Интегративная программа реабилитации иммунной системы в лечении пациентов с рекуррентными острыми респираторными и рецидивирующими герпесвирусными инфекциями, ассоциированными с круглогодичным аллергическим ринитом

Таблица 1. Клинические критерии иммунокомпрометированности пациентов ГИ1, ГИ2А, ГИ2В до начала таргетной иммуномодулирующей терапии

Таблица 2. Сравнительная характеристика иммунологических критериев иммунокомпрометированности у пациентов ГИ и ГС

Рис. 1. Спектр сенсибилизации к неинфекционным ингаляционным аллергенам у пациентов ГИ1, ГИ2А и ГИ2В

Рис. 2. Соотношение моно- и микст-ХГВИ в ГИ1, ГИ2А и ГИ2В

Рис. 3. Распределение типов герпесвирусов в структуре рецХГВИ у пациентов ГИ1, ГИ2А и ГИ2В

Таблица 3. Программы таргетной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии

Таблица 4. Сравнительная оценка клинической эффективности интегративной программы реабилитации иммунной системы с ориентацией на выделенные клинико-иммунологические иммунофенотипы

Таблица 5. Сравнительная оценка иммунологических критериев эффективности комплексных программ реабилитации иммунной системы в ГИ1, ГИ2А и ГИ2В

Рис. 4. Оценка эффективности комплексных программ реабилитации иммунной системы по клиническим критериальным признакам

Рис. 5. Интегративная программа реабилитации иммунной системы у иммунокомпрометированных пациентов с рекОРВИ и рецХГВИ, ассоциированными с КАР

Введение

На протяжении последних десятилетий одной из наиболее острых и актуальных проблем современной медицины является проблема минимального персистирующего воспаления (МПВ), лежащая в основе формирования инфекционной, аутоиммунной, онко- и аллергопатологии [1–3], приводящая к нарушению процессов адаптации, формированию длительно существующих «стрессорных локусов» на слизистой оболочке с последующим развитием различных нарушений функционирования клеточного и гуморального звеньев иммунной системы (ИС) (дефициту секреторного иммуноглобулина А (sIgA), естественных киллерных клеток (ЕКК) и цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), нарушению функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов (НГ), снижению индуцированной продукции интерферонов (ИФН) 1 и 2 типов в различных комбинациях [4–6]. Это способствует формированию коинфицированности, основными агентами которой являются возбудители вирусных инфекций, имеющих рецидивирующий характер течения: рекуррентные острые респираторные вирусные инфекции (рекОРВИ) и рецидивирующие хронические герпесвирусные инфекции (рецХГВИ) [7, 8]. Мультифакторность возникновения и поддержания МПВ включает в себя влияние разнообразных факторов окружающей среды (ирританты, поллютанты и т.д.), аэроаллергенов, вирусных и бактериальных патогенов, являющихся коинфицирующими агентами и обладающих сенсибилизирующим действием, что поддерживает персистенцию воспалительного процесса на слизистых оболочках в области «входных ворот» носо- и ротоглотки как аллергического, так и инфекционного генеза [1, 2, 9, 10]. Установлено, что наиболее распространенным заболеванием в структуре аллергопатологии респираторного тракта является аллергический ринит (АР): круглогодичный (КАР) и сезонный (САР) [11, 12]. У пациентов с АР на фоне дисбаланса T1/T2-иммунного ответа возникают различные нарушения функционирования клеточного и гуморального звеньев противовирусной иммунной защиты и системы ИФН. Рецидивирующее течение бактериально-вирусных инфекций респираторного тракта и дисбаланс в работе мукозального и системного иммунитета значительно затрудняют терапию КАР, зачастую обусловливая торпидность к этиотропной и противоаллергической терапии, что приводит к утяжелению течения КАР, необходимости увеличения объема терапии и, как следствие, к снижению качества жизни пациентов [4, 11–14].

Поиск персонифицированных подходов, направленных на выявление и таргетную коррекцию различных нарушений в работе локального и системного иммунитета с включением иммуномодулирующих препаратов, позволяющих повысить эффективность классической этиотропной и противоаллергической терапии, снизить частоту обострений рецХГВИ и эпизодов рекОРВИ, улучшить контроль над симптомами КАР, является приоритетной задачей научного сообщества [7, 11, 15–17]. Интеграция новых комплексных иммунотерапевтических подходов, разработанных на основании алгоритмов диагностики состояния иммунокомпрометированности, станет основой для создания персонифицированных программ реабилитации ИС у этих пациентов [7, 11, 18–20].

Цель исследования

Цель – выявить нарушения функционирования иммунной системы, определить основные клинические и иммунологические критерии иммунокомпрометированности пациентов с рекОРВИ и рецХГВИ, ассоциированными с КАР, и на этой основе разработать интегративную программу реабилитации ИС и оценить ее клинико-иммунологическую эффективность.

Материал и методы

В группу исследования (ГИ) включены 102 взрослых пациента в возрасте от 23 до 63 лет обоего пола, страдающие рецХГВИ и рекОРВИ, ассоциированными с разными формами АР (КАР – 100% пациентов, КАР и САР – 25%) среднетяжелой/тяжелой степени с длительностью течения более трех лет. Группа сравнения (ГС) включала 50 условно здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с пациентами ГИ.

Исследование было проведено согласно разработанному оригинальному дизайну, предполагающему четыре этапа.

Этап 1. Определение критериев включения пациентов в ГИ и исключения из нее.

Критерии включения:

• пациенты с частыми эпизодами рекОРВИ и обострениями рецХГВИ, ассоциированными с АР (КАР и КАР в сочетании с САР);
• отсутствие контроля над симптомами АР на фоне терапии второй и третьей ступени (выраженность симптомов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) более пяти баллов);
• отсутствие в анамнезе хронических заболеваний лор-органов.

Критерии исключения:

• наличие в анамнезе аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ), терапии глюкокортикостероидами (ГКС) системного действия, генно-инженерной биотерапии на основе моноклональных антител в течение года до включения в исследование;
• беременность любого срока гестации;
• детский возраст;
• наличие других аллергических, аутоиммунных, онкологических заболеваний, заболеваний крови, хронических вирусных инфекций (ВИЧ/СПИД, парентеральные вирусные гепатиты).

Этап 2. Сбор анамнеза в соответствии с разработанными картами-опросниками, проведение клинического и физикального обследования пациентов ГИ, а также лабораторных исследований. Обследование и динамическое наблюдение врачом-отоларингологом (согласно клиническим рекомендациям от 13.06.2024, протокол № 32) [9], по показаниям санация очагов бактериальной инфекции лор-органов.

Этап 3. Определение клинических и иммунологических критериев иммунокомпрометированности пациентов ГИ на основе ранее разработанного И.В. Нестеровой и Е.О. Халтуриной критериального подхода к определению этих критериев [18].

Этап 4. На основании выявленных клинических и иммунологических критериев иммунокомпрометированности разработка интегративной программы реабилитации ИС с последующей оценкой ее клинико-иммунологической эффективности.

Для верификации диагноза герпесвирусной инфекции использовали серологический (иммуноферментный анализ (ИФА) крови, Labsystems Multiskan Ascent (Финляндия), тест-система ЗАО «Вектор-Бест» (Россия)) и молекулярно-генетический (полимеразная цепная реакция в режиме реального времени, тест-система «АмплиСенс» (Россия)) методы исследования с детекцией герпесвирусов в различных биологических средах (соскоб с миндалин, слюна и др.). Для оценки основных параметров клеточного звена иммунитета (Т-лимфоциты – CD3⁺, CD3⁺CD4⁺, CD3⁺CD8⁺, ЕКК – CD3^-CD16⁺CD56⁺, В-клетки – CD19⁺ и др.), а также спонтанной и индуцированной продукции ИФН-α применяли метод ИФА (Labsystems Multiskan Ascent (Финляндия), тест-система ЗАО «Вектор-Бест» (Россия)). С целью уточнения спектра сенсибилизации определен уровень специфических IgE к ингаляционным неинфекционным аллергенам (ImmunоCAP (Thermo Fisher Scientific, США), ИФА (Labsystems Multiskan Ascent, Финляндия), тест-система ЗАО «Вектор-Бест» (Россия)).

Проведение исследования одобрено комиссией по вопросам этики.

Исследование было выполнено на базе клинико-диагностического центра «МЕДСИ на Белорусской» (Москва).

У всех пациентов получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании и на обработку персональных данных, согласно Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2013 г). Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием стандартных компьютерных программ StatPlus (версия 17.0 для Windows).

Для анализа данных применяли методы непараметрической статистики.

Результаты представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (Q1; Q3).

Различия считали статистически значимыми при р ≤ 0,05.

Результаты

Исходно все пациенты ГИ отмечали частые эпизоды рекОРВИ и/или частые обострения рецХГВИ, возникающие на фоне проводимой стандартной или пролонгированной противогерпетической супрессивной терапии синтетическими атипичными нуклеозидами, которая не приводила к достижению стойкой, длительной ремиссии в течение года до включения в исследование.

В период проведения исследования пациентам ГИ при рецидивах ХГВИ проводились десятидневные курсы противогерпетической терапии синтетическими нуклеозидами, а при возникновении эпизода ОРВИ назначалась локальная антисептическая терапия.

Согласно действующим клиническим рекомендациям, до включения в исследование и в течение всего периода наблюдения пациенты ГИ получали терапию КАР второй и третьей ступени по системе step up – step down [9]. На фоне проводимой терапии стойкого контроля над симптомами КАР достигнуто не было.

При изучении клинических особенностей у пациентов с рекОРВИ и/или частыми обострениями рецХГВИ, ассоциированными с КАР, были выделены три основных клинических критериальных признака иммунокомпрометированности:

• частота эпизодов рекОРВИ в год;
• частота обострений рецХГВИ в год;
• тяжесть течениям КАР.

У пациентов ГИ частота эпизодов рекОРВИ составила до шести-семи раз в год, частота обострений рецХГВИ – до 10–11 раз в год, тяжесть течения КАР – в среднем 4,75 балла по десятибалльной ВАШ.

При исследовании основных механизмов противовирусной иммунной защиты у пациентов ГИ выявлены разнообразные нарушения функционирования как клеточных, так и гуморальных эффекторов противовирусного иммунитета в различных комбинациях, а также дефекты в системе ИФН, детектированные у 100% пациентов. У пациентов ГИ в качестве иммунологических критериальных признаков иммунокомпрометированности были исследованы лабораторные маркеры, количественно и функционально отражающие нарушения основных параметров функционирования системы противовирусной иммунной защиты организма и системы ИФН, а именно выявлено снижение количества ЦТЛ, ЕКК, лейкоцитов, лимфоцитов, НГ, снижение индуцированной продукции ИФН-α.

На основании выявленных клинических и иммунологических критериев иммунокомпрометированности у пациентов ГИ нами выделены два основных патологических клинико-лабораторных иммунофенотипа (ИФ) – ИФ1 и ИФ2.

Клинико-лабораторный ИФ1 имел место у 32 пациентов, составивших группу исследования 1 (ГИ1). Для ИФ1 характерно нарушение индуцированной продукции ИФН-α, обнаруженное в 75% случаев, наряду с дефицитом ЕКК и снижением количества НГ в периферической крови. При оценке клинических критериев иммунокомпрометированности установлено, что частота эпизодов ОРВИ составляла 7,50 [4,75; 10,50] раза в год, а частота обострений рецХГВИ – 6,5 [5,0; 11,5] раза в год. При этом выраженность симптомов КАР по ВАШ составляла 5,5 [4,0; 6,5] балла (табл. 1). У 36,5% пациентов ГИ1 отмечались повторные ОРВИ, ассоциированные с активацией вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ) и вируса человеческого герпеса 6 типа (ВЧГ6), у 35,5% – частые обострения рецХГВИ, вызываемые вирусом простого герпеса (ВПГ) 1 и/или 2 типа, у 28,0% пациентов – сочетание частых эпизодов рецХГВИ и рекОРВИ.

Для ИФ2, детектируемого у 70 пациентов, составивших ГИ2, были характерны разнообразные и разнохарактерные нарушения в системе противовирусной иммунной защиты: тенденция к снижению количества CD3⁺CD8⁺ ЦТЛ, дефицит ЕКК, дефекты системы ИФН, установленные в 100% случаев. Обращал на себя внимание факт отсутствия нейтропении.

Учитывая сходное воздействие некоторых иммунотропных препаратов на ЕКК, ЦТЛ, систему ИФН, мы рандомизировали ГИ2 на ГИ2А и ГИ2В для уточнения таргетного влияния таких иммунотропных препаратов, как синтетический аналог гормона тимуса тимопоэтина гексапептид (ГП) (аргинил-α-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин) (Имунофан®) и глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) (Ликопид®), на дефицит ЕКК, индуцированную продукцию ИФН-α и ЦТЛ, что должно позволить детально изучить и описать особенности влияния этих иммуномодулирующих препаратов на клинико-лабораторные иммунофенотипы ГИ.

Анализ клинического профиля пациентов ГИ2А показал, что частота рекОРВИ у них достигала 7,5 [4,8; 10,5] раза в год, обострений рецХГВИ – 6,5 [5,3; 11,5] раза в год, в то время как выраженность симптомов КАР по ВАШ – 5,5 [4,0; 6,5] балла (см. табл. 1). Повторные эпизоды ОРВИ фиксировались у 46,6% пациентов ГИ2А. При этом в 28,4% случаев отмечалось частое рецидивирование ХГВИ, а в 24,9% случаев имело место сочетание рецХГВИ и рекОРВИ. При изучении особенностей функционирования системы противовирусной иммунной защиты и системы ИФН у пациентов ГИ2А выявлены снижение или нижняя граница нормы содержания CD3⁺CD8⁺ ЦТЛ, дефицит ЕКК, нарушения индуцированной продукции ИФН-α в 100% случаев, при этом нейтропении зафиксировано не было (табл. 2).

В ГИ2В частота эпизодов рецХГВИ составляла 6,50 [3,75; 10,50] раза в год, частота рекОРВИ – 6,5 [5,5; 10,5] раза в год, выраженность симптомов КАР по ВАШ – 3,50 [2,62; 4,50] балла. Рекуррентные ОРВИ отмечены у 42,64% пациентов этой группы, рецХГВИ – у 29,11%, а сочетание рекОРВИ и рецХГВИ – у 28,25% пациентов. При изучении иммунологических критериев иммунокомпрометированности у пациентов ГИ2В установлен дефицит ЕКК, дефицит CD3⁺CD8⁺ ЦТЛ, снижение индуцированной продукции ИФН-α в 100% случаев (см. табл. 2).

При изучении профиля сенсибилизации к неинфекционным аэроаллергенам достоверных межгрупповых различий установлено не было. Ведущую позицию в профиле детектируемых аллергенов занимала бытовая сенсибилизация, которая была выявлена у 36% пациентов ГИ. На грибковую сенсибилизацию приходилось 24% случаев, на эпидермальную сенсибилизацию – 23%, на сенсибилизацию к различным пыльцевым аллергенам – 15% случаев. Данные профиля сенсибилизации по группам исследования представлены на рис. 1.

Анализ инфицированности пациентов различными типами герпесвирусов не выявил достоверных статистических различий между ГИ1, ГИ2А и ГИ2В. Во всех анализируемых группах преобладали микст-герпесвирусные инфекции (от 62 до 68% случаев) с доминированием ВЭБ-инфекции (рис. 2 и 3).

Принимая во внимание выявленные в ходе исследования клинико-иммунологические особенности пациентов с рекОРВИ и рецХГВИ, ассоциированными с КАР, нами разработаны персонифицированные для каждого из выделенных ИФ программы реабилитации иммунной системы, включающие таргетную интерфероно- и иммуномодулирующую терапию, направленную на коррекцию и восстановление дефектов в основных звеньях противовирусной иммунной защиты и системе ИФН (табл. 3).

Установлено, что у всех пациентов ГИ имело место глубокое нарушение индуцированной продукции ИФН-α, в связи с чем в ГИ1, ГИ2А и ГИ2В проводилась интерферонокорригирующая системная и локальная интерферонотерапия рекомбинантным ИФН-α2b (рИФН-α2b) в комплексе с антиоксидантами. Для системной интерферонотерапии применяли рИФН-α2b в комплексе с антиоксидантами в форме суппозиториев в начальной суточной дозе 3 млн МЕ ежедневно на протяжении одного месяца с последующим постепенным ее снижением до полной отмены препарата по интермиттирующей схеме. Длительность курса интерферонотерапии составила три месяца. Локальная интерферонотерапия включала использование рИФН-α2b в форме геля для аппликации на слизистую оболочку носа, заднюю стенку глотки и дужки миндалин.

В интегративную программу реабилитации ИС у пациентов ГИ1 дополнительно к системной и локальной интерферонотерапии был добавлен ГМДП (препарат Ликопид®), действие которого направлено на коррекцию выявленного дефицита НГ и ЕКК. Глюкозаминилмурамилдипептид назначали сроком на десять дней каждого месяца в суточной дозе 3 мг в три приема по 1 мг сублингвально. Пациенты ГИ1 получили три курса ГМДП на протяжении трех месяцев.

Пациентам ГИ2А проведена комплексная реабилитация ИС, включавшая наряду с системной и локальной интерферонотерапией прием ГП (препарата Имунофан®) с целью коррекции нарушений функциональной активности ЦТЛ и ЕКК. Гексапептид в форме назального спрея применялся в суточной дозе 180 мкг, курс – по десять дней каждого месяца. Длительность курса терапии составила три месяца.

Пациенты ГИ2В получали таргетную иммуномодулирующую терапию, включавшую наряду с пролонгированной системной и локальной интерферонотерапией чередующиеся курсы интраназальной терапии ГП (десятидневный курс один раз в месяц) и сублингвальной иммунотерапии ГМДП (десятидневный курс один раз в месяц). Таким образом, пациенты ГИ2В получили три курса терапии в течение трех месяцев с пятидневными перерывами между каждым месячным курсом (см. табл. 3).

Оценка клинической и иммунологической эффективности программ комплексной реабилитации ИС у пациентов с рекОРВИ и рецХГВИ, ассоциированными с КАР, проводилась с использованием установленных в ходе исследования критериальных признаков иммунокомпрометированности.

Так, при оценке клинической эффективности программ тагретной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии, разработанных в соответствии с выявленными клинико-иммунологическими фенотипами, показано достоверное снижение частоты рецидивирования ХГВИ, урежение эпизодов рекОРВИ, улучшение контроля над симптомами КАР во всех трех группах исследования (ГИ1, ГИ2А и ГИ2В) (табл. 4 и рис. 4).

Оценка лабораторных маркеров клинико-иммунологической эффективности программ реабилитации ИС, проводимая на основании описанных ранее иммунологических критериев иммунокомпрометированности, выявила достоверные различия анализируемых показателей до и после терапии, характерные для всех групп исследования (ГИ1, ГИ2А и ГИ2В). Полученные данные представлены в табл. 5.

У пациентов ГИ1, ГИ2А и ГИ2В обнаружено увеличение количества ЕКК – CD3^-CD16⁺CD56⁺ наряду с позитивным влиянием на индуцированную продукцию ИФН-α. В то же время у пациентов ГИ1 с ИФ1 отмечено восстановление количества НГ, лимфоцитов, увеличение количества лейкоцитов в периферической крови. Для пациентов ГИ2А (ИФ2) было характерно восстановление количества и функциональной активности ЦТЛ, а для пациентов ГИ2В (ИФ2) – наиболее выраженный позитивный эффект в виде восстановления индуцированной продукции ИФН-α, увеличения количества лейкоцитов, НГ, ЕКК – CD3^-CD16⁺CD56⁺, ЦТЛ – CD3⁺CD8⁺.

Принимая во внимание результаты собственных исследований и опираясь на опыт других исследователей [19], мы разработали интегративную программу реабилитации ИС у иммунокомпрометированных пациентов с частыми эпизодами рекОРВИ и обострениями рецХГВИ, ассоциированными с КАР, включающую лечебные мероприятия, направленные на достижение контроля над аллергическим воспалением (ступенчатый подход к терапии КАР, предполагающий использование локальной и системной фармакотерапии антигистаминными препаратами, локальное применение интраназальных ГКС, комбинации интраназальных ГКС с одним или более из следующих: интраназальные антигистаминные препараты, антигистаминные препараты системного действия без седативного эффекта, антагонисты лейкотриеновых рецепторов), исключение и элиминацию причинно-значимых аллергенов, противовирусную терапию (использование синтетических аналогов нуклеозидов), коррекцию микробиоценоза открытых (верхние дыхательные пути) и закрытых (желудочно-кишечный и урогенитальный тракты) слизистых оболочек, базисную терапию сопутствующих заболеваний, восстановление дефектного функционирования различных звеньев системы противовирусной иммунной защиты и системы ИФН (рис. 5).

Обсуждение

В результате проведенного исследования были получены данные, свидетельствующие о наличии клинических критериальных признаков иммунокомпрометированности и различных дефектов функционирования врожденного и адаптивного звеньев иммунной системы у пациентов, страдающих рекОРВИ и рецХГВИ, ассоциированными с КАР. Полученные данные позволили выделить два основных патологических иммунофенотипа, характерных для изучаемой когорты пациентов. Для ИФ1 характерно снижение количества НГ в периферической крови, ЕКК – CD3^-CD16⁺CD56⁺, дефицит индуцированной продукции ИФН-α. Для ИФ2 свойственно снижение количества ЦТЛ – CD3⁺CD8⁺ наряду с дефицитом индуцированной продукции ИФН-α, со снижением количества лимфоцитов врожденного иммунитета (ЕКК – CD3^-CD16⁺CD56⁺), а также со снижением НГ в периферической крови.

Созданные на основании выделенных иммунофенотипов, учитывающих особенности дефектного функционирования системы противовирусной иммунной защиты и системы ИФН, таргетные программы реабилитации ИС включали проведение пролонгированной локальной и системной интерферонотерапии рИФН-α2b в комплексе с антиоксидантами (гель и суппозитории в адекватных дозах), а также применение иммунотропных препаратов (ГП и ГМДП), действие которых направлено на коррекцию выявленных нарушений в системе врожденного и адаптивного звеньев иммунитета. Для пациентов ГИ1 с ИФ1 программа коррекции выявленных нарушений в ИС включала применение ГМДП наряду с системной и локальной интерферонотерапией. Рандомизация пациентов ГИ2, имеющих ИФ2, на ГИ2А и ГИ2В позволила провести сравнительную оценку плейотропных эффектов иммуномодулирующих субстанций на дефектно функционирующие звенья врожденного и адаптивного иммунитета. Пациенты ГИ2А наряду с таргетной интерферонотерапией получали курсы интраназальной терапии ГП, а пациенты ГИ2В – чередующиеся курсы ГП и ГМДП.

Разработанная нами на основании выделенных иммунофенотипов иммунопатогенетически обоснованная программа реабилитации иммунной системы у пациентов с рекОРВИ и рецХГВИ, ассоциированными с КАР, показала высокую клинико-иммунологическую эффективность, что клинически выражалось в уменьшении частоты эпизодов рекОРВИ в три раза и частоты рецидивов рецХГВИ более чем в два раза, в улучшении контроля над симптомами КАР, оцениваемыми по ВАШ, в два раза. Показан позитивный иммунологический эффект интегративной программы реабилитации ИС, который выражался в восстановлении количества лимфоцитов врожденного (ЕКК – CD3^-CD16⁺CD56⁺) и адаптивного (ЦТЛ – CD3⁺CD8⁺) иммунитета. Необходимо отметить, что у пациентов ГИ2В, получавших иммуномодулирующую терапию, включающую чередование ГП и ГМДП, выявлены статистически значимо более выраженный позитивный эффект в отношении количества НГ, лейкоцитов в периферической крови, а также значительная позитивная динамика в отношении восстановления индуцированной продукции ИФН-α наряду с выраженной позитивной клинической динамикой (при p ≤ 0,05).

Выводы

1. У пациентов, страдающих рецХГВИ и рекОРВИ, ассоциированными с КАР, имеют место клинические и иммунологические критерии иммунокомпрометированности.
2. У пациентов с частыми рецХГВИ и рекОРВИ с сопутствующим КАР возможны различные патологические иммунофенотипы, требующие персонифицированного подхода к интерфероно- и иммуномодулирующей терапии для коррекции дефектов противовирусной иммунной защиты и системы ИФН.
3. При оценке клинической эффективности разработанной нами интегративной программы реабилитации ИС у пациентов с рецХГВИ и рекОРВИ, ассоциированными с КАР, отмечено не только достоверное снижение частоты рецидивов ХГВИ и эпизодов ОРВИ, но и улучшение контроля над симптомами КАР, что способствовало снижению объема базисной противоаллергической терапии (step down) и возможности проведения АСИТ.
4. Установлено выраженное преимущество использования комбинированной таргетной иммунотерапии ГП (Имунофан®) и ГМДП (Ликопид®) на фоне базисной интерферонотерапии, которое выражалось в лучшей иммунологической эффективности, сопряженной с позитивной клинической динамикой.
5. С учетом полученной позитивной клинико-иммунологической эффективности всех трех разработанных нами подходов к проведению таргетной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии, базирующихся на проведении иммуно- и аллергодиагностического лабораторного исследования, необходимо применять принцип персонифицированного иммунофенотипирования при разработке интегративных программ реабилитации ИС для иммунокомпрометированных пациентов, страдающих рекОРВИ и рецХГВИ, ассоциированными с КАР.