Глюкофаж. Верность традициям

Сахарный диабет (СД) является важной медико-социальной проблемой во всем мире в связи с неуклонным ростом заболеваемости, высокой частотой и тяжестью осложнений, трудностью терапии. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2035 г. число больных СД превысит 600 млн.

Современные представления о патогенезе СД 2 типа подтверждают, что СД – это гетерогенное заболевание. Классическим примером патогенетического механизма СД 2 типа является инсулинорезистентность (ИР). Причины ИР разнообразны и до конца не ясны [1]. Однако установлено, что данный феномен связан с нарушением способности инсулина стимулировать захват глюкозы клетками-мишенями и снижать уровень глюкозы в крови. Ответное повышение секреции инсулина поджелудочной железой и гиперинсулинемия являются компенсаторными реакциями организма. При развитии ИР клетки тканей-мишеней перестают адекватно реагировать на инсулин, в результате развивается СД 2 типа или метаболический синдром. Последний объединяет абдоминальное ожирение, дислипидемию, артериальную гипертензию, гиперурикемию, нарушения углеводного обмена и др.

Мишенями инсулина являются печень, мышцы и жировые клетки. Необходимо отметить, что изначально ИР развивается именно в печени. В печени инсулин повышает утилизацию глюкозы и превращение ее в гликоген и липиды. Печень не запасает жир, а активно транспортирует его с помощью липопротеиновых молекул в другие органы и ткани [2]. Мышечные клетки запасают глюкозу в виде гликогена. В адипоцитах через гликолитические пути окисления глюкоза превращается в жир и депонируется. Жировая ткань дольше других сохраняет чувствительность к инсулину [3].

В печени инсулин блокирует активность ферментов, участвующих в расщеплении гликогена, активирует ферменты гликолиза и утилизации глюкозы и инактивирует ферменты глюконеогенеза, тормозя синтез глюкозы [4]. Инсулин повышает активность фермента синтеза жирных кислот – ацетил-КоА-карбоксилазы, стимулируя образование малонил-КоА, жирных кислот; блокирует активность липопротеиновой липазы, расщепляющей триглицериды. Таким образом, инсулин является анаболическим гормоном, способствующим синтезу и накоплению в тканях глюкозы и жира.

Среди факторов, участвующих в развитии ИР, особое значение придается неправильному образу жизни (низкая физическая активность и высококалорийное питание, приводящие к ожирению), гиперлипидемии, стрессу и воспалению [2]. Под их влиянием нарушается связь инсулина и инсулинового рецептора, как следствие, нарушается фосфорилирование субстрата инсулинового рецептора.

В клетках непрерывно происходят процессы анаболизма и катаболизма энергетического субстрата. Высококалорийное питание приводит к повышению содержания аденозинтрифосфата (АТФ) и снижению содержания аденозинмонофосфорной кислоты (АМФ) в клетке. В результате падает активность АМФ-зависимой протеинкиназы – фермента, который играет роль метаболического сенсора и поддерживает энергетический гомеостаз [5].

При физических нагрузках активно расходуется АТФ, в клетке повышается уровень АМФ. В результате ускоряется утилизация энергетического субстрата, активируются процессы анаболизма.

Еще один фактор, влияющий на чувствительность тканей к инсулину, – гиперлипидемия. При гиперлипидемии жир откладывается в клетках печени, мышц, сосудов, внутренних органов. Такой жир называют эктопическим. Наличие его в указанных клетках неестественно [8]. Установлено, что степень выраженности ИР коррелирует со степенью органного ожирения [1]. Внутриклеточные липиды нарушают передачу сигнала от рецептора инсулина и снижают инсулинозависимый захват глюкозы клетками печени, скелетных мышц, вызывая ИР [7]. ИР клеток печени, возможно, связана с активацией изоформ протеинкиназы С (ПКС) липидами [8]. Это приводит к нарушению передачи сигнала от рецептора к внутриклеточным ферментам. Накопление липидов в клетках печени коррелирует с активностью ПКС и со степенью ИР [9]. В мышечных клетках отмечается повышение уровня диацилглицерина, ухудшение передачи сигнала с инсулинового рецептора в клетку, снижение захвата глюкозы [10]. Инфильтрация мышечных клеток липидами является условием развития ИР [11]. Механизм формирования ИР в адипоцитах изучен не до конца. Возможно, она развивается в результате гиперинсулинемии по принципу снижения чувствительности тканей к гормону при его высоком уровне.

Лечение инсулинорезистентного синдрома – непростая задача. Золотым стандартом терапии СД 2 типа и метаболического синдрома является метформин. Так, в 2005 г. Международная диабетическая федерация признала метформин препаратом первого выбора для лечения СД 2 типа [4]. В 2006 г. Американская диабетическая ассоциация и Европейская ассоциация по изучению диабета рекомендовали метформин для лечения впервые диагностированного СД 2 типа в комплексе с такими немедикаментозными методами, как изменение образа жизни и питания [12].

Точкой приложения метформина является печень, в меньшей степени мышцы и жировая ткань. Повышая чувствительность печени к эндогенному инсулину, метформин не влияет на функции бета-клеток [13]. Повышение чувствительности тканей к инсулину способствует улучшению инсулин-опосредованной утилизации глюкозы и соответственно снижению глюкозотоксичности в отношении бета-клеток. На фоне уменьшения ИР снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови, нормализуется соотношение инсулин/проинсулин.

Таким образом, метформин не влияет на секрецию инсулина, сохраняя функциональные возможности бета-клетки. В настоящее время известны и другие положительные свойства препарата [4]:

• снижение всасывания углеводов в кишечнике;
• ускорение процесса превращения углеводов в молочную кислоту в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ);
• повышение экспрессии гена ГЛЮТ-4;
• угнетение гликогенолиза и глюконеогенеза;
• снижение уровня липопротеинов очень низкой плотности;
• подавление аппетита.

Метформин всасывается в верхних отделах ЖКТ. Биодоступность составляет 50–60%. Всасывание препарата в тонком кишечнике регулируется концентрацией препарата в кишечной стенке.

Прием метформина два-три раза в день исключает возможность передозировки [14]. Среднеэффективной дозой считается 2000 мг в сутки при максимальной дозе 3000 мг.

Механизм действия метформина изучен недостаточно, однако установлено, что при его приеме повышается активность АМФ-зависимой протеинкиназы (АМФК) – фермента печени, который играет важную роль в анаболических процессах печеночных клеток и утилизации энергетического субстрата [15]. Активация АМФК необходима для ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза в печени [16]. Y.D. Kim и соавт. показали, что активация АМФК увеличивает экспрессию белка SHP, который подавляет экспрессию фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатазы, участвующих в глюконеогенезе [17]. Механизм, посредством которого метформин активирует АМФК, остается неясным, однако исследования показывают, что препарат увеличивает количество цитозольного АМФ, заставляя клетку переключаться с катаболизма на анаболизм.

В 2008 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США выдвинуло требования в отношении всех лекарственных препаратов для лечения СД [7]. Так, назначение сахароснижающего препарата должно осуществляться с учетом сердечно-сосудистого риска.

Следует отметить, что метформин обладает кардиопротективными свойствами. На фоне приема препарата отмечается более низкая частота развития инфаркта миокарда, стенокардии и других сердечно-сосудистых осложнений. Так, в Британском проспективном исследовании сахарного диабета (UK Prospective Diabetes Study – UKPDS) было показано, что прием Глюкофажа снижает риск развития инфаркта миокарда на 39% [18], при этом не происходит развития гипогликемии и увеличения массы тела.

В 2005 г. опубликованы данные лечения пациентов с СД 2 типа и хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В исследовании участвовали 12 272 человека, 1833 из них страдали ХСН. Длительность наблюдения составила 9 лет. Результаты показали, что в группе метформина (в составе моно- и комбинированной терапии) заболеваемость и смертность были более низкими по сравнению с таковыми в других группах [19]. Еще одно наблюдение за пациентами с СД 2 типа и сердечной недостаточностью (n = 8404), продолжавшееся почти 16 лет, также подтвердило влияние метформина на показатели смертности. Количество смертей в группе метформина было ниже, чем в группах других сахароснижающих препаратов [15].

Важным направлением исследовательской работы стала оценка противоопухолевого эффекта метформина. На фоне приема препарата отмечалось снижение риска развития онкологических заболеваний [16]. Авторы сделали вывод: метформин уменьшает риск развития рака. У пациентов на инсулинотерапии (без метформина) риск развития колоректального рака и рака поджелудочной железы был повышен.

Одним из последних опубликованных исследований стало исследование ZODIAC-16 [20], изучавшее связь между приемом сахароснижающих препаратов и смертностью от рака. В исследовании участвовали 1353 больных СД 2 типа. Через 9 лет в группе метформина относительный риск смерти от рака любой локализации составил 0,43. При увеличении дозы этот риск снижался.

Противопоказаниями к применению метформина являются сердечная или легочная недостаточность, осложненный инфаркт миокарда, хроническая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), алкоголизм, диабетический кетоацидоз, период лактации, повышенная чувствительность к препарату.

Наиболее серьезным осложнением при назначении бигуанидов считается лактоацидоз. При лечении метформином его частота составляет три случая на 100 тыс. пациентов.

Чтобы устранить проблемы, связанные с желудочно-кишечной непереносимостью, был разработан метформин пролонгированного высвобождения (Глюкофаж Лонг). Замедленное высвобождение позволило увеличить время достижения пиковой концентрации при снижении ее максимального уровня [21, 22].

Пролонгированный эффект Глюкофажа Лонг обусловлен оригинальной структурой таблетки. Метформин находится внутри двухслойного гидрофильного полимерного матрикса. Наружный, закрытый полимерный матрикс (без метформина) окружает внутренний полимер, содержащий действующее вещество. При проглатывании таблетка впитывает влагу и набухает. В результате образуется гелевый барьер, который и обеспечивает дозированное высвобождение метформина. Важно отметить, что скорость высвобождения не зависит от перистальтики, уровня pH, что помогает свести к минимуму вариабельность поступления метформина в ЖКТ.

При этом метформин из таблетки с пролонгированным высвобождением всасывается медленнее, чем из обычной таблетки.

Фармакокинетика метформина с пролонгированным высвобождением (2000 мг один раз в сутки) и обычного метформина (1000 мг два раза в сутки) изучалась после достижения равновесной концентрации. Время достижения максимальной концентрации в плазме после приема первого препарата – 7 часов, второго – 3–4 часа. Кроме того, максимальная концентрация вещества в плазме в результате приема метформина пролонгированного высвобождения была на 25% меньше. Суммарное воздействие препаратов было сходным. Анализ площади под кривой зависимости «концентрация – время» свидетельствовал о биоэквивалентности данных препаратов.

Таким образом, фармакокинетический профиль метформина пролонгированного высвобождения позволяет избежать быстрого подъема концентрации метформина в плазме, а равномерное поступление – нежелательных явлений со стороны ЖКТ и, как следствие, улучшить переносимость препарата.

Для сравнения частоты нежелательных явлений со стороны ЖКТ при приеме метформина пролонгированного высвобождения и метформина быстрого высвобождения в четырех центрах США был проведен ретроспективный анализ медицинских карт пациентов с СД 2 типа. Выявлено, что на фоне приема Глюкофажа Лонг количество нежелательных явлений со стороны ЖКТ сокращается [23].

Снижение нежелательных явлений является важным достоинством препарата, однако первостепенное значение имеет влияние на показатели гликемии у больных СД 2 типа. Полученные данные подтверждают, что сахароснижающий эффект метформина с пролонгированным высвобождением при приеме один раз в сутки сравним с сахароснижающим эффектом обычного метформина, назначаемого в несколько приемов в течение дня [24].

В исследовании по определению оптимальной дозы Глюкофажа Лонг была показана дозозависимость эффекта при приеме препарата один раз в сутки. Максимальное действие достигнуто при дозе 1500–2000 мг/сут. В проведенном исследовании изучалась также эффективность Глюкофажа Лонг в дозе 1000 мг, назначенного два раза в сутки, по сравнению с однократным приемом в дозе 2000 мг. Динамика уровня гликированного гемоглобина была сопоставимой: в первом случае составила -1,2%, во втором – -1%.

Большое количество клинических исследований, проведенных более чем за 50 лет применения метформина, позволили оценить его терапевтическую значимость и спектр показаний, который постоянно расширяется. Метформин действует как антигипергликемический препарат с минимальным риском гипогликемий. Прием препарата уменьшает ИР, гиперинсулинемию и глюкозотоксичность, снижает уровень липопротеинов очень низкой плотности, триглицеридов и незначительно холестерина, одновременно повышая концентрацию липопротеинов высокой плотности. Он способствует увеличению фибринолитической активности крови, улучшая тем самым микроциркуляцию, уменьшает сердечно-сосудистые риски. Метформин снижает активность окислительного стресса и апоптоза, нейтрализует конечные продукты гликирования [25]. Кроме того, на фоне приема препарата отмечается уменьшение массы тела.

Согласно Консенсусу Российской ассоциации эндокринологов (2011) подбор сахароснижающей терапии должен быть индивидуальным (учитывать возраст больного, длительность заболевания, степень нарушения функции почек, возможность развития гипогликемических состояний) и безопасным. Метформин отвечает этим требованиям.