Ингибиторы дипептидилпептидазы 4: терапевтические возможности

Введение

Распространенность сахарного диабета (СД) неуклонно увеличивается. Если ранее эксперты Международной диабетической федерации к 2045 г. прогнозировали возрастание числа больных СД 2 типа до 629 млн, то предварительные подсчеты свидетельствуют о том, что эта цифра уже достигнута и статистическая перспектива еще более трагичная [1].

Согласно данным исследования NATION, в России насчитывается 9 млн больных СД [2], что составляет достаточно большой процент населения.

Сахарный диабет 2 типа – хроническое заболевание, ассоциирующееся с развитием тяжелых осложнений. Хроническая гипергликемия приводит к повреждению жизненно важных систем, таких как сердечно-сосудистая и нервная. Осложнения СД являются причиной высокой смертности больных.

Лечение СД – это не только модификация образа жизни (питание и физическая активность), назначение сахароснижающих препаратов, но и регулярный мониторинг гликемии и других параметров с целью предотвращения различных рисков.

На сегодняшний день СД 2 типа признан гетерогенным заболеванием.

Длительное время СД 2 типа рассматривался как следствие инсулинорезистентности и дисфункции β-клеток. Позднее было установлено, что СД может развиться в результате гиперглюкагонемии (бигормональная теория), нарушения инкретинового ответа клетками тонкой кишки на прием пищи, центрального механизма [3].

Новые данные о патогенезе СД 2 типа повлекли необходимость поиска новых подходов к его диагностике и терапии. На сегодняшний день применение инновационных групп препаратов одобрено врачебно-исследовательскими сообществами. Речь, в частности, идет о препаратах, воздействующих на инкретиновые механизмы регуляции углеводного обмена, – аналогах инкретинов и ингибиторах дипептидилпептидазы 4 (иДПП-4), или глиптинах, которые пролонгируют эффекты собственных инкретинов.

Роль инкретинов

Инкретины (англ. incretin – INtestinal seCRETion Insulin) – гормоны желудочно-кишечного тракта, которые синтезируются и секретируются высокоспециализированными клетками тонкой кишки в ответ на разные стимулы. Это может быть и рефлекторный механизм, и непосредственное влияние пищи на клетки, продуцирующие инкретины, и эндокринное влияние, когда выработка одних инкретинов стимулирует выработку других [4].

История инкретинов берет начало в 1902 г., когда был открыт первый гормон-секретин. В последующие годы были обнаружены гормоны, усиливающие секрецию инсулина β-клетками и снижающие уровень глюкозы в крови, – глюкагоноподобный пептид 1 и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид. Первый синтезируется L-клетками подвздошной кишки, второй – К-клетками двенадцатиперстной кишки. Было доказано, что они могут положительно воздействовать не только на β-клетки поджелудочной железы, но и на печень, сердечно-сосудистую систему, когнитивные функции, вызывать нефропротективный и онкопротективный эффекты [5].

Влияние инкретинов на секрецию инсулина более сильное, чем влияние глюкозы при ее парентеральном введении. Так, инкретинзависимая секреция инсулина составляет большую долю суточной секреции инсулина [6].

Под воздействием инкретинов не только стимулируется синтез инсулина β-клетками, но и подавляется секреция глюкагона, быстрее наступает чувство насыщения [7]. Именно поэтому поиск новых путей коррекции нарушений углеводного обмена у больных СД 2 типа нередко был ориентирован на инкретиновые механизмы [8].

Дипептидилпептидаза 4

Дипептидилпептидаза 4 представляет собой мембраносвязанную сериновую протеазу, которая локализуется в клетках кишечника, печени, легких, почек, а также на Т-лимфоцитах крови. Данный фермент, локализующийся на Т-лимфоцитах крови, также известен как CD26. ДПП-4 (CD26) – активационный антиген Т-лимфоцитов, экспрессия которого увеличивается при активации клеток. При определенных условиях ДПП-4 отщепляется от мембран клеток и попадает в кровоток в свободной растворимой форме. ДПП-4 и ДПП-4-подобные пептидазы гидролизуют целый ряд хемо- и цитокинов, нейропептидов, иммунопептидов и пептидных гормонов, таких как субстанция Р, нейропептид Y, пептид YY, энтеростатин, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид и глюкагоноподобный пептид 1 [9, 10].

Влияние ДПП-4 на гидролиз инкретинов значительно снижает их инсулинотропное действие. В исследованиях с участием пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени выявлено, что в данной популяции имели место более высокие уровни ДПП-4 в крови, на фоне жировой эктопии экспрессия ДПП-4 возможна в адипоцитах и гепатоцитах [11]. ДПП-4 также является ферментом/маркером воспаления и инсулинорезистентности. Инактивация фермента положительно влияет не только на эффект инкретинов, но и на степень воспаления, окислительного стресса, чувствительность клеток к инсулину. Поэтому считается, что ДПП-4 может дополнительно влиять на метаболический контроль через свое протеолитическое воздействие на другие регуляторные пептиды и даже на чувствительность к инсулину через неферментативное взаимодействие с другими мембранными белками [12].

В физиологических условиях ДПП-4 лизирует эндогенные инкретины в течение одной-двух минут.

Ингибиторы дипептидилпептидазы 4

Ингибиторы ДПП-4 – сахароснижающие препараты, действие которых направлено на коррекцию гликемии за счет влияния на уровень и активность собственных инкретинов. На фоне их применения улучшается секреция инсулина β-клетками, подавляется синтез и секреция глюкагона α-клетками островков Лангерганса, что приводит к улучшению гликемического контроля.

В России глиптины применяются уже более 16 лет. На сегодняшний день данная группа представлена такими препаратами, как ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин. Все препараты выпускаются в таблетированной форме.

Ингибиторы ДПП-4 тормозят активность фермента уже через пять минут после приема [13].

Особенности фармакокинетики данных препаратов могут обусловливать разницу их сердечно-сосудистых и нефропротективных эффектов [13]. Различия между представителями данной группы также заключаются в величине терапевтической дозы и кратности приема (один или два раза в сутки). Необходимо отметить, что при проведении терапии титрации дозы не требуется.

Ингибиторы ДПП-4 улучшают метаболический контроль, ассоциируются с низким риском гипогликемий, не вызывают увеличения массы тела и хорошо переносятся.

Ситаглиптин стал первым препаратом из группы глиптинов, одобренным экспертами Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения СД 2 типа еще в 2006 г. В России этот препарат был зарегистрирован в 2007 г. В исследовании фазы III по оценке фармакокинетических и фармакодинамических свойств ситаглиптина, переносимости его разных доз, кратности приема (один или два раза в день) в популяции здоровых мужчин-добровольцев показано, что он подавлял активность ДПП-4 в плазме и влиял на концентрацию глюкагоноподобного пептида 1 дозозависимым образом, не вызывая развития гипогликемии [14]. Еще в одном исследовании фармакокинетики ситаглиптина была продемонстрирована его высокая сахароснижающая эффективность. У пациентов с СД 2 типа он обеспечивал ингибирование ДПП-4 более чем на 80%, повышение активности глюкагоноподобного пептида 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида более чем в два раза [15].

Период полураспада ситаглиптина составляет 11,8–14,4 часа. Препарат выводится преимущественно почками [16].

За последние годы накопилось большое количество данных как о негативных, так и о благоприятных последствиях сахароснижающей терапии в отношении сердечно-сосудистого прогноза. Актуальным также является вопрос безопасности сахароснижающих препаратов у пациентов с СД и хронической болезнью почек. Так, некоторые препараты из группы производных сульфонилмочевины не могут быть назначены при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м². При ее снижении менее 15 мл/мин/1,73 м² подбор терапии значительно затрудняется. Только глиптины могут быть назначены при любой СКФ [13].

Оценка эффективности и безопасности ситаглиптина была проведена в 54-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах у пациентов с СД 2 типа и СКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м², а также с тяжелой хронической болезнью почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²), в том числе с терминальной стадией хронической болезни почек на гемодиализе [17]. В исследуемой популяции уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) варьировался от 6,5 до 10,0%. В соотношении 2:1 были назначены ситаглиптин в течение 54 недель или плацебо в течение 12 недель с последующим активным лечением глипизидом в течение 42 недель. В данной популяции ситаглиптин продемонстрировал хорошую переносимость и удовлетворительный гликемический контроль.

Все глиптины прошли клинические испытания сердечно-сосудистой безопасности: алоглиптин – в исследовании EXAMINE с участием пациентов, перенесших инфаркт миокарда или госпитализированных по поводу нестабильной стенокардии, саксаглиптин – в исследовании SAVOR-TIMI (плацебо-контролируемое), в которое были включены пациенты с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями атеросклеротического генеза, ситаглиптин – в исследовании TECOS, линаглиптин – в исследованиях CARMELINA (плацебо-контролируемое) и CAROLINA (сравнительное, препарат сравнения – глимепирид) у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, вилдаглиптин – в независимых метаанализах у пациентов с застойной сердечной и умеренной/тяжелой почечной недостаточностью. Два препарата из группы глиптинов, такие как саксаглиптин и алоглиптин, ассоциировались с небольшим повышением частоты госпитализаций по поводу сердечной недостаточности, поэтому их назначение больным с хронической сердечной недостаточностью должно проводиться с осторожностью [18–23].

При выборе иДПП-4 необходимо учитывать возможные побочные эффекты. Один из них – развитие острого панкреатита. В настоящее время у исследователей нет четких объяснений причин развития этого осложнения и достоверных данных о его связи с приемом препаратов инкретинового ряда [24], тем не менее в аннотации к ним есть четкая рекомендация о необходимости отмены лечения в случае появления симптомов панкреатита.

Акцент на возрасте

При выборе сахароснижающей терапии необходимо учитывать ряд факторов, таких как возраст пациента, длительность сахарного диабета, наличие сопутствующих заболеваний, состояние психического здоровья, зависимость от посторонней помощи и многое другое.

У возрастных пациентов с СД основной целью лечения является удовлетворительный контроль углеводного обмена без развития гипогликемий, поэтому важно обращать внимание не только на эффективность препарата, но и на его безопасность в отношении гипогликемий, сердечно-сосудистой системы и почек. Известно, что препараты инсулина и производных сульфонилмочевины довольно быстро могут улучшить гликемический контроль, при этом увеличивается опасность развития гипогликемических эпизодов и сердечно-сосудистых осложнений.

В исследованиях ADVANCE, ACCORD и VADТ, в которых приняли участие лица старше 60 лет, было показано, что для таких больных очень важен тщательный выбор цели терапии. Если для молодого пациента без сердечно-сосудистой патологии целью лечения является достижение нормального уровня HbA1c, то для пациента 60 лет и старше таковое может привести к тяжелым осложнениям. Согласно результатам исследований ACCORD и VADT, частота летальных исходов в группе интенсивного лечения с достижением нормогликемии была больше, чем в группе стандартного лечения без жестких целей в отношении достижения нормальных значений. После анализа всех причин, которые могли способствовать более высокой смертности, основной была признана тяжелая гипогликемия [25]. В группе интенсивной терапии частота тяжелых гипогликемий оказалась в два раза выше, чем в группе стандартной терапии.

С учетом результатов последнего анализа данных исследований ACCORD и VADT, комитет экспертов Российской ассоциации эндокринологов в декабре 2011 г. утвердил консенсус по лечению СД 2 типа, в частности рекомендовал ввести индивидуальные цели терапии для пациентов с СД в зависимости от наличия осложнений, риска гипогликемий и ожидаемой продолжительности жизни.

В конце 2011 г. были опубликованы клинические рекомендации Европейской группы по изучению сахарного диабета у пожилых, составленные на основании крупных баз данных (Embase, Medline/PubMed, Cochrane Trials Register и т.д.) и ведущих диабетологических журналов. В рекомендациях прописаны правила проведения диагностики СД, тактика ведения пациентов с поздними осложнениями СД и высоким сердечно-сосудистым риском, а также представлен алгоритм выбора сахароснижающей терапии [26, 27].

Пациентам старшего возраста с впервые выявленным СД 2 типа обязательно показаны изменение образа жизни и питания, контроль массы тела и гликемии. Кроме того, они должны пройти обучение в школе диабета. В отсутствие или при недостаточности результата назначают лекарственные препараты. Препаратом первой линии является метформин. При назначении метформина необходимо оценить почечную и печеночную функции, состояние сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Возможна непереносимость метформина – нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта.

Альтернативой метформину у возрастных пациентов с впервые выявленным СД 2 типа могут стать иДПП-4. Среди них наибольший опыт применения у лиц старшего возраста имеет ситаглиптин.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании TECOS по оценке сердечно-сосудистых исходов у лиц с СД 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями к проводимой сахароснижающей терапии был добавлен ситаглиптин. В исследование был включен 14 671 пациент старше 50 лет. У всех больных имел место неудовлетворительный контроль HbA1c – 6,5–8,0%. Ситаглиптин назначался в дозе 100 или 50 мг/сут в зависимости от наличия/отсутствия нарушения функции почек. Первичные сердечно-сосудистые исходы устанавливались при диагностировании смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта или госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. После трехлетнего периода исследования установлено, что добавление ситаглиптина не оказывало существенного влияния на наступление основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Был сделан вывод, что у пациентов с СД 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием добавление ситаглиптина к обычному лечению не увеличивает риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, госпитализаций по поводу сердечной недостаточности или других неблагоприятных событий [22].

При неэффективности монотерапии, а также с учетом безопасности и низкого риска гипогликемий оправданно назначение комбинации глиптинов с метформином. Применение последнего с другими сахароснижающими препаратами позволяет уменьшить дозу метформина, снизить вероятность развития побочных реакций. Кроме того, использование фиксированных комбинаций делает лечение более удобным, что повышает приверженность ему пациентов.

Фиксированные комбинации ситаглиптина и метформина хорошо изучены в рандомизированных исследованиях и пострегистрационных наблюдениях. Наблюдательная программа «Диа-Да», в рамках которой в разных регионах России оценивалась эффективность и безопасность комбинации «ситаглиптин + метформин» у пациентов с СД 2 типа с неудовлетворительной гликемией на фоне монотерапии метформином, показала, что такое лечение обеспечивало лучшие показатели гликемии, отсутствие гипогликемических состояний средней тяжести или тяжелых, низкую частоту развития нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта [28].

Заключение

За 16 лет применения в России иДПП-4 заняли прочное место в алгоритмах лечения СД 2 типа. Низкий риск гипогликемий, отсутствие влияния на массу тела и побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта – это то, что отличает данные препараты от сахароснижающих препаратов других групп.

Глиптины могут быть назначены пациентам с впервые выявленным СД 2 типа независимо от возраста, лицам с плохой переносимостью или наличием противопоказаний к назначению других сахароснижающих препаратов. Их можно использовать как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами.