Гипертрофическая кардиомиопатия: формы и варианты течения, подходы к медикаментозной терапии

Таблица 1. Клинические характеристики вариантов течения ГКМП

Таблица 2. Генетические характеристики вариантов течения ГКМП

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) – одна из основных и, вероятно, наиболее распространенных форм кардиомиопатий, заболеваний миокарда, сопровождающихся его дисфункцией [1].

Полувековая история изучения проблемы ГКМП отражает значительную эволюцию знаний в вопросах этиологии, патогенеза, диагностики, клинического течения и прогноза, способов лечения. За этот период только в англоязычных изданиях опубликовано более 1300 крупных научных работ. В 2003 г. создан Международный комитет Американского колледжа кардиологии (American College of Cardiology – ACC) и Европейского общества кардиологов (European Society of Cardiology – ESC) и впервые опубликовано сообщение, суммировавшее основные положения по ГКМП, включая стратегию лечебных мероприятий. В декабре 2011 г. членами рабочей группы Американского колледжа кардиологии и Американской ассоциации сердца (American Heart Association – АНА) проведен детальный анализ многоцентровых исследований гипертрофической кардиомиопатии. В очередных рекомендациях рабочей группы ACCF/AHA (2011), а затем ESC  (2014) проанализированы вопросы номенклатуры, эпидемиологии, патофизиологии, вариантов течения, дифференциальной диагностики и лечения ГКМП [2].

Эпидемиология и история вопроса

Эпидемиологические исследования в различных удаленных друг от друга странах мира [3, 4] показали схожий коэффициент распространенности гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) неясного генеза, которая является наиболее типичным фенотипом ГКМП. Коэффициент распространенности патологии составляет приблизительно 0,2% популяции (1:500), что эквивалентно, по крайней мере, 600 000 человек, страдающих этим заболеванием в США [5]. Приведенная статистика заболеваемости превышает относительно малый процент диагностики ГКМП в кардиологической практике. Это означает, что в большинстве случаев заболевание протекает без симптомов и изменения средней продолжительности жизни и остается недиагностированным.

ГКМП является предпочтительным термином для определения этой патологии [6], однако путаница в названиях, используемых для ее описания, возникла уже давно. В ранних исследованиях для обозначения ГКМП использовали более 80 самостоятельных терминов и сокращений [6]. Кроме того, номенклатура, популярная в 1960–70-х гг., например «идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз» или «гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия», может сбить с толку. Не менее чем у трети пациентов не наблюдается обструкции ни в покое, ни после физиологической провокации [7].

В настоящее время термин ГКМП, впервые использованный в 1979 г., который подразумевает нарушенную и нормальную гемодинамику, является основным [6].

Диагноз и варианты течения гипертрофической кардиомиопатии

Гипертрофическая кардиомиопатия – заболевание, которое характеризуется гипертрофией ЛЖ, развивающейся в остутствие заболеваний, приводящих к гипертрофии миокарда [5, 6, 8–10]. При этом пациенты, положительные по генотипу, могут быть негативными по фенотипу (без признаков выраженной гипертрофии) [11, 12].

Клинически ГКМП обычно диагностируется при толщине стенки ЛЖ ≥ 15 мм, согласно рекомендациям ESC (2014) ≥ 13 мм, особенно при получении другой убедительной информации о наличии этой патологии, например при семейном анамнезе ГКМП. ГКМП – это генетически обусловленная болезнь саркомера, наследуемая по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью.

Таким образом, диагноз «гипертрофическая кардиомиопатия» оправдан:

• у пациентов с явными клиническими проявлениями заболевания и установленной мутацией гена, кодирующего сократительные белки сердечного саркомера, или при ее отсутствии, в частности когда генотип не может быть определен с помощью существующих генетических тест-систем;
• у членов семьи пробанда с установленной мутацией гена, кодирующего сократительные белки сердечного саркомера при отсутствии фенотипических проявлений, характерных для ГКМП.

Проведенный нами анализ современной литературы позволил более подробно описать патофизиологические механизмы развития нарушений внутрисердечной гемодинамики, характерных для ГКМП, формирующих клиническую картину и влияющих на его течение. Патофизиология ГКМП очень сложна и определяется комплексом взаимосвязанных факторов, в том числе обструкцией выносящего тракта ЛЖ, диастолической дисфункцией, митральной регургитацией, ишемией миокарда и аритмиями [8, 13, 14].

С клинической точки зрения важно различить обструктивную и необструктивную формы ГКМП, потому что стратегически лечение в значительной степени зависит от наличия или отсутствия симптомов, вызванных обструкцией. Клиническое значение градиента выносящего тракта периодически оспаривалось [15–18], однако проведенные исследования продемонстрировали, что встречается истинная механическая обструкция выносящего тракта, достоверно влияющая на формирование клинической картины заболевания [13, 14]. Не следует забывать о наличии латентной обструкции, которую можно выявить при проведении стресс-тестов.

На сегодняшний день выделяют пять вариантов течения ГКМП: стабильное, прогрессирующее, фибрилляция предсердий, конечная стадия и внезапная сердечная смерть (ВСС), что указывает на структуру клинических проявлений ГКМП и помогает в выборе тактики ведения пациентов. Под конечной стадией подразумевают особый вариант течения заболевания, характеризующийся снижением глобальной систолической функции миокарда [19]. Его эпидемиологические характеристики были изучены в крупном ретроспективном исследовании [20]. При анализе 1259 больных ГКМП (когорты США и Италии) у 3,5% была выявлена систолическая дисфункция (фракция выброса менее 50% в покое). Клинические характеристики вариантов течения ГКМП представлены в табл. 1, генетические – в табл. 2. Эти  данные  сформулированы  на  основании  результатов многолетней работы  клиники и кафедры госпитальной  терапии  ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

Подходы к терапии

Стратегические подходы к ведению больных ГКМП определяются правильной оценкой факторов риска ВСС и прогностических критериев. Еще в начале нового века немецкими учеными была предложена шкала госпитального риска ВСС, основанная на трактовке таких симптомов, как синкопальные состояния, головокружения, синдром стенокардии, развивающихся не только на фоне физической нагрузки, но и после приема даже небольших объемов пищи, что прогностически оценивалось как крайне неблагоприятный фактор наряду с неадекватной реакцией артериального давления, неустойчивой желудочковой тахикардией и желудочковыми нарушениями ритма высокого класса.

Останавливаясь более подробно на вопросах стратификации риска развития ВСС у больных ГКМП, следует отметить, что данное проявление/осложнение может быть первым и единственным симптомом заболевания. Следовательно, одной из важнейших задач, которые стоят перед клиницистом, является проведение стратификации риска этого серьезного осложнения.

Вторичная профилактика ВСС показана пациентам, которые перенесли документированную ВСС. К доказанным факторам риска ВСС относятся синкопальные состояния, выраженная гипертрофия миокарда ЛЖ, толщина миокарда ≥ 30 мм, пароксизмы неустойчивой желудочковой тахикардии, неадекватная реакция артериального давления на физическую нагрузку, перенесенная ВСС у больного в анамнезе или у членов семьи до 40 лет. Основными обсуждаемыми факторами риска являются патологический градиент выходного тракта ЛЖ, степень диастолических нарушений ЛЖ, наличие ишемических изменений и генетических маркеров риска ВСС.

Определены прогностические критерии ГКМП, среди которых следует выделить хроническую сердечную недостаточность (ХСН), фибрилляцию предсердий и тромбоэмболический синдром с преобладанием артериальных тромбозов – развитием прежде всего острого нарушения мозгового кровообращения. Перечисленные критерии существенно ухудшают прогноз и требуют дифференцированного подхода к определению тактики ведения больных ГКМП.

При наличии у пациентов обструктивного варианта ГКМП тактика ведения определяется степенью обструкции выходного отдела левого/правого желудочка. Уровень пикового градиента выносящего тракта ЛЖ ≥ 50 мм рт. ст. считается показанием для проведения хирургических и других интервенционных методов лечения.

Подходы к медикаментозной терапии этой группы больных требуют четкой оценки всех вышеперечисленных факторов и грамотной оценки параметров внутрисердечной гемодинамики.

Правильно подобранная терапия позволяет уменьшить степень выраженности клинических проявлений заболевания, улучшить качество жизни больных, обеспечить профилактику осложнений и модифицировать течение заболевания. Следует отметить, что ни в одном из проведенных рандомизированных исследований не удалось доказать, что назначение фармакотерапии больным ГКМП может как-то изменить прогноз заболевания [21].

Фармакотерапия больных гипертрофической кардиомиопатией…

…с обструкцией выносящего тракта левого желудочка

У больных ГКМП с выраженной обструкцией выносящего тракта ЛЖ даже в отсутствие прогрессирования заболевания было показано увеличение смертности [22, 23]. Поэтому выявление у пациента с ГКМП градиента обструкции выносящего тракта ЛЖ более 30 мм рт. ст. в покое требует назначения медикаментозной терапии, направленной на снижение степени таковой [24]. Фармакологическую коррекцию обструкции выносящего тракта ЛЖ следует также проводить больным с латентной и среднежелудочковой обструкцией [8, 14, 25, 26]. Крайне важно отметить, что препараты, увеличивающие обструкцию выносящего тракта ЛЖ, – периферические вазодилататоры, или препараты с положительным инотропным действием, – не могут быть использованы [27].

Целью терапии является поиск наименьшей эффективной дозы препарата, обеспечивающей минимальный риск развития побочных эффектов. Поэтому терапию любым препаратом начинают с наименьших доз, на титрование которых может уходить достаточно большое количество времени [22, 28]. Для терапии обструктивной формы ГКМП могут применяться бета-блокаторы, дизопирамид и верапамил. Обсуждается также возможность использования и другого антиаритмического препарата из IА класса – цибензолина. Было показано, что лечение цибензолином приводит к снижению градиента обструкции выносящего тракта ЛЖ у больных ГКМП [20, 29–32].

…с диастолической дисфункцией в отсутствие обструкции выносящего тракта левого желудочка

В основе прогрессирования заболевания у пациентов с ГКМП необструктивной формы лежит диастолическая дисфункция. Известно, что развитие диастолической дисфункции может быть обусловлено как нарушением активного расслабления миокарда ЛЖ (ранняя диастола), так и изменением его физических свойств (поздняя диастола) [33]. В мировой практике существуют три основные группы лекарственных средств (антагонисты кальция, бета-блокаторы и дизопирамид), способных повлиять на состояние ранней диастолы у больных ГКМП [34]. Имеется большое количество исследований на животных моделях ГКМП, в которых продемонстрирована возможность фармакологического влияния на степень выраженности гипертрофии миокарда и интерстициального фиброза [35–37].

У больных ГКМП необструктивной формы также нередко используются верапамил и бета-блокаторы. В ряде исследований показано увеличение толерантности к физическим нагрузкам у пациентов, принимавших указанные препараты [38]. В рамках доказательной медицины установлено, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у пациентов с артериальной гипертензией приводит к уменьшению степени выраженности вторичной гипертрофии миокарда. Подтверждением значимости влияния ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на формирование гипертрофии миокарда у больных ГКМП может также служить тот факт, что наличие DD-генотипа ангиотензинпревращающего фермента приводит к развитию более выраженной гипертрофии ЛЖ. Поэтому логично предположить, что использование этой группы препаратов может способствовать уменьшению степени выраженности гипертрофии миокарда у пациентов с ГКМП [37, 39–42].

Существует достаточно ограниченное количество исследований, посвященных изучению этой проблемы у больных ГКМП. Так, при исследовании биоптатов миокарда, полученных от 38 больных ГКМП, принимавших верапамил, не было обнаружено какого-либо эффекта указанной терапии на степень выраженности гипертрофии кардиомиоцитов и интерстициального фиброза [43, 44].

В настоящее время изучение влияния препаратов на структуру миокарда у человека сопряжено с большими трудностями, которые в первую очередь обусловлены этическими нормами: оценка динамики патоморфологических изменений возможна только с помощью серийного проведения биопсии миокарда. Основным объектом исследования сейчас являются трансгенные животные, в геном которых введены мутации генов белков саркомера [45, 46].

Интересным открытием стала возможность предотвращения развития гипертрофии миокарда в эксперименте на трансгенных альфа-MHC^403/+ мышах при использовании дилтиазема. Введение дилтиазема коротким курсом в прегипертрофическую фазу (до развития гистологических и морфологических признаков заболевания) приводило к более поздней манифестации заболевания с задержкой появления признаков гипертрофии миокарда и других морфологических изменений, характерных для ГКМП [47].

Влияние других классов препаратов на выраженность гистологических изменений, наблюдающихся при ГКМП, было также широко исследовано на трансгенных животных. Установлено, что применение лозартана сопровождается достоверным уменьшением синтеза трансформирующего ростового фактора бета 1. Этот цитокин вырабатывается в ответ на действие ангиотензина II и является фактором прогрессирования фиброза. Неудивительно, что при применении лозартана у животных отмечалось достоверное снижение степени выраженности интерстициального фиброза [39]. В другом исследовании продемонстрировано, что использование симвастатина у трансгенных кроликов приводило к уменьшению степени выраженности гипертрофии миокарда и интерстициального фиброза [19]. Интересные результаты получены при изучении влияния спиронолактона у трансгенных крыс и кошек. Показано, что применение антагониста альдостерона способствует не только регрессу гипертрофии миокарда и интерстициального фиброза, но и снижению выраженности дезорганизации кардиомиоцитов [35, 36].

К сожалению, до настоящего времени отсутствуют убедительные доказательства эффективности каких-либо лекарственных препаратов, способных уменьшить степень гипертрофии и фиброза миокарда у больных ГКМП. Вероятно, в будущем будут разработаны алгоритмы терапии, направленные на предотвращение развития гипертрофии миокарда у больных ГКМП или ее регресс. Однако в настоящее время обсуждение этой проблемы носит гипотетический характер.

…с ишемией миокарда в отсутствие обструкции выносящего тракта левого желудочка

Ишемия миокарда является одним из важных патофизиологических механизмов прогрессирования ГКМП. Основным препаратом, доказавшим свою эффективность в ее лечении, является верапамил [48, 49].

В проведенных исследованиях установлено, что назначение этого препарата приводит не только к уменьшению количества приступов стенокардии, но и исчезновению преходящих дефектов перфузии миокарда при проведении однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца. Так, из 14 больных ГКМП, у которых в момент включения в исследование были выявлены признаки преходящей ишемии миокарда, при назначении верапамила у 70% было отмечено их исчезновение [50]. Эти результаты были подтверждены и другими работами [51].

…с нарушениями ритма

Наиболее часто наблюдаемыми и имеющими клиническое значение нарушениями ритма являются фибрилляция предсердий и жизнеугрожающие аритмии [52].

Фибрилляция предсердий. В настоящее время отсутствуют проспективные исследования, результаты которых позволили бы разработать рекомендации по ведению больных ГКМП с фибрилляцией предсердий. Поэтому современная тактика ведения таких больных в основном строится на стандартных рекомендациях, предложенных для пациентов с фибрилляцией предсердий другой этиологии [53–55].

Однако использование этих рекомендаций должно проводиться с учетом особенностей внутрисердечной и центральной гемодинамики, то есть только при наличии выраженной диастолической  дисфункции и обструкции выносящего тракта ЛЖ  должны вноситься коррективы в тактику ведения пациентов.

Накопленный клинический опыт свидетельствует, что у больных ГКМП с редкими пароксизмами фибрилляции предсердий необходимо стремиться к максимально быстрому восстановлению синусового ритма. Для этого используются фармакологические или электрические кардиоверсии. При восстановлении синусового ритма пациенты нуждаются в длительной профилактической антиаритмической и антикоагулянтной терапии [56].

В ретроспективном исследовании больных ГКМП с фибрилляцией предсердий продемонстрировано, что применение малых доз амиодарона с целью профилактики пароксизмов фибрилляции предсердий имеет существенные преимущества перед применением бета-блокаторов, дигоксина, верапамила и препаратов IА и С класса [54]. Эффективность и безопасность применения у больных ГКМП антиаритмиков III класса (соталол) не установлены [53, 57, 58].

Пациентам с ГКМП с персистирующей формой фибрилляции предсердий, у которых, как правило, профилактическая антиаритмическая терапия оказывается малоэффективной, показано медикаментозное лечение, направленное на поддержание оптимальной частоты сердечных сокращений – 55–60 ударов в минуту [22, 53, 57, 59]. Это чаще достигается при назначении бета-блокаторов, верапамила, дилтиазема или амиодарона в виде моно- или комбинированной терапии. Применение гликозидов, противопоказанных при обструктивной форме ГКМП, возможно у пациентов без обструкции выносящего тракта ЛЖ и особенно в «конечной стадии» заболевания.

Суточное мониторирование электрокардиограммы позволяет осуществлять адекватный контроль эффективности проводимой терапии. В отношении больных тахикардией, резистентной к медикаментозной терапии, может обсуждаться вопрос о проведении радиочастотной абляции атриовентрикулярного узла с имплантацией постоянного электрокардиостимулятора [53, 54].

Результаты многоцентрового исследования AFFIRM и ряда других исследований свидетельствуют, что выживаемость пациентов с фибрилляцией предсердий и оптимальным контролем частоты сердечных сокращений не отличается от таковой пациентов с синусовым ритмом [60, 61]. Однако подобная закономерность не характерна для больных ГКМП, поскольку установлено, что ежегодная смертность пациентов с фибрилляцией предсердий выше, чем пациентов с синусовым ритмом (3 против 1%) [62].

Учитывая гемодинамические особенности, характерные для больных ГКМП, и плохой прогноз при персистировании фибрилляции предсердий, необходимо всеми доступными средствами стремиться к поддержанию синусового ритма у данной категории пациентов [63].

Жизнеугрожающие нарушения ритма у больных ГКМП служат основной причиной ВСС [64].

На начальных этапах изучения ГКМП в качестве профилактики развития ВСС большие надежды возлагались на бета-блокаторы, верапамил и антиаритмические препараты IА класса, такие как прокаинамид и хинидин. Однако ни в одном исследовании не было доказано, что бета-блокаторы или верапамил способны снижать риск ВСС [47].

В настоящее время в качестве средства профилактики развития жизнеугрожающих нарушений ритма можно рассматривать только амиодарон [65]. Однако лишь в одном исследовании (ретроспективном нерандомизированном с историческим контролем), проведенном около 20 лет назад, было показано, что назначение амиодарона приводит к снижению риска ВСС [47]. В дальнейшем ни в одном из исследований подобных результатов получено не было.

На данный момент единственным эффективным способом профилактики жизнеугрожающих нарушений ритма считается имплантация кардиовертера-дефибриллятора [66, 67].

Тем не менее существуют клинические ситуации, когда использование амиодарона становится неизбежным. Так, психологическая незрелость пациентов детского возраста часто становится препятствием для имплантации кардиовертера-дефибриллятора [68]. Кроме того, социально-экономические проблемы также могут быть непреодолимым барьером для проведения этой процедуры. Лечение таких больных амиодароном можно сравнить с терапией отчаяния.

Фармакотерапия хронической сердечной недостаточности у больных гипертрофической кардиомиопатией

Учитывая диастолический вариант развития ХСН при ГКМП, терапия данного состояния сложна.

В настоящее время не существует четко сформулированных рекомендаций по данному вопросу. Согласно рекомендациям ESC (2014) основными препаратами для лечения ХСН у пациентов с необструктивными вариантами ГКМП являются бета-адреноблокаторы, фенилалкиламины. Однако терапия бета-адреноблокаторами и антагонистами кальция не влияет на фиброз миокарда, который считается одной из основных причин развития диастолической ХСН при ГКМП [69].

Учитывая характер нарушений внутрисердечной гемодинамики, для лечения не могут быть использованы периферические вазодилататоры, или препараты с положительным инотропным действием, которые наиболее часто применяются для лечения ХСН при других нозологиях. Особенно трудно подобрать терапию пациентам с обструктивными вариантами ГКМП, когда список необходимых для лечения ХСН препаратов сводится к минимуму. Наиболее часто используется спиронолактон (Верошпирон) с диуретиками, избегая при этом форсированного диуреза, в комплексе с основными фоновыми препаратами: бета-блокаторами, верапамилом, дилтиаземом, Кордароном – по показаниям.

Сегодня для лечения ХСН у пациентов с необструктивными вариантами ГКМП допускается применение препаратов, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина. При этом у больных с использованием стресс-тестов должна быть исключена даже латентная обструкция.

Следует отметить, что данная группа препаратов приводит к структурным изменениям артериальной стенки, уменьшению гипертрофии гладкомышечных клеток и ограничению количества избыточного коллагена, то есть уменьшению степени фиброза.

При необструктивных вариантах ГКМП ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина являются препаратами первой линии для лечения ХСН – класс I, уровень доказательности А [70] (28-Д).

Согласно рекомендациям ESC (2014) назначение данных препаратов соответствует IIB классу, уровню доказательности С [71] (59-Д).

Среди последних работ по оценке внутрисердечной гемодинамики и эффективности лечения ХСН блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у пациентов с необструктивными вариантами ГКМП следует выделить работу А.Е. Демкиной [72], в которой автор на современном уровне оценивает внутрисердечную гемодинамику у больных ГКМП при ХСН и доказывает целесообразность и безопасность использования периндоприла (Престариума) в сочетании с бета-адреноблокаторами. Так, уже через шесть месяцев терапии наблюдается улучшение диастолической функции ЛЖ, уменьшение степени гипертрофии и клинических симптомов ХСН.

Не следует забывать о профилактике тромбоэмболических осложнений, свойственных ГКМП, проводить которую необходимо по общепризнанным схемам.

Особое место занимает профилактика инфекционного эндокардита, характерного для обструктивных вариантов заболевания и протекающего с наиболее частым поражением митрального клапана. Больные ГКМП имеют среднюю степень риска присоединения инфекционного эндокардита. Рекомендации по профилактическим мероприятиям аналогичны таковым при врожденных и приобретенных пороках сердца.

Представляет интерес возможность применения при ГКМП класса брадикардитических селективных ингибиторов If-каналов синусового узла, в частности ивабрадина (Кораксана). Согласно анализу литературы ивабрадин обладает такими свойствами, которые позволяют рассчитывать на достижение клинического эффекта у больных ГКМП. В экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что ивабрадин увеличивает продолжительность диастолы, улучшает заполнение ЛЖ и перфузию миокарда [73–75]. В исследованиях, проведенных у больных со стенокардией напряжения, зафиксирован антиангинальный эффект ивабрадина [76]. Это послужило предпосылкой для проведения ряда исследований по изучению эффективности Кораксана у больных ГКМП.

В работе И.В. Маркеловой (2010) отмечено, что у больных ГКМП отрицательный хронотропный эффект селективного ингибитора If-каналов синусового узла ивабрадина (Кораксана) при физической нагрузке выражен в значительно большей степени, чем в покое, а терапия препаратом сопровождается достоверным повышением толерантности к физической нагрузке и препятствует неадекватному снижению уровня артериального давления при нагрузке [77]. Больным ГКМП с сохраненным синусовым ритмом рекомендуется монотерапия Кораксаном в дозе 7,5 мг два раза в день. Кораксан может быть назначен при непереносимости бета-блокаторов и верапамила и в качестве препарата выбора.

Заключение

Для правильного выбора медикаментозной терапии ГКМП необходимо ориентироваться на принципы персонифицированной и доказательной медицины, то есть следует учитывать формы, вариант течения ГКМП, риск ВСС и характер прогностических критериев. Согласно существующим критериям и показаниям четко определять необходимость/показания к проведению интервенционных и оперативных методов лечения, не откладывая решение этого вопроса, так как при данном заболевании неправильный стратегический выбор может стоить жизни пациенту, привести к ВСС, в том числе у пациентов детского и молодого возраста.