых форм АР с поливалентной сенсибилизацией, резистентностью к АГП и интраназальным ГКС и тяжелой медикаментозной зависимостью (деконгестанты) предусматривает комплексный подход, включающий ирригационную терапию (промывание большим объемом жидкости), комбинации интраназальных ГКС и АГП, системные ГКС или хирургическое вмешательство. Промывание полости носа изотоническим раствором рассматривается как важная составляющая терапевтической стратегии при АР. Следует учитывать, что проникновение раствора лучше при промывании большим объемом жидкости (более 100 мл). Промывание полости носа изотоническим раствором можно сочетать с терапией интраназальными ГКС¹¹.

В рекомендациях ICAR и РААКИ также указано, что пероральные ГКС противопоказаны для рутинного использования при АР. В отдельных клинических сценариях могут использоваться короткие курсы системных ГКС, устраняющих обструкцию и повышающих эффективность топических препаратов¹.

Несколько лет медицинское сообщество активно обсуждает вопросы эффективности комбинированной терапии при АР. В ряде исследований комбинация флутиказона и азеластина продемонстрировала более высокую эффективность по сравнению с монотерапией этими препаратами. Однако в настоящее время фиксированные комбинации не входят в ряд клинических рекомендаций для лечения АР. По мнению американских экспертов, клиницист может предлагать комбинированное лечение пациенту с АР при недостаточной эффективности монотерапии. Более того, если пациент не отвечает на стандартную терапию интраназальными ГКС, пероральные АГП не следует рутинно использовать в качестве дополнительного средства. Тем не менее в клинических рекомендациях ICAR-AR сказано, что повышение стоимости и рецептурный отпуск ограничивают использование комбинации интраназальных ГКС и АГП в качестве средства первой линии. Между тем такая комбинация настоятельно рекомендуется при среднетяжелых и тяжелых формах АР в случае неэффективности монотерапии¹.

В России было проведено рандомизированное открытое исследование III фазы с параллельными группами (семь центров). Всего в исследовании участвовало 149 пациентов с АР. Комбинация азеластина и флутиказона фуроата оказалась достоверно более эффективной по сравнению с монотерапией азеластином. Комбинированный препарат признан эффективным в отношении влияния как на назальные, так и глазные симптомы у больных АР¹².

Согласно клиническим рекомендациям РААКИ 2018 г., фиксированные комбинации целесообразно назначать при среднетяжелых и тяжелых формах АР. Третья ступень фармакотерапии для контроля симптомов АР включает комбинации интраназальных ГКС с одним препаратом или более из следующих групп: пероральные/интраназальные АГП, антагонисты антилейкотриеновых рецепторов. Комбинированные препараты интраназальных АГП и ГКС сочетают действие обоих классов препаратов – быстрое начало действия и выраженный противовоспалительный эффект. В России доступна единственная фиксированная комбинация интраназального ГКС (мометазон) и H1-гистаминоблокатора (азеластин) в виде назального спрея Момат Рино Адванс.

Что касается хирургического лечения пациентов с АР, редукция нижних носовых раковин с септопластикой или без нее может использоваться при неэффективности медикаментозного лечения и наличии анатомических особенностей, являющихся причиной затрудненного носового дыхания. При АР применяют латеропозицию, вазотомию, подслизистую остеоконхотомию, радиоволновую, лазерную конхотомию, шейверную конхотомию.

В заключение профессор А.С. Лопатин подчеркнул, что АР – заболевание, требующее систематических курсов медикаментозной терапии. Препаратами выбора являются системные и интраназальные АГП второго поколения, интраназальные ГКС, ирригационная терапия, антилейкотриеновые препараты. При неэффективности монотерапии используются комбинации интраназальных ГКС и топических АГП, антилейкотриеновые лекарственные средства. В наиболее тяжелых случаях назначают короткий курс системных ГКС или хирургическое лечение.

Обзор клинических исследований фиксированной комбинации мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида в лечении аллергического ринита

Тему терапии АР продолжила д.м.н., заведующая лабораторией молекулярных механизмов аллергии ФГБУ«ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, профессор кафедры иммунологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова  Татьяна Германовна ФЕДОСКОВА. По ее словам, распространенность АР в разных странах мира продолжает расти. Отмечается недостаточный уровень контроля течения заболевания у больных АР.

В соответствии с алгоритмом дифференциальной диагностики, АР в зависимости от причинно-значимого аллергена подразделяют на аллергический (интермиттирующий, персистирующий) и неаллергический (вазомоторный). В реальной клинической практике затруднения вызывает дифференциальная диагностика круглогодичного АР и ринитов неаллергической природы. Недостаточно внимания уделяется проблеме лечения вазомоторного ринита, обусловленного холодной погодой, перепадами температуры и влажности, стрессами и алкоголем.

Во избежание осложнений диагностировать ринит и начинать его лечение следует на ранней стадии. Цель лечения – полный контроль над симптомами. Однако в большинстве случаев лечение АР проводится в амбулаторно-поликлинических условиях, что затрудняет качественное ведение пациентов. Госпитализация в стационар показана при тяжелом и/или осложненном течении заболевания, а также при необходимости проведения аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Медикаментозное лечение АР включает симптоматическую (купирование обострения и базисное лечение) и патогенетическую терапию (АСИТ).

Клинические исследования и наблюдения в реальной клинической практике подтверждают необходимость применения одновременно нескольких препаратов для лечения симптомов АР.

Препарат Момат Рино Адванс в форме назального спрея представляет собой фиксированную комбинацию азеластина гидрохлорида и мометазона фуроата. Он предназначен для симптоматического лечения сезонного и круглогодичного АР. Препарат применяют по одной дозе спрея в каждую ноздрю два раза в день.

Мометазона фуроат – наиболее изученная и широко применяемая молекула интраназального ГКС, обладает высоким сродством с ГКС-рецептором. Мометазона фуроат характеризуется минимальной системной всасываемостью, продолжительным действием в назальной слизистой и самым высоким терапевтическим индексом среди интраназальных ГКС. Его биодоступность не влияет на скорость роста у детей. Продолжительность действия – до 24 часов¹³.

Азеластина гидрохлорид – селективный блокатор Н1-рецепторов гистамина второго поколения. Не вызывает тахифилаксию, безопасен при непрерывном применении до шести месяцев. Биодоступность после интраназального введения составляет около 40%. При использовании азеластина наблюдается быстрый клинический эффект: через 15 минут после интраназального применения уменьшаются зуд, чихание, ринорея, заложенность носа и задняя ринорея. Продолжительность действия – 12 часов¹⁴.

Целью открытого многоцентрового клинического исследования на базе 16 клинических центров разных городов РФ стала сравнительная оценка эффективности, безопасности и переносимости препарата Момат Рино Адванс (фиксированной комбинации азеластина гидрохлорида 140 мкг + мометазона фуроата 50 мкг) и интраназальных оригинальных препаратов азеластина гидрохлорида и мометазона фуроата, применяемых в комбинации, в отношении назальных и неназальных симптомов ринита. Эффективность и безопасность терапии оценивали по рейтинговым шкалам в течение 14 дней у пациентов с сезонным АР. Дополнительной целью был выбор наиболее эффективного и безопасного режима дозирования исследуемого препарата¹⁵.

Всего в исследовании участвовало 220 взрослых пациентов с установленным диагнозом сезонного АР. Два пациента были исключены из исследования. Больных распределили на четыре равные группы. Пациентам первой группы назначали Момат Рино Адванс (спрей назальный) по одному впрыскиванию в каждую ноздрю два раза в день утром и вечером, пациентам второй группы – по два впрыскивания в каждую ноздрю один раз в день утром. Больные третьей группы получали препараты сравнения – оригинальные азеластина гидрохлорид и мометазона фуроат (спреи назальные) в течение 14 дней по одному впрыскиванию в каждую ноздрю два раза в день утром и вечером. В четвертой группе назначались препараты сравнения оригинальные азеластина гидрохлорид и мометазона фуроат (спреи назальные) в течение 14 дней по два впрыскивания в каждую ноздрю один раз в день утром.

На фоне лечения отмечалось выраженное снижение назальных симптомов, оцениваемое по общей шкале назальных симптомов TNSS (Total Nasal Symptom Score), в среднем на 89,6% относительно исходного уровня (р < 0,05) и неназальных симптомов, оцениваемых по общей шкале неназальных симптомов TNNSS (Total Non-Nasal Symptom Score), в среднем на 92,8% относительно исходного уровня (p < 0,05) у пациентов, получавших исследуемый препарат и препараты сравнения. Все препараты показали высокий уровень безопасности и хорошую переносимость. Нежелательные явления зарегистрированы только у 23% больных. В большинстве своем это были локальные эффекты (жжение в носу и чихание), возникавшие в первые дни применения препарата. Результаты исследования выявили высокую эффективность как препарата Момат Рино Адванс в виде назального спрея, так и препаратов сравнения в отношении назальных и неназальных симптомов сезонного АР. Анализ качества жизни пациентов с помощью стандартизированного опросника RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) показал значимую положительную динамику на фоне терапии исследуемым препаратом и препаратами сравнения. Значительный и быстрый эффект в достижении контроля назальных и глазных симптомов сезонного АР обусловлен комбинированным действием интраназального ГКС и топического АГП. Дисперсионный анализ продемонстрировал разницу в пользу первой группы. Поэтому оптимальным был признан режим дозирования по одному впрыскиванию в каждую ноздрю два раза в день.

В другом открытом рандомизированном многоцентровом клиническом исследовании эффективность препарата Момат Рино Адванс не уступала таковой оригинальных препаратов мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида, применяемых в комбинации из отдельных устройств, в отношении назальных и неназальных симптомов ринита у взрослых с круглогодичным АР¹⁶.

Больных распределили по двум группам. В первой группе назначали Момат Рино Адванс (спрей назальный) по одной ингаляции в каждую ноздрю два раза в день, во второй – азеластин по одной ингаляции в каждую ноздрю два раза в день (утром и вечером) и мометазона фуроат по две ингаляции. Продолжительность терапии составила 28 дней. В результате сравнительного анализа оценки общего балла по четырехбалльной рейтинговой шкале назальных симптомов TNSS на первом, втором и третьем визитах у пациентов обеих групп не выявлено значимых различий. Сравнительный анализ оценки по общей шкале неназальных симптомов TNNSS также продемонстрировал отсутствие значимых различий между группами, что подтвердило гипотезу о не меньшей эффективности комбинированного препарата Момат Рино Адванс по сравнению с эффективностью комбинированной терапии оригинальными препаратами мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида.

Уже через пять минут после первого применения препарата Момат Рино Адванс уменьшалась выраженность назальных симптомов на 20%, через 15 минут – на 47%, через 30 минут – на 65%. Неназальные симптомы (слезотечение, покраснение, чувство жжения в области глаз, зуд в области ушей или неба) также купировались в течение 5–30 минут. При сравнительном анализе оценки изменения качества жизни по опроснику RQLQ у пациентов обеих групп (Момат Рино Адванс и комбинации мометазона фуроата/азеластина гидрохлорида) на первом и третьем визитах значимых различий не выявлено. В основном все нежелательные явления были легкими и быстро купировались.

Таким образом, Момат Рино Адванс в форме спрея назального дозированного у пациентов с круглогодичным АР обладает не меньшей эффективностью и безопасностью, чем оригинальные препараты, применяемые из отдельных устройств. Момат Рино Адванс характеризуется быстрым эффектом в отношении назальных и неназальных симптомов, проявляющимся в течение первых 5–30 минут после первого применения.

Подводя итог, профессор Т.Г. Федо­скова отметила, что пациентам с АР необходимы динамическая оценка и коррекция базисной терапии независимо от сезона. Основная задача медикаментозной терапии АР – быстрое и безопасное облегчение назальных и глазных симптомов. При лечении АР у взрослых следует применять весь комплекс лечебно-профилактических мероприятий на основании стандартов, изложенных в международных согласительных документах, с использованием современных препаратов, в том числе комбинированных, с доказанным антигистаминным и противовоспалительным эффектом.

Заключение

При среднетяжелом и тяжелом АР в схему терапии включают интраназальные ГКС и АГП. Наиболее рациональной комбинацией считается сочетание интраназального ГКС и местного АГП.

Момат Рино Адванс (Glenmark Pharmaceuticals Ltd, Индия) представляет собой назальный дозированный спрей, в состав которого входит фиксированная комбинация азеластина гидрохлорида 140 мкг и мометазона фуроата 50 мкг.

По данным клинических исследований, Момат Рино Адванс характеризуется не меньшей эффективностью и безопасностью по сравнению с комбинацией оригинальных препаратов азеластина и мометазона (назальные спреи). Применение препарата Момат Рино Адванс при среднетяжелом и тяжелом течении АР приводит к быстрому контролю над симптомами заболевания. Одним из преимуществ препарата является повышение приверженности пациентов лечению.