Глюкоберри – антиоксидант для эффективного лечения и предупреждения сосудистых осложнений сахарного диабета

Ожирение – метаболический синдром (МС) – сахарный диабет (СД)  2 типа – это звенья одной цепи. Количество пациентов, страдающих СД 2 типа, неуклонно увеличивается и, по некоторым оценкам, составляет примерно 4% населения Земли, а нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) имеют более 10% населения. Основной прирост заболеваемости СД 2 типа обусловлен увеличением продолжительности жизни и массы тела современного человека на фоне снижения физической активности. Ныне принято считать, что СД 2 типа является составной частью метаболического синдрома, для которого характерны нарушение всех видов обмена веществ в организме, наличие ожирения, артериальной гипертонии и прогрессирующего атеросклероза. Ожирение, МС, СД 2 типа – все эти состояния имеют многофакторный патогенез, который до конца не изучен. Ключевым звеном, объединяющим эти состояния, принято считать инсулинорезистентность. Большинство исследователей сходятся во мнении, что в основе повышенного сердечно-сосудистого риска, наблюдаемого при этих состояниях, лежит оксидативный стресс.

Впервые идею о повреждающем действии свободных радикалов на организм человека высказал доктор Денхам Харман (D. Harman), профессор университета Небраски. В 1954 г. он предложил гипотезу о связи причины развития некоторых заболеваний с повреждающим действием свободных радикалов на организм человека, объясняя причины возникновения и развития более 60 видов различных заболеваний. В своей статье «Старение: теория, основанная на свободных радикалах и радиационной химии», опубликованной в 1956 г., он объяснял, что свободные радикалы повреждают клетки и они уже не способны к делению и выполнению своих биологических функций [1]. Таким образом, скорость старения организма находится в прямой зависимости от того, что преобладает – способные к делению клетки или клетки, поврежденные свободнорадикальными процессами. В 1968 г. доктор Харман первым доказывает эффективность применения антиоксидантного питания. 

В статье «Свободнорадикальная теория старения: эффект ингибиторов свободнорадикальных реакций на смертность мышей» он отметил увеличение на 45% продолжительности жизни мышей, имевших в рационе питания антиоксидантные компоненты. Тогда же он высказал идею о том, что антиоксиданты могут увеличивать максимальную продолжительность жизни [2]. Харман пришел к выводу, что основную роль в свободнорадикальных процессах играют митохондрии, и в 1972 г. опубликовал статью «Свободнорадикальная теория старения», где изложил митохондриальную теорию (которая в настоящий момент времени рассматривается как частный случай свободнорадикальной теории) [3]. Свободные радикалы (СР) – это высокоактивные молекулы или атомы, имеющие неспаренные электроны на внешней орбите. За счет этого они становятся нестабильными и могут захватывать электрон для образования резонансной структуры. Свободные радикалы могут повреждать нуклеиновые кислоты, белки и липиды. Для биологических систем наиболее важны кислородные свободные радикалы, такие как супероксид-анион радикал, оксид азота и гидроксильный радикал. 

Оксид азота – относительно неактивный радикал, который живет всего несколько секунд, быстро реагируя с кислородом. Однако при взаимодействии с супероксид-анионом образуется пероксинитрит, который разлагается с образованием гидроксильного радикала. Пероксинитрит и гидроксильный радикал реагируют непосредственно с белками и другими макромолекулами с образованием альдегидов и кетонов, поперечных сшивок и продуктов перекисного окисления липидов. Все кислородсодержащие молекулы объединены термином «активные формы кислорода» (АФК, ROS), которые действуют на основания в составе нуклеиновых кислот, аминокислот боковых цепей белков и двойные связи ненасыщенных жирных кислот. Повреждение макромолекул в результате действия АФК называется оксидативным стрессом. Повреждающее действие СР на ДНК заключается в одно- и двухнитевых разрывах с потерей пиримидина или пурина и образованием АП-сайтов и повреждении оснований и сахаров, входящих в состав ДНК. Кроме того, после перекисного окисления ненасыщенные жирные кислоты образуют стабильные производные, которые присоединяются к нуклеиновой кислоте, образуя ДНК-аддукты (соединения), считывание которых затруднено. Нарушаются процессы репарации с образованием дефектных структур. Кроме того, при участии СР происходит реакция гликозилирования белков, в результате чего восстановленные сахара присоединяются к белку без участия ферментов (к аминогруппам лизина и аргинина, которые вовлечены в построение пептидной связи). 

Образование кетоамина (Амадори) и дальнейшее его окисление приводят к формированию конечного продукта гликирования (AGEs), при этом концентрация СР возрастает в 50 раз. В экстрацеллюлярном матриксе образуется продукт гликозилирования коллагена – глюкосепан [4], который в 2 раза чаще встречается у пациентов с СД [5]. Это можно объяснить тем, что при СД TGF-β индуцирует образование внеклеточного матрикса, и этот матрикс постоянно гликозилируется. Чаще всего в гликозилировании участвуют глюкоза, галактоза (в 5 раз более активна, чем глюкоза), фруктоза (в 8 раз), дезоксиглюкоза (в 25 раз), рибоза (в 100 раз) и дезоксирибоза (в 200 раз). Некоторые альдегиды, образующиеся при перекисном окислении липидов, гораздо активнее, чем сахара. Процесс воздействия СР на липиды, перекисное окисление липидов (ПОЛ) приводят к образованию гидрофобных радикалов, взаимодействующих друг с другом. Данный процесс влечет инактивацию мембранных рецепторов [6], а также таких ферментов, как глюкозо-6-фосфатаза и Na/K-АТФаза [7]. Основным субстратом для ПОЛ являются полиненасыщенные цепи жирных кислот (ПНЖК), входящих в состав клеточных мембран, липопротеинов. Альдегидные группы образуют межмолекулярные связи, это приводит к нарушению структуры и как следствие – функционирования макромолекул [8]. Пероксинитрит индуцирует процессы ПОЛ в мембранах [9] и липопротеинах сыворотки крови, что усиливает их захват макрофагами и лежит в основе атерогенеза [10]. 

В митохондриях могут повреждаться как ферменты матрикса, так и компоненты дыхательной цепи. Поврежденные мембраны утрачивают энергетический потенциал, электровозбудимую функцию, контроль ионных потоков и медиаторные системы, возникают патологические (воспалительные, нейродегенеративные, злокачественные) изменения в тканях, что в конце концов приводит организм к гибели. Значимым является факт активации СР при гипергликемии. Стойкое повышение уровня постпрандиальной гликемии наблюдается при всех выше перечисленных состояниях. Доказано, что именно гипергликемия приводит к гликозилированию белков, оксидативному стрессу, увеличению концентрации сорбитола внутри клеток, повреждению клеточных мембран, постепенному развитию типичных для сахарного диабета осложнений: повреждению нервов (полинейропатия), поражению сосудов (микро- и макроангиопатия), нарушению функции различных органов и систем организма [11].

Многоцентровые проспективные клинические исследования (UKPDS, DECODE, Kumamoto Study, Helsinki Policemen study и др.) убедительно показали значимость гипергликемии в развитии всех видов осложнений при СД 2 типа. Так, хроническая гипергликемия и повышение уровня гликированного гемоглобина (НbА1с) выше 7% (при норме 4–6%) повышают риск инфаркта миокарда в 4–5 раз. Необходимо отметить, что примерно половина пациентов не знают о своем заболевании, не обращаются к врачу, не получают соответствующего лечения и имеют высокий риск необратимого развития сосудистых осложнений. Именно поэтому часто при диагностировании СД 2 типа у пациентов одновременно выявляют осложнения данного заболевания. Окислительный стресс при сахарном диабете может быть следствием следующих механизмов:

• повышенного образования реактивных оксидантов, образующихся при окислении как самих углеводов, так и углеводов, формирующих комплексы с различными белками, а также в результате аутоокисления жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина;
• снижения активности антиоксидантной системы в организме, которая представлена глютатионом, глютатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами К, Е, С, альфа-липоевой кислотой и другими антиоксидантами (таурин, каротин, мочевая кислота и коэнзим Q10);
• нарушения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, обмена простагландинов и лейкотриенов и снижения активности глиоксалазы;
• нарушения концентрации или обмена глютатиона и ионов некоторых металлов.

Сосудистые осложнения при сахарном диабете развиваются в силу взаимодействия целого ряда патогенетических механизмов, многие из которых являются общими как для сосудистых осложнений при данном заболевании, так и для развития атеросклероза у людей, не страдающих сахарным диабетом. К «специфическим» для сахарного диабета причинам развития сосудистых осложнений можно отнести полиоловый путь окисления глюкозы и гликозилирование белков, связанные с гипергликемией и нарушением утилизации глюкозы. Эти достаточно сложные и многостадийные процессы в настоящее время достаточно подробно изучены. С точки зрения патогенеза сосудистых осложнений при диабете их объединяет то, что конечным этапом этих процессов является образование необратимых в химических реакциях веществ, которые получили название конечных продуктов гликозилирования (КПГ). Образование КПГ на белках базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфат протеогликан и др.) приводит к ее утолщению, сужению просвета капилляров и нарушению их функции (снижение адгезии эндотелиальных клеток, снижение пролиферации ретинальных перицитов, повышение пролиферации ретинальных эндотелиальных клеток и др.). Эти нарушения внеклеточного матрикса изменяют структуру и функцию сосудов (снижение эластичности сосудистой стенки, изменение ответа на сосудорасширяющее действие оксида азота и др.), способствуют ускоренному развитию атеросклеротического процесса. 

Необходимо отметить, что эти процессы происходят и у людей, не страдающих сахарным диабетом, однако не столь быстро, как у людей, страдающих им! КПГ принимают непосредственное участие в экспрессии генов, ответственных за образование различных белков, принимающих участие в развитии патологических и морфологических структур. В экспериментальных исследованиях показано, что введение КПГ мышам в течение 4 недель сопровождается увеличением экспрессии генов и повышением синтеза белков, что имеет прямую корреляционную зависимость с количеством соответствующих мРНК, в том числе гломерулярного альфа-1 коллагена IV типа, а также ламинина Bj и (3)-трансформирующего фактора роста. Расшифрован механизм экспрессии генов под влиянием КПГ. Вначале указанные соединения связываются со специфическими КПГ-рецепторами, локализованными на моноцитах, макрофагах, эндотелиальных и других клетках, которые опосредуют трансдукцию этого сигнала путем увеличения образования свободных радикалов кислорода. Последние, в свою очередь, активируют транскрипцию ядерного NF-kB фактора-регулятора экспрессии многих генов, отвечающих на различные повреждения. Таким образом, свободнорадикальные патогенетические механизмы вносят как минимум двойной вклад в развитие сахарного диабета.

Имея представление о формировании СР и их пагубном влиянии на жизнедеятельность клеток и организма в целом, представляется совершенно закономерным то, что сегодня антиоксидантная терапия является патогенетической по отношению к формированию осложнений у пациентов, страдающих ожирением, МС, СД. Антиоксиданты могут контролировать ряд патогенетических блоков формирования ангиопатий. При СД состояние окислительного стресса поддерживается нарушениями метаболизма. Важнейшую роль при этом играют аутоокисление глюкозы, неферментативное гликирование белков и образование поздних продуктов гликирования (AGE's), усиление NADPH-оксидазной активности, интенсификация сорбитолового пути, недостаточность ряда антиоксидантных ферментов и неферментативных скавенджеров свободных радикалов. С активацией свободнорадикальных процессов связаны нарушения, лежащие в патогенезе диабетических ангиопатий: дисфункция эндотелия, дисбаланс прессорных и депрессорных систем, окислительная модификация липопротеидов, внутрисосудистое тромбообразование. Кроме того, повышенная генерация свободных радикалов оказывает как прямой повреждающий эффект на нейроны и шванновские клетки нервных волокон, так и опосредованный, связанный с нарушениями кровотока и эндоневральной гипоксией. Доказано, что антиоксиданты способны предупреждать нарушения функций нервных волокон при СД. В связи с этим естественным представляется использование антиоксидантов в профилактике и терапии сахарного диабета наряду со стандартной фармакотерапией – препаратами инсулина и гипогликемическими препаратами.

Нами был проанализирован опыт применения антиоксиданта Глюкоберри (кофеберри). В состав 1 капсулы Глюкоберри (кофеберри) массой 200 мг входят экстракт плодов кофейного дерева – 100 мг, аскорбиновая кислота – 75 мг, вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) – 25 мг. Действующими веществами данного препарата являются фенольные кислоты – хлорогеновая, феруловая, кофейная. Эти природные соединения, обладая антиоксидантными свойствами, широко используются в профилактике и лечении состояний, сопровождающихся пониженным антиоксидантным статусом, – эндотелиальной дисфункции, гипертензии, атеросклерозе. Действуя на ключевые стадии транспорта глюкозы в гепатоцитах и эпителиальных клетках кишечника, эти соединения прямо понижают уровень глюкозы в крови, замедляя ее всасывание в кровоток и ингибируя синтез глюкозы в печени в абсорбтивный и постабсорбтивный период [12]. Кроме них в состав Глюкоберри также входит аскорбиновая кислота (витамин С), антиоксидант, использование которого при сахарном диабете является предметом многочисленных исследований. 

У пациентов с СД 2 типа аскорбиновая кислота (монотерапия) снижала артериальное давление, улучшала гемодинамические свойства [13], в комбинации с другими антиоксидантами снижала окисление липидов [14], в комбинации с инсулином предотвращала эндотелиальную дисфункцию [15]. Зная патогенез заболевания и механизм действия препарата, можно предположить необходимость применения антиоксидантов при дебюте СД: стратегия защиты бета-клеток. Диабетогенные факторы (вирусы, химические вещества, интерлейкины) вызывают повреждение бета-клеток посредством запуска свободнорадикальных реакций, в дальнейшем происходит цитолиз этих клеток под влиянием Т-лимфоцитов и аутоантител. На данной стадии антиоксиданты могут затормозить деструкцию бета-клеток у больных СД 1 типа, пролонгировав доклинический период заболевания. На кафедре эндокринологии и диабетологии МГМСУ с 2008 г. по настоящее время наблюдаются ряд больных СД как 1 типа, так и 2 типа на терапии Глюкоберри.

Клинический пример 1: пациентке М., 18 лет, у которой при случайном осмотре выявлена гипергликемия (8,5 ммоль/л), проведено определение АТ-ГАД 12,5 (норма до 1,5). Ранее пациентка наблюдалась у врача-эндокринолога с диагнозом ХАИТ и находилась на терапии Л-тироксином 50 мкг в сутки. Биохимический анализ крови, гормоны ЩЖ были в пределах нормы (оценка каждые 3 месяца). ИМТ 16,8 кг/м2. В период наблюдения пациентка получала антиоксидант Глюкоберри по 1 капсуле 3 раза в день после еды. Наступила продолжительная эугликемия с эпизодическими подъемами уровня гликемии, связанными со стресс-факторами (сессия, ссора), простудными/вирусными заболеваниями. Коррекция гликемии осуществлялась введением аналога человеческого инсулина ультракороткого действия (Хумалог) до 18 Ед в сутки, обычно не более 3 дней. До настоящего момента времени необходимости в постоянной инсулинотерапии у пациентки нет.

Клинический пример 2: пациенту И., 21 год, проводилась терапия Глюкоберри по 1 капсуле 3 раза в день с октября 2008 г. С января 2010 г. проводится инсулинотерапия аналогом человеческого инсулина ультракороткого действия (Апидра) по 2–6 Ед перед основными приемами пищи. Вес – стабильный, ИМТ 19,5 кг/м2. Показатели клинического и биохимического анализов крови в пределах нормы. За период наблюдения пациенту не потребовалось назначения пролонгированного инсулина. Уровень НbА1c 5,8%.

Данные многочисленных исследований свидетельствуют о перспективности использования антиоксидантов (в дополнение к инсулинотерапии) у больных СД 1 типа на этапе клинической манифестации с целью защиты бета-клеток от опосредованного свободными радикалами аутоиммунного поражения. Кроме того, у нас под наблюдением находятся 11 пациентов с момента выявления СД 1 типа. Манифестация заболевания у них сопровождалась кетонурией, а в ряде случаев – кетоацидозом. Длительность наблюдения за ними колеблется от 6 месяцев до 3,4 лет. Все пациенты обучены в «школе больных СД», соблюдают рациональный режим питания и физических нагрузок. У всех пациентов отмечается стойкое снижение потребности в дозах инсулина, за исключением 1 пациента, у которого в последнее время отмечается увеличение суточной потребности в инсулине на фоне прибавки массы тела на 6 кг (за счет прироста мышечной массы в результате физической активности). Полной отмены инсулинотерапии не было ни у одного из пациентов. Средний коэффициент расчета потребности инсулина 0,34 (значимо меньше – обычно 0,5–2,0 Ед на кг массы тела). Уровень НbА1с составляет в среднем 6,1% (колебание от 4,8% до 6,9%).

В лечении пациентов с впервые выявленным СД 2 типа необходимо не только нормализовать уровень гликемии, но и по возможности остановить развитие диабетических осложнений. Зачастую на момент установления диагноза СД пациенты уже имеют значимые изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, признаки полинейропатии, а большинство страдают избыточным весом или ожирением разной степени выраженности. Под нашим наблюдением находятся 17 пациентов с впервые выявленным СД 2 типа. Длительность наблюдения колеблется от 6 месяцев до 1,8 года. За это время отмечено снижение веса от 2 до 30 кг. Присоединение дополнительной сахароснижающей терапии не потребовалось у 3 пациентов; 1 пациент, снизив вес на 57 кг, в настоящее время не нуждается в сахароснижающих препаратах; 9 пациентов принимают метформин до 2000 мг/сутки; 4 пациента принимают репаглинид перед основными приемами пищи до 6 мг в сутки. Отмечены нормализация липидного профиля у 7 пациентов без дополнительной терапии, стабилизация АД с уменьшением количества принимаемых антигипертензивных препаратов у 17 пациентов. У всех пациентов наблюдается снижение вариабельности гликемии в течение суток. Значимых отклонений в клиническом анализе крови не наблюдалось.

Полученные результаты лечения свидетельствуют о высоком терапевтическом эффекте препарата Глюкоберри при применении в составе комплексного лечения сахарного диабета обоих типов. Пациентам с сахарным диабетом на терапии инсулином и/или пероральными сахароснижающими препаратами необходим тщательный контроль гликемии с целью своевременной коррекции дозы инсулина или сахароснижающих препаратов для профилактики гипогликемических состояний. Пациентам с гипертонической болезнью, принимающим гипотензивные средства, необходимы тщательный контроль артериального давления и при необходимости коррекция дозы гипотензивных средств на фоне регулярного приема Глюкоберри. Мы не выявили ни в одном случае нежелательных явлений или побочных эффектов. Препарат хорошо переносится, приверженность к терапии была очень высокой. Таким образом, Глюкоберри является высокоэффективным антиоксидантом, не имеющим противопоказаний, и может быть включен в комплексную терапию сахарного диабета обоих типов.