Герпетическая инфекция и аллергия как глобальная проблема современной медицины

Герпесвирусы являются одними из наиболее распространенных причин развития инфекционной патологии человека. Согласно оценкам, 3,7 млрд населения мира в возрасте до 50 лет (67%) инфицированы вирусом простого герпеса 1 (ВПГ1), который является основной причиной развития орального герпеса. Численность носителей вируса простого герпеса 2 (ВПГ2), который является основной причиной возникновения генитального герпеса, среди лиц от 15 до 49 лет оценивается на уровне 491 млн (13%) [1]. Особо следует отметить, что в организме одновременно может циркулировать несколько серотипов вируса и вызывать поражение кожи, слизистых оболочек, центральной нервной системы, периферической нервной системы, эндотелия сосудов, Т-лимфоцитов, эритроцитов, тромбоцитов, а также интегрироваться в геном клеток хозяина, вызывая серьезную патологию [1, 2].

Не менее актуальной медико-социальной проблемой является неуклонный рост аллергопатологии. Дисбаланс Th1- и Th2-лимфоцитов у страдающих атопическими заболеваниями определяет сдвиг в сторону преобладания Th2-иммунного ответа, что сопровождается продукцией соответствующих провоспалительных цитокинов.

При развитии герпетической инфекции у пациента с атопическим заболеванием, инфицированного герпесвирусом, например вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ), вырабатывается значительное количество фактора, ингибирующего продукцию провоспалительных цитокинов. Соответственно, в данном случае развитие герпетической инфекции сопряжено с более высоким риском тяжелого течения основного заболевания как за счет усиления воспалительной реакции, так и за счет возможного развития связанных с вирусной инфекцией осложнений [3–7].

Очевидно, что в патогенезе аллергического заболевания важное место занимает вторичная иммуносупрессия, связанная, в частности, с эффектом негативной активации апоптоза, что ассоциировано с повышенным уровнем растворимой формы мембранной молекулы CD95, в результате чего формируются дефекты механизмов апоптоза. Дисбаланс в системе апоптоза – одна из основных причин слабого иммунного ответа на вирусную инфекцию у пациентов с аллергическими состояниями и, как следствие, ее длительной персистенции в организме [8]. Это обстоятельство может затруднять постановку диагноза и требует более детального лабораторного обследования, значительных трат на медикаментозную терапию. Кроме того, сложный процесс взаимовлияний и взаимодействий инфекционного и аллергического воспаления обусловливает развитие хронического процесса, осложнений и в конечном счете снижение качества жизни пациента [9].

Установлено, что процент инфицированных герпетической инфекцией среди лиц, страдающих аллергическими заболеваниями, значительно выше, чем в общей популяции [5, 10].

Принято выделять несколько вариантов сочетания инфекционных и аллергических заболеваний. Первый вариант – когда сам инфекционный агент может выступать в качестве причинно-значимого аллергена или неспецифического триггера аллергического заболевания. Классическим примером может служить развитие синдрома Стивенса – Джонсона, формирование определенных видов бронхоспастических реакций на фоне или после перенесенной инфекции, хроническая крапивница [8].

Второй вариант – когда у пациента с гиперергической реакцией возникает неадекватный ответ на внедрение или реактивацию вируса. Согласно данным S. Weidinger и соавт., обострения инфекции, вызванной ВПГ1, достоверно чаще возникали у пациентов с аллергическими заболеваниями и коррелировали с высоким уровнем общего иммуноглобулина E (IgE) и интерлейкина 4 (ИЛ-4) [11].

Герпесвирусная инфекция и атопический дерматит

Атопический дерматит (АтД) – одно из самых распространенных заболеваний. Особенностью течения АтД является частое присоединение вторичной инфекции разной природы: бактериальной, грибковой или вирусной [12–14]. С патогенетической точки зрения кожа пациента с атопическим дерматитом весьма уязвима. Дисфункция кожного барьера обусловлена наличием ксероза, особенностями врожденного и адаптивного иммунитета, постоянной травматизацией вследствие расчесывания [12, 14]. При АтД снижается уровень белков плотных соединений (TJ), которые отвечают за избирательную проницаемость эпидермиса, контролируя межклеточный поток биологически важных агентов, необходимых для клеточной дифференцировки и синтеза кератина [15–17]. Снижение концентрации TJ признано важным фактором, способствующим присоединению именно вирусной герпетической инфекции [17].

Следует отметить, что преобладание Th2-иммунного ответа, характерное для АтД, индуцирует продукцию IgE и сопровождается снижением уровня интерферона γ (IFNγ), что способствует снижению противовирусной защиты и длительной персистенции вируса [13, 15]. Предрасположенность к вирусным инфекциям у пациентов с АтД обусловлена нарушением функции плазмоцитоидных дендритных клеток в коже за счет снижения продукции противовирусных IFNα и IFNβ, что приводит к более частому присоединению вирусной инфекции [18].

Для атопичной кожи весьма характерным является снижение продукции клетками дефензинов [19]. Низкий уровень дефензинов не обеспечивает должного ингибирования синтеза вирусных рецепторов. Как следствие, нарушаются синтез нуклеиновых кислот и активация захвата вирусов клетками иммунной системы [19, 20].

Герпетиформная экзема Капоши относится к частным случаям инфицирования ВПГ1. Обычно она возникает у больных атопическим дерматитом, экземой, другими дерматозами, при которых имеются повреждения кожи. Герпетическая экзема является крайне тяжелой формой сочетанного течения инфекции простого герпеса и АтД и представляет собой диссеминированную инфекцию вируса простого герпеса, которая осложняет течение хронического дерматита с эрозивно-язвенными поражениями кожи. Встречается преимущественно у детей и подростков. Источником являются больные герпетической инфекцией в стадии обострения. У взрослых заболевание может быть связано с рецидивом герпеса губ или другой клинической формы. Для заболевания характерно внезапное начало (озноб, недомогание, температура тела до 39–40 °С в течение одной – полутора недель), обильная везикулезная сыпь на обширных участках кожного покрова, чаще лице и верхней половине туловища, болезненный регионарный лимфаденит. Высыпания появляются приступообразно в течение двух-трех недель с интервалами в несколько дней. Возможно вовлечение в инфекционный процесс слизистых оболочек полости рта, глотки, трахеи, глаз. При тяжелых формах в патологический процесс могут вовлекаться нервная система, глаза и внутренние органы. Рецидивы герпетиформной экземы Капоши редки, отличаются меньшей продолжительностью и ослабленными клиническими проявлениями [12, 13]. Факторами, определяющими тяжесть ее течения, являются ранний детский возраст (до трех лет), мужской пол, раннее начало АтД и его тяжелое течение, повышение уровня IgE в сыворотке крови и эозинофилия, сенсибилизация к широкой гамме респираторных и пищевых аллергенов, присоединение вторичной бактериальной или грибковой инфекции, длительное лечение топическими ингибиторами кальциневрина и снижение сывороточного уровня витамина D [21–27].

Чаще всего рецидивирующий характер течения герпетической экземы отмечается у пациентов с тяжелым АтД, для которого характерны выраженная воспалительная реакция и ксероз кожи. Рецидивирующая форма инфекции чаще наблюдается в старших возрастных группах и у детей старшего возраста, подростков и взрослых [25].

Вирус Varicella Zoster и атопический дерматит

Вирусные инфекции кожи протекают гораздо тяжелее у детей с атопическим дерматитом. У них отмечаются большая продолжительность заболевания, более длительная лихорадка, более выраженные экзантема и зуд, чем у детей без АтД [28]. Значительно чаще возникают рубцы. В 2014 г. проведенный в США ретроспективный анализ историй болезни детей с диагнозом «ветряная оспа» за период с 2003 по 2010 г. показал, что при АтД значительно выше вероятность не только инфицирования ветряной оспой, но и развития осложнений, таких как целлюлит (21 против 6% в группе детей без атопического анамнеза соответственно), геморрагическая ветряная оспа (14 против 2%), бактериальные осложнения и инфекции мягких тканей (61 против 31%) [28].

Затяжной характер течения и повышенный риск развития осложнений непосредственно связаны с особенностями патофизиологии атопического дерматита. У пациентов с АтД колонизация Staphylococcus aureus составляет 95% по сравнению со здоровыми людьми (15–20%) [14, 29–31]. Дисфункция эпидермального барьера способствует облегчению бактериальной колонизации пораженной кожи и появлению клинических признаков патологического процесса [32]. Возможной причиной более тяжелого течения ветряной оспы при АтД считается снижение секреции IgA на поверхности кожи, что усугубляет нарушение барьерных свойств кожи [31–33]. Одним из самых тяжелых проявлений герпесвирусной инфекции, вызванной Varicella Zoster, является синдром Вискотта – Олдрича, при котором наблюдается сочетание тяжелого течения инфекционных заболеваний, экземы и тромбоцитопении.

Вирус Эпштейна – Барр и атопический дерматит

В доступной нам литературе отсутствуют данные, подтверждающие или опровергающие связь инфекционного процесса, ассоциированного с ВЭБ, с непосредственным утяжелением воспалительной реакции кожи. Однако в сравнительных исследованиях показано, что количество серопозитивных по ВЭБ среди детей с атопическим анамнезом достоверно больше, чем среди детей без атопии [34]. Данный феномен объясняется тем, что ВЭБ является своего рода митогеном для В-лимфоцитов, что в свою очередь инициирует гиперпродукцию IgE [35]. Однако исследований, подтверждающих прямую связь ВЭБ-инфекции с усугублением течения АтД, нет.

Цитомегаловирус и атопический дерматит

В клинических статистических исследованиях неоднократно подтверждалось, что внутриутробное влияние цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ) на плод повышает риск формирования атопического статуса у новорожденного, что проявляется в ранней манифестации АтД с преобладанием в клинике более агрессивного, торпидного течения [36].

В более ранних исследованиях продемонстрировано, что для детей до шестимесячного возраста с активной репликацией ЦМВ характерна ранняя манифестация АтД [37].

Отмечено, что сочетание острой или реактивация хронической ЦМВ-инфекции сопровождается острой воспалительной реакцией кожи с мокнутием, образованием корок у 50% детей. Выраженные проявления АтД при сочетании с острой ЦМВ-инфекцией на фоне сопутствующей гепатомегалии и симптомов поражения нервной системы выявляются примерно в 80,5% случаев. Однако следует отметить, что в 65,9% случаев сочетание АтД с ЦМВ-инфекцией сопровождается нормальным уровнем в крови общего и специфических IgE [36]. В одном исследовании было показано, что частота инфицированности ЦМВ у пациентов с АтД по сравнению с контрольной группой статистически выше (87,5 против 52,0% соответственно), при этом значимой связи между активной ЦМВ-инфекцией и тяжестью АтД не выявлено [37].

Крапивница и герпесвирусные инфекции

В доступной нам литературе крайне редко сообщается о доказанной ассоциации между острой или хронической крапивницей и реактивацией герпесвирусной инфекции, что, вероятно, обусловлено трудностями установления причинно-следственной связи между данными патологиями. Тем не менее общие обзорные данные, доказывающие причинно-следственную связь между этими состояниями, уже давно опубликованы [38].

A. Mareri и соавт. в 2013 г. было проведено исследование по выявлению частоты ассоциации острой или хронической крапивницы у детей с герпетической инфекцией [38]. Установлено, что среди детей с диагнозом «острая крапивница» у 24 (65%) имели место сопутствующие герпесвирусные инфекции. В контрольной группе у четырех (11%) детей лабораторно подтверждена герпесвирусная инфекция. Из 24 подтвержденных ассоциаций в десяти случаях была выявлена инфекция, вызванная вирусом человеческого герпеса 6, в восьми – ЦМВ, в пяти – ВЭБ, в одном случае – ВПГ1.

Авторы пришли к выводу, что острая герпесвирусная инфекция, а также реактивация латентной инфекции могут быть причиной развития острых крапивниц у детей.

В 2010 г. индийскими учеными описан случай изолированной рецидивирующей крапивницы в правой половине лица, обострения которой наблюдались практически синхронно с обострением правостороннего лабиального герпеса [39].

В доступной литературе также описаны два случая сочетания острой крапивницы с инфекцией, вызванной ВПГ2 и протекавшей с высыпаниями в области гениталий. Регресс уртикарий происходил на фоне специфической противовирусной терапии и совпадал по времени с купированием симптомов генитального герпеса [40].

Приведенные факты свидетельствуют о том, что герпесвирусы могут быть потенциальными триггерами, инициирующими острую и хроническую крапивницу.

Бронхиальная астма и инфекции, вызванные герпесвирусами

Проблема вирус-индуцированной бронхиальной астмы (БА) является весьма актуальной. Установлено, что практически 78% всех обострений бронхиальной астмы у детей обусловлено острыми респираторными вирусными инфекциями. Это связано с генетическими особенностями, детерминирующими восприимчивость организма к тяжелым вирусным инфекциям, а также дисфункцией врожденного и адаптивного иммунитета в ответе на вирусную инфекцию. В частности, наблюдается дефицит продукции эпителиальными клетками антивирусных интерферонов – IFNα и IFNβ. У пациентов с бронхиальной астмой синтез эпителиальными клетками IFNβ в 2,5 раза меньше, чем у здоровых лиц. Нарушена также выработка IFNλ [41].

Среди вирусных инфекций, наиболее часто ассоциированных с бронхообструктивным синдромом у детей и дальнейшим развитием БА, первое место занимают инфекции, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом, риновирусом [42]. Роль герпесвирусной инфекции в детекции и поддержании гиперреактивности бронхиального дерева у детей изучена недостаточно, однако, учитывая высокую распространенность герпетической инфекции, нельзя исключить потенцированного влияния вирусов герпеса на формирование гиперреактивности бронхиального дерева и индукцию обострения уже имеющегося заболевания.

Достаточно высокий уровень серопозитивности к вирусам герпеса свидетельствует не только об их латентном персистировании, длительном воздействии на иммунную систему, что неизбежно приводит к утяжелению хронического воспалительного процесса в бронхах, формированию иммуносупрессии у пациентов с атопической БА и склонности их к частым респираторным инфекциям [3, 9, 10].

Установлено, что у 88% больных БА выявляются IgG-антитела к ЦМВ, ВПГ и ВЭБ в высоких титрах (1:800‒1:2000) по сравнению со здоровыми лицами (1:200‒1:400), при этом их уровень выше при тяжелых формах патологии. Отмечается прямая корреляция между уровнями IgG-антител к герпесвирусам и IgE-аутоантител к коллагенам III и VI типов, миозину, эластину и уровнями ИЛ-4 и общего IgE, что непосредственно подтверждает вклад хронических форм герпесвирусной инфекции в поддержание как IgE-опосредованного иммунного воспаления, так и аутореактивности у больных БА [43].

В последнее время появились сообщения о диссеминированном опоясывающем лишае (опоясывающий герпес) у пациентов, страдающих тяжелой БА и получающих биологическую терапию, в частности моноклональные антитела к ИЛ-5 (бенрализумаб). Ранее в клинических исследованиях сообщалось о повышенной частоте встречаемости опоясывающего герпеса у пациентов с тяжелой БА, получающих меполизумаб. Таким образом, использование антител к ИЛ-5 в лечении БА может быть сопряжено с повышенным риском прорывной инфекции, вызванной вирусом Varicella Zoster [44].

Аллергический ринит и герпесвирусные инфекции

В ряде публикаций подтверждается высокая степень корреляции между аллергическим ринитом и герпетической инфекцией [45]. Так, установлено, что у пациентов с аллергическим ринитом герпесвирусы, обладающие тропностью к слизистым оболочкам верхних дыхательных путей, в значительной степени ассоциируются с измененным атопическим статусом и угрозой местному (мукозальному) иммунитету слизистых оболочек верхних дыхательных путей [2, 46].

Пациенты, страдающие аллергическим ринитом, более подвержены инфекционным заболеваниям за счет активации Th2-зависимого иммунного ответа, снижения активности Т-регуляторных клеток, изменения цитокинового профиля, снижения продукции IFN I и II типов и нарушения выработки секреторного IgA. Данные нарушения в работе мукозального иммунитета слизистых оболочек респираторного тракта формируют дефекты барьерных свойств слизистой оболочки носа, а сопутствующая герпетическая инфекция приводит к усилению аллергического воспаления слизистой оболочки носа [47]. В ряде работ описаны фенотип вирус-ассоциированного аллергического ринита (аллергический ринит + герпесвирусная инфекция), его цитокиновый профиль, особенности клиники и лечебно-диагностические стратегии [3, 46].

Заключение

Несмотря на постоянное пополнение данных о механизмах иммунного ответа на герпесвирусную инфекцию, остается много противоречивых мнений о регуляции врожденного и приобретенного иммунитета в условиях хронической вирусной нагрузки. Однако очевидно, что герпесвирусы могут не только инициировать развитие аллергических заболеваний, но и вносить свой вклад в патогенез уже сложившегося заболевания, что требует коррекции лечебных мероприятий.

Дальнейшее исследование ассоциации аллергической патологии и герпетической инфекции позволит разработать объективные критерии оценки рисков развития тяжелого течения аллергического заболевания и современных подходов к патогенетической терапии.