Предиктивная ценность квартилей высокочувствительного C-реактивного белка у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса в течение года с момента госпитализации

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов в зависимости от квартиля вч-СРБ

Таблица 2. Прогностическая значимость квартилей вч-СРБ в отношении изучаемых конечных точек в течение периода наблюдения (один год)

Введение

Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) – гетерогенный синдром, поражающий в основном лиц старше 50 лет, имеющих в анамнезе сопутствующую соматическую патологию, в частности заболевания сердечно-сосудистой системы, и некардиальную патологию, что затрудняет диагностику ХСНсФВ и трактовку симптомов в виде одышки или периферических отеков и цианоза, неспецифичных для ХСНсФВ [1].

Точный механизм развития ХСНсФВ не определен [2]. Одной из причин считается хроническое вялотекущее воспаление [3]: именно воспаление может быть ключевым фактором развития и прогрессирования как ХСНсФВ, так и ассоциированных с ней сопутствующих заболеваний. Подробная характеристика прогностической значимости увеличения уровней маркеров воспаления может дать представление о патофизиологии ХСНсФВ и определить дальнейшую тактику лечения [4, 5].

Данные исследований позволяют констатировать, что бремя неблагоприятных исходов, ассоциированных с ХСНсФВ, достаточно высокое, хотя и ниже, чем у пациентов с ХСН с низкой фракцией выброса [6, 7]. В европейской популяции смертность от всех причин у пациентов с ХСНсФВ составляет 9–10%, а в ее структуре доля фатальных исходов, связанных с сердечно-сосудистыми событиями, может достигать 47,2% [7]. Согласно эпидемиологическим данным, сердечно-сосудистые события в целом являются наиболее частыми причинами смерти пациентов с ХСНсФВ – до 70% всех фатальных исходов [6]. Распространенность инсульта достигает 4–6% [8], риск повторной госпитализации в течение 6–12 месяцев – 17–28% [7].

Возрастает интерес к новым маркерам, определяющим прогноз у пациентов с сердечной недостаточностью. Однако в проведенных исследованиях принимали участие либо пациенты с острой сердечной недостаточностью, либо больные ХСН с низкой фракцией выброса [9–13]. При этом крупномасштабные клинические испытания по оценке роли такого маркера, как высокочувствительный С-реактивный белок (вч-СРБ) и противовоспалительного лечения при ХСНсФВ все еще отсутствуют.

Цель – изучить влияние квартилей вч-СРБ на риск развития летальных исходов и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХСНсФВ.

Материал и методы

Протокол настоящего исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол заседания от 12 сентября 2023 г. № 9).

Критерии включения: возраст 18 лет и старше; наличие ХСНсФВ; факт госпитализации в стационар по поводу декомпенсации ХСН (наличие результатов исследования уровня вч-СРБ в течение первых 24 часов с момента госпитализации в сыворотке крови).

Критерии невключения: возраст младше 18 лет; беременность, лактация; ФВ левого желудочка < 50%; системные иммуновоспалительные заболевания; острые воспалительные заболевания любых органов и сис­тем; онкологические заболевания; использование заместительной почечной терапии; тяжелая гипотония вследствие известной причины, которая могла стать причиной декомпенсации ХСН; желудочковые и наджелудочковые нарушения ритма; брадиаритмии и нарушения проводимости, которые могли вызвать декомпенсацию ХСН; тромбоэмболия легочной артерии; идиопатическая дилатационная кардиомиопатия; лекарственно-индуцированная декомпенсация ХСН; уровень гемоглобина < 60 г/л; острое кровотечение; низкая приверженность пациента ранее назначенной медикаментозной терапии ХСН; злоупотребление алкоголем/наркотическими средствами/психоактивными веществами; перенесенная коронавирусная инфекция COVID-19 за менее чем шестимесячный период до гос­питализации в связи с декомпенсацией ХСН; другие известные причины, которые, по мнению исследователя, способны привести к декомпенсации ХСН.

В ходе исследования, в соответствии с критериями включения/невключения, было изучено и отобрано 400 историй болезни пациентов (217 (54,3%) мужчин, 183 (45,7%) женщины; медиана возраста – 73,1 [64,1; 83,4] года), госпитализированных в кардио­логическое отделение и отделение реанимации и интенсивной терапии для кардиологических больных Городской клинической больницы им С.И. Спасокукоцкого с 1 января 2018 г. по 31 августа 2021 г. В период исходной госпитализации умерли 28 (7%) пациентов. Причина смерти – декомпенсация сердечной недостаточности. В окончательный анализ (анализ неблагоприятных событий в течение года с момента исходной госпитализации) включено 372 пациента (медиана возраста – 72,6 [63,3; 82,8] года). Пациентов с IV функциональным классом (ФК) по NYHA (The New York Heart Association, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) насчитывалось 59 (15,9%), с III ФК по NYHA – 295 (79,3%), с II ФК по NYHA – 18 (4,8%). Период наблюдения составил один год после выписки из стационара с момента исходной госпитализации.

Критериями исключения из исследования были беременность, диагностированное онкологическое заболевание или какое-либо системное иммуновоспалительное заболевание, заместительная почечная терапия, проводимая во время наблюдения и исходной госпитализации.

У всех пациентов при первичной госпитализации в первые сутки помимо лабораторного и инструментального обследований, согласно предварительному клиническому диагнозу, определяли уровень вч-СРБ в сыворотке крови высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом с помощью биохимических анализаторов AU-480 и АU-680, Beckman Coulter, калибратор CRP Latex Calibrator Normal Set (США). Эхокардиографические исследования выполнялись на ультразвуковых аппаратах Toshiba Aplio 500 (Япония), Philips Affinity 70 (США), GE LOGIQ E (Китай) с датчиками 2,5 МГц согласно рекомендациям Американского общества эхокардиографии [14].

Проведен анализ:

• первичных комбинированных конечных точек:
• сердечно-сосудистая смерть (ССС)/нефатальный инфаркт миокарда (ИМ)/нефатальный инсульт;
• ССС/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт/повторная госпитализация по поводу декомпенсации ХСН;
• вторичных конечных точек:
• фатальный ИМ;
• нефатальный ИМ;
• фатальный инсульт;
• нефатальный инсульт;
• госпитализация по поводу декомпенсации ХСН.

Данные о конечных точках были получены с помощью системы ЕМИАС: ЕМК, АС-стационар, изучены истории болезни пациентов и осуществлен телефонный контроль (получение информации у лечащих врачей пациентов).

При статистическом анализе использовали приложения IBM SPSS Statistics 27. Нулевую гипотезу о соответствии распределения нормальному закону проверяли исходя из критерия Шапиро – Уилка. При выполнении множественных сравнений применяли поправку Бонферрони. Для проверки гипотезы о различиях качественных данных использовали таблицы сопряженности, критерий χ² и точный критерий Фишера. Независимое влияние квартиля вч-СРБ на исходы в течение периода наблюдения оценивали на основании регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса с поправкой на возраст, пол, наличие сахарного диабета, инсульта и ИМ в анамнезе, ФК сердечной недостаточности по NYHA, уровни систолического артериального давления, гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, креатинина, фракцию выброса левого желудочка, применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, бета-адреноблокаторов. Статистическую значимость различий в исходах в течение периода наблюдения анализировали с помощью log-rank-теста. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Из 372 пациентов, выписанных из стационара после исходной госпитализации, в течение периода наблюдения (367 [367; 367] дней) умерли 65 (17,5%). Первичная конечная точка «ССС/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт» зарегистрирована у 62 (16,7%) пациентов, первичная конечная точка «ССС/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт/повторная госпитализация по поводу декомпенсации ХСН» – у 73 (19,6%) пациентов. Нефатальный ИМ в течение периода наблюдения развился в 6 (1,6%) случаях, фатальный ИМ – в 30 (8,1%), инсульт – в 10 (2,7%). Все возникшие за период наблюдения инсульты (100%) были фатальными. Повторные госпитализации из-за декомпенсации ХСН в течение периода наблюдения имели место у 31 (8,3%) пациента.

В первые сутки с момента исходной госпитализации пациенты были разделены на четыре группы в зависимости от уровня вч-СРБ: первый квартиль (К1) – вч-СРБ < 3,96 мг/л, второй квартиль (К2) – вч-СРБ от 3,96 до < 5,07 мг/л, третий квартиль (К3) – вч-СРБ 5,07–6,13 мг/л, четвертый квартиль (К4) – вч-СРБ > 6,13 мг/л. Пациенты в группах были сопоставимы по основным исходным клиническим характеристикам, включая пол, возраст, индекс массы тела (табл. 1).

При оценке результатов лабораторных исследований в зависимости от квартиля вч-СРБ в крови обнаружен статистически значимо более высокий уровень общего холестерина у пациентов группы К4 (6,2 [5,0; 7,6] мкмоль/л) при сопоставлении с таковым у пациентов группы К1 (5,9 [3,6; 7,2] мкмоль/л; р = 0,040). Других статистически значимых различий между группами не зафиксировано. При сравнительном анализе структуры коморбидной патологии в зависимости от квартиля вч-СРБ выявлены статистически значимые различия частоты пароксизмальной формы фибрилляции предсердий: в группе К2 насчитывалось 22 (22%) пациента с данным заболеванием, что статистически значимо больше (р = 0,009), чем в группе К1 (8 (8%)), группе К3 (5 (5,1%); р < 0,001), а также в группе К4 (10 (9,9%)). В структуре прочих сопутствующих заболеваний статистически значимых различий между группами не установлено.

В течение периода наблюдения с момента исходной госпитализации в группах К1, К2, К3 и К4 первичная комбинированная конечная точка «фатальный ИМ/нефатальный инсульт» зафиксирована у 9 (9,1%), 18 (18,2%), 18 (18,2%) и 17 (22,7%) пациентов соответственно, первичная комбинированная конечная точка «ССС/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт/повторная госпитализация по поводу декомпенсации ХСН» – у 13 (13,1%), 19 (19,2%), 22 (22,2%) и 19 (25,3%) больных соответственно. Вторичная конечная точка «фатальный ИМ» зарегистрирована у 4 (1,0%), 12 (12,1%), 8 (8,1%) и 6 (8,0%) пациентов групп К1, К2, К3 и К4 соответственно, «нефатальный ИМ» – у 1 (1,0%), 1 (1,0%), 2 (2,0%) и 2 (2,7%) больных соответственно. Инсульт во всех случаях был фатальным. В группах К1, К3, К4 он отмечался у 3 (3,0%), 1 (1,0%) и 6 (8,0%) больных соответственно. В группе К2 за период наблюдения с момента исходной госпитализации инсульт не зарегистрирован ни у одного пациента.

По данным регрессионного анализа по Коксу, после поправки на ковариаты (возраст, пол, наличие сахарного диабета, инсульта и ИМ в анамнезе, ФК сердечной недостаточности по NYHA, систолическое артериальное давление, уровни гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, креатинина, фракция выброса левого желудочка, применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, бета-адреноблокаторов) увеличение уровня вч-СРБ на каждый квартиль независимо ассоциировалось с повышением риска возникновения обеих первичных комбинированных конечных точек – «ССС/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт» (отношение шансов (ОШ) 1,37; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,08–1,74; р = 0,009) (табл. 2) и «ССС/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт/повторная госпитализация по поводу декомпенсации ХСН» (ОШ 1,31; 95% ДИ 1,05–1,62; р = 0,017) (см. табл. 2), а также вторичной конечной точки в виде фатального/нефатального инсульта (ОШ 2,11; 95% ДИ 1,08–4,09; р = 0,028) (см. табл. 2).

Обсуждение

Увеличение вч-СРБ на каждый квартиль независимо ассоциировалось с повышением риска возникновения обеих первичных комбинированных конечных точек – «ССС/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт» и «ССС/нефатальный ИМ/нефатальный инсульт/повторная госпитализация по поводу декомпенсации ХСН». При этом различия оставались статистически значимыми даже после поправки на множество факторов, способных влиять на развитие неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включенных в качестве компонентов в первичные конечные точки (возраст, пол, наличие сахарного диабета, инсульта и ИМ в анамнезе, ФК сердечной недостаточности по NYHA, уровни систолического артериального давления, гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, креатинина, фракция выброса левого желудочка, применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, бета-адреноблокаторов), – ОШ 1,37; 95% ДИ 1,08–1,74; р = 0,009 и ОШ 1,31; 95% ДИ 1,05–1,62; р = 0,017 соответственно.

Ранее влияние уровня вч-СРБ на комбинированную конечную точку, включающую различные неблагоприятные события, у пациентов с ХСНсФВ изучали всего в двух исследованиях [10, 15]. При этом полученные результаты противоречивы, одно из исследований имеет существенное ограничение [10].

Y. Hirata и соавт. [10] наблюдали 287 пациентов (средний возраст – 72,1 ± 9,4 года; 55,7% мужчин) с ХСНсФВ (> 50%). Период наблюдения в среднем составил 20 (1–50) месяцев. За этот период было зафиксировано 71 неблагоприятное сердечно-сосудистое событие (комбинированная конечная точка «ССС/нефатальный ИМ/нестабильная стенокардия/нефатальный инсульт/госпитализация по поводу декомпенсации сердечной недостаточности/операции по реваскуляризации миокарда»). Определение прогностической ценности вч-СРБ не было целью данного исследования, однако среди других результатов авторы упоминают о том, что уровень вч-СРБ имел статистически значимую прогностическую ценность в отношении повышенного риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (однофакторная регрессионная модель): ОШ 1,23; 95% ДИ 1,03–1,46; р = 0,02. Несомненным существенным ограничением данного исследования является тот факт, что определение прогностической ценности вч-СРБ не было его целью, поэтому авторы не использовали более весомых статистических методов обработки данных, тогда как в настоящем исследовании это было первоочередной задачей.

J. Matsubara и соавт. [15] наблюдали 360 стабильных пациентов (средний возраст – 70,5 ± 9,9 года; 55,6% мужчин) с ХСНсФВ в течение в среднем 30 (1–59) месяцев. Исходно медиана концентрации вч-СРБ составила 0,80 мг/л (межквартильный диапазон – 0,40–1,75 мг/л). Для оценки прогноза авторы использовали комбинированную конечную точку, которая, как и в исследовании Y. Hirata и соавт. [10], включала ССС, нефатальный ИМ, нестабильную стенокардию, нефатальный инсульт, госпитализацию по поводу декомпенсации сердечной недостаточности, операции по реваскуляризации миокарда. За период наблюдения имели место следующие неблагоприятные сердечно-сосудистые события: ССС – 9 случаев, нефатальный ИМ – 4, нестабильная стенокардия – 9, нефатальный ишемический инсульт – 9, госпитализация по поводу декомпенсации сердечной недостаточности – 41, операции по реваскуляризации миокарда – 30 случаев. Авторы не указали, что уровень вч-СРБ служит предиктором развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХСНсФВ (ОШ 0,99; 95% ДИ 0,95–1,02; р = 0,44). По всей вероятности, различия в результатах нашего исследования и исследования J. Matsubara и соавт. [15] обусловлены тем, что в последнем участвовали стабильные амбулаторные пациенты с ХСНсФВ. В наше исследование были включены пациенты, госпитализированные в стационар по поводу декомпенсации сердечной недостаточности, и именно в период этой госпитализации (точнее, в первые сутки исходной госпитализации) мы оценивали уровень вч-СРБ в крови.

Кроме того, в настоящем исследовании госпитализации по поводу нестабильной стенокардии и проведение операций по реваскуляризации миокарда не входили в состав первичных комбинированных конечных точек.

Нами также обнаружено, что у пациентов с ХСНсФВ уровень вч-СРБ в сыворотке крове статистически значимо ассоциирован с развитием фатального ишемического инсульта, в том числе после поправки на ковариаты (ОШ 2,11; 95% ДИ 1,08–4,09; р = 0,028). Подобные результаты в доступной научной литературе отсутствуют.

Вывод

У пациентов с СНсФВ уровень вч-СРБ является статистически значимым предиктором развития неблагоприятных исходов. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.