Гормональная терапия и онкология. Баланс риска и пользы. IV Национальный научно-образовательный конгресс «Онкологические проблемы: от менархе до постменопаузы». Сателлитный симпозиум компании «Эбботт»

Профессор, д.м.н. С.В. Юренева

Профессор, д.м.н. А.Э. Протасова

Профессор, д.м.н. М.Р. Кузнецов

Новые данные о связи менопаузальной гормональной терапии и рака молочной железы

Ведущий сотрудник отделения гинекологической эндокринологии НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова, д.м.н., профессор Светлана Владимировна ЮРЕНЕВА кратко охарактеризовала наиболее спорные положения вышедшего 29 августа 2019 г. в журнале Lancet метаанализа по оценке риска рака молочной железы (РМЖ) при применении менопаузальной гормональной терапии (МГТ)¹. Эта публикация широко обсуждалась не только в научной среде, но и в средствах массовой информации.

В метаанализ вошли данные эпидемиологических, в основном наблюдательных, исследований и неопубликованные данные за период с 1 января 1992 г. по 1 января 2018 г. Из 108 647 женщин в постменопаузе, у которых был диагностирован РМЖ, 55 575 (51%) получали МГТ. На основании этих данных был сделан вывод о том, что гормональная терапия повышает риск РМЖ, который сохраняется и после отмены лечения. Возникает вопрос – насколько правомерны эти выводы?

Профессор С.В. Юренева прежде всего обратила внимание слушателей на то, что в метаанализ включены данные о режимах и дозах МГТ, которые в настоящий момент не применяются и не соответствуют международным рекомендациям по МГТ. В частности, авторы анализировали результаты использования конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата, которые сейчас в мире назначаются все реже, а в России конъюгированные эстрогены не используются вообще. Что касается дидрогестерона, который довольно популярен в России и мире, то он, согласно полученным данным, не повышал риск развития РМЖ ни в монотерапии, ни в комбинации с эстрадиолом.

Еще один настораживающий факт – противоречие выводов метаанализа результатам других крупных исследований. Так, авторы метаанализа утверждают, что при пятилетнем применении МГТ у женщин среднего веса в возрасте 50 лет из развитых стран количество дополнительных случаев РМЖ в период с 50 до 69 лет составляет:

• 1 на каждые 200 женщин, применяющих монотерапию эстрогенами;
• 1 на каждые 70 женщин, применяющих циклическую терапию (эстроген + гестаген);
• 1 на 50 женщин, применяющих непрерывную МГТ (эстроген + гестаген).

Вместе с тем в самом крупном рандомизированном исследовании по оценке эффективности и безопасности МГТ WHI было продемонстрировано уменьшение риска РМЖ на монотерапии эстрогенами и отсутствие повышения риска на фоне комбинированной терапии. Более того, курс лечения сопровождался снижением общей смертности на 31%, а последующее наблюдение показало тенденцию к сокращению онкологической смертности – на 10%^{2, 3}.

В чем же причина таких расхождений в результатах исследований? По мнению докладчика, это может быть связано с тем, что в наблюдательных исследованиях женщины, получающие МГТ, подвергаются маммографическому скринингу чаще, чем женщины, не получающие гормонотерапию. А в рандомизированных исследованиях участницы с одинаковой частотой проходят необходимое обследование. Соответственно, избыточный риск РМЖ в обсервационных исследованиях может объясняться маммографическим выявлением бессимптомных видов рака.

Резюмируя вышесказанное, профессор С.В. Юренева еще раз отметила, что опубликованный метаанализ не является объективным. При принятии решения о назначении МГТ нужно полагаться на исследования с высоким уровнем доказательности, к которым относятся рандомизированные исследования, а для оценки риска и пользы МГТ – руководствоваться актуальными рекомендациями. В них указывается на необходимость тщательного сбора анамнеза (в том числе семейного) и обследования пациентки, а также использования определенных эстрогенов и гестагенов в наименьших эффективных дозах. И если говорить о риске развития РМЖ, то он как раз зависит от типа гестагена. Так, норэтистерон и медроксипрогестерона ацетат характеризуются высоким риском развития РМЖ, а дидрогестерон, наоборот, не увеличивает риск РМЖ по сравнению с монотерапией эстрогенами.

Своевременный старт менопаузальной терапии с позиций безопасности и эффективности

Второй доклад профессор С.В. Юренева начала с описания основных стереотипов мышления врачей и пациенток по поводу МГТ. Специалисты опасаются, что назначение гормональной терапии приведет к какому-либо нежелательному эффекту, в том числе РМЖ или венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Женщины в свою очередь боятся прибавки массы тела, усиления роста волос, возникновения злокачественных новообразований и синдрома отмены. В этой связи важно иметь четкое представление о том, когда и кому следует назначать МГТ, чтобы она принесла максимум пользы и минимум вреда.

Докладчик подчеркнула, что ключевое условие успеха в получении преимуществ МГТ – ее раннее/своевременное начало в пери- или в ранней постменопаузе. По мнению экспертов Эндокринологического общества США, в исследованиях, где средний возраст участниц составлял менее 60 лет или с момента наступления менопаузы прошло менее десяти лет, МГТ ассоциировалась со снижением общей смертности на 40%⁴. Действительно, углубленный анализ результатов исследования WHI показал, что назначение МГТ женщинам в ранней менопаузе или в возрасте до 60 лет в виде монотерапии эстрогенами или комбинации «эстроген + прогестаген» снижало общую смертность на 30%⁵. Эффективность ранней/своевременной гормонотерапии в качестве достоверного факта долголетия была продемонстрирована и в голландском проспективном исследовании NLCS: многие женщины, которые начали принимать МГТ до 50 лет, дожили до преклонного возраста⁶.

Известно, что МГТ предупреждает появление и облегчает течение климактерических, прежде всего вазомоторных, симптомов, которые развиваются в результате дефицита эстрогенов в период менопаузы или после нее. По данным многочисленных исследований, уже в течение первого месяца приема МГТ тяжесть и частота вазомоторных симптомов снижаются более чем на 70%⁷. При этом доказано, что даже доза эстрадиола 0,5 мг достаточна для уменьшения количества тяжелых и среднетяжелых приливов⁸. А значит, низко- и ультранизкодозированные пероральные эстрогены столь же эффективны, как и препараты, содержащие стандартные дозы МГТ, но при этом имеют более благоприятный профиль безопасности. Нужно добавить, что помимо самостоятельного негативного влияния на качество жизни приливы могут приводить к развитию когнитивных расстройств, метаболических нарушений и сердечно-сосудистых заболеваний^{9, 10}. Вот почему раннее и эффективное купирование приливов позволяет как повысить качество жизни, так и оказать профилактический эффект в отношении ассоциированных с ними поздних нарушений.

МГТ не только облегчает вазомоторные симптомы, но и помогает снизить вероятность развития остеопороза^{11, 12}. В частности, комбинированные эстроген-гестагенные препараты характеризуются положительным эффектом в отношении минеральной плотности костной ткани. Терапия препаратом Фемостон® (17-бета-эстрадиол + дидрогестерон) в низкой (1 мг эстрадиола) и стандартной (2 мг эстрадиола) дозе в циклическом режиме в течение двух лет более эффективно предупреждала потерю костной массы по сравнению с плацебо¹³.

Установлено, что сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смерти у женщин старше 50 лет. МГТ при правильном назначении позволяет снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний, что продемонстрировано в ряде масштабных исследований. Например, в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании ELITE использование ультранизкой дозы эстрадиола в комбинации с дидрогестероном положительно сказывалось на состоянии и эластичности сосудистой стенки¹⁴. Кроме того, предполагается, что своевременно начатая гормональная терапия благоприятно влияет на сердечно-сосудистую систему за счет нормализации изменений в углеводном и жировом обмене¹⁵.

Доказано, что МГТ ассоциируется со значимым снижением висцерального жира и индекса массы тела (ИМТ). В исследовании И.Г. Шестаковой (2001) на примере препарата Фемостон® конти (17-бета-эстрадиол 1 мг + дидрогестерон 5 мг) была продемонстрирована способность МГТ снижать массу тела, восстанавливая уровни липидов, улучшая показатели углеводного обмена и уменьшая концентрацию глюкозы у женщин в постменопаузе¹⁶. I.F. Godsland и соавт. также пришли к выводу, что МГТ (эстрадиол 1 мг + дидрогестерон 10 мг) позволяет предотвратить развитие инсулинорезистентности и СД 2 типа¹⁷. Не случайно в обновленных рекомендациях Европейского общества по менопаузе и андропаузе (2018) указано, что МГТ положительно влияет на гликемический профиль у женщин как без диабета, так и с диабетом, а своевременно начатая  МГТ может отсрочить развитие СД¹⁸. В данном руководстве предпочтение отдается пероральной гормональной терапии, если нет абсолютных противопоказаний. Из доступных гестагенов преимущества имеют метаболически нейтральные гестагены – дидрогестерон и прогестерон. Однако прогестерон в меньшей степени защищает эндометрий вне зависимости от режима и дозы, что связано с его худшей биодоступностью, и это отражено в международных рекомендациях.

Таким образом, к положительным эффектам МГТ относятся облегчение вазомоторных симптомов, предотвращение потери костной ткани, остеопороза и переломов в постменопаузе, профилактика накопления жировой ткани в абдоминальной области и снижение риска развития кардиометаболических заболеваний. А каковы нежелательные последствия МГТ?

Известно, что на фоне МГТ может повышаться вероятность развития венозных тромбозов, особенно в течение первого года. Установлено, что на риск ВТЭ могут влиять доза препарата и путь введения. Исследование по типу «случай – контроль» с участием более 80 тыс. пациенток в возрасте 40–79 лет с впервые установленным диагнозом венозного тромбоза показало отсутствие достоверного повышения риска ВТЭ при применении комбинации эстрадиола с дидрогестероном¹⁹.

Риск РМЖ при МГТ у женщин старше 50 лет остается неоднозначным. По мнению профессора С.В. Юреневой, любая существующая связь между МГТ и РМЖ выглядит не более значимой, чем связь с приемом любых других препаратов. Потенциальный риск развития РМЖ на фоне МГТ (особенно у женщин в ранней менопаузе и МГТ-наивных) достаточно редкий и не превышает любые другие риски. Научные изыскания последних лет не сумели окончательно доказать причинно-следственную связь между МГТ и РМЖ²⁰. Считается, что риск РМЖ может зависеть от гестагенного компонента в составе МГТ. По данным французского и финского когортных исследований, назначение дидрогестерона и прогестерона в этом отношении является предпочтительным^{21, 22}.

Менопаузальная гормональная терапия или ожирение. Где польза больше рисков?

В 2019 г. Всемирная организация здравоохранения включила рак, диабет и сердечно-сосудистые заболевания в список из десяти глобальных угроз человечеству. Как отметила профессор кафедры онкологии СПбГУ и кафедры онкологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова, профессор кафедры акушерства и гинекологии НМИЦ им. В.А. Алмазова, д.м.н. Анна Эдуардовна ПРОТАСОВА, во многих экономически развитых странах онкологические заболевания уже опередили сердечно-сосудистые заболевания и стали основной причиной смерти.

В 2015 г. к глобальным факторам риска развития злокачественных опухолей были отнесены ожирение и гиподинамия²³. По оценкам, доля злокачественных опухолей, вызванных высоким ИМТ, среди женщин составляет 5,4%. Для РМЖ наиболее объективным показателем риска является центральное ожирение, независимо от менопаузального статуса.

Связь онкологических заболеваний и ожирения обусловлена патофизиологическими причинами. Так, избыточное количество эстрогенов в жировой ткани увеличивает риск развития рака эндометрия, молочной железы, яичников и колоректального рака. Повышенный уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1 может стимулировать развитие рака толстой кишки, почки и эндометрия. Кроме того, жировые клетки синтезируют множество биологически активных веществ, которые могут самостоятельно воздействовать на процессы регуляции роста опухолей. В частности, они продуцируют адипокины – гормоны, которые могут стимулировать или ингибировать рост клеток, а также способствовать клеточной пролиферации²⁴.

Избыточный вес и ожирение становятся серьезной проблемой для женщин в период менопаузы. В первые три года менопаузы 80% женщин ежегодно прибавляют в среднем 2,3 кг, а через восемь лет – свыше 5,5 кг. Кроме негативных физических последствий, избыточный вес и ожирение приводят к психологическим расстройствам, низкой самооценке, депрессии, сексуальной дисфункции.

МГТ, направленная на восполнение дефицита эстрогенов, позволяет предупредить набор массы тела в менопаузе и связанные с избыточным весом осложнения. Установлено, что МГТ (эстрогены в монорежиме или в комбинации с гестагенами) не только не приводит к набору лишних килограммов, но и способствует сжиганию абдоминального жира²⁵. По данным метаанализа 107 рандомизированных клинических исследований (n = 33 315), результатом МГТ стали накопление мышечной массы, уменьшение окружности талии и количества абдоминального жира²⁶.

Еще один положительный эффект МГТ – благоприятное влияние на углеводный обмен, которое проявляется выраженным снижением базальных уровней инсулина и инсулинорезистентности²⁶. Доказано, что терапия низкодозовым препаратами Фемостон® конти (17-бета-эстрадиол 1 мг + дидрогестерон 5 мг) и Фемостон® 1 (17-бета-эстрадиол 1 мг + дидрогестерон 10 мг) может обратить вспять связанные с менопаузой изменения секреции и элиминации инсулина²⁷.

Известно, что эстрогены регулируют липидный обмен, действуют на концентрацию липопротеинов и триглицеридов, снижают уровень общего холестерина. Влияние МГТ на липидный спектр крови зависит от типа эстрогенов и гестагенов, дозы и пути введения²⁸. По данным исследования, в результате длительной МГТ с использованием препарата Фемостон® отмечено улучшение параметров липидного профиля крови (повышение уровня липопротеинов высокой плотности, снижение уровня липопротеинов низкой плотности и общего холестерина), что позволяет оказывать полноценную профилактику сердечно-сосудистых заболеваний²⁹.

У женщин с ожирением увеличивается риск развития доброкачественной дисплазии молочной железы. Наиболее уязвимы женщины старше 40 лет. Согласно рекомендациям Радиологического общества Северной Америки (2017), доля интервальных РМЖ, обнаруженных после нормальной маммографии, была выше у женщин с избыточной массой тела и ожирением³⁰. Поэтому этой категории женщин рекомендуется чаще проходить маммографические исследования, чтобы как можно раньше выявлять злокачественные опухоли.

Согласно проведенному Национальным медицинским центром Калифорнии крупномасштабному исследованию с участием более 61 тыс. женщин (2018), снижение веса более чем на 5% уменьшает риск развития РМЖ на 12%. Однако увеличение веса более чем на 5% не приводило к развитию РМЖ в целом, но на 54% повышало распространенность триплет-негативного РМЖ, одной из самых агрессивных его разновидностей³¹.

Риск развития или манифестации РМЖ повышен у пациенток-носителей мутации генов BRCA 1/BRCA 2, страдающих ожирением. В исследовании по принципу «случай – контроль» приняли участие 1073 пары женщин с мутацией генов BRCA 1 и 2. Оказалось, что уменьшение массы тела в возрасте 18–30 лет на 4,5 кг и более ассоциировалось со снижением риска развития РМЖ в возрасте 30–40 лет³².

Ожирение является одной из ведущих причин рака эндометрия – наиболее часто встречающейся онкогинекологической опухоли у женщин. С ростом числа случаев ожирения наблюдается увеличение не только заболеваемости, но и смертности от рака эндометрия. Ожирение также считается одним из факторов риска развития колоректального рака. Важно, что МГТ входит в методы первичной профилактики рака толстой кишки, снижая риск его развития на 37%³³, и рекомендуется к назначению пациенткам, имеющим колоректальный рак в анамнезе³⁴.

Конечная цель современной МГТ – приблизиться к профилю идеальной, облегчить менопаузальные симптомы и снизить риск развития остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний, не увеличивая вероятность развития рака эндометрия и молочной железы. Учитывая тот факт, что ожирение рассматривается как один из основных факторов риска развития 13 наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей³⁵, назначение МГТ, позволяющей снизить избыточную массу тела, может способствовать первичной профилактике ряда онкологических заболеваний.

Различные тромбофилические состояния в онкогинекологии

Тромбофилия – это необычная склонность к тромбообразованию с ранним возрастным началом, сочетающаяся с отягощенным семейным анамнезом и высокой вероятностью рецидива тромбоза. Профессор, д.м.н. Максим Робертович КУЗНЕЦОВ начал выступление с описания триады Вирхова – первичных нарушений, ведущих к формированию тромбов. К ним относятся повреждение сосудистой стенки, которое в большей степени характерно для артерий, нарушение кровотока и сдвиг гемостаза в сторону тромбообразования (врожденные и приобретенные тромбофилии).

Современная классификация тромбофилии (или признаков, ассоциированных с ней) включает не только различные нарушения в системе гемостаза (дефицит антитромбина III, протеинов С и S и др.), но и большое число патологических состояний (аутоиммунные нарушения, гипергомоцистеинемия и т.п.), а также последствия медикаментозного лечения (химиотерапия, гормональная терапия). С учетом того что прием гестагенов и эстрогенов может приводить к тромбофилии, при назначении МГТ приоритет имеет препарат с наименьшим риском развития венозных тромбозов.

Известны гендерные особенности регуляции венозного тонуса. Установлено, что эстрогены обладают вазодилатирующим эффектом. Кроме того, они влияют на гемостаз, увеличивая концентрацию фактора VIII, снижая уровень естественного ингибитора коагуляции − антитромбина III, уменьшая величину собственного тромболитического компонента протеина С, увеличивая образование тромбина, повышая эндогенный тромбиновый потенциал^{36, 37}. Таким образом, чем выше доза эстрогена, тем выше в перспективе риск развития тромбоэмболических осложнений.

Как показал Кокрейновский систематический обзор (2014), в случае выбора гормональных препаратов следует назначать самые безопасные в плане риска венозного тромбоза средства с минимальной дозой эстрогенов и оптимальным прогестином³⁸. При этом преимущество имеют аналоги натуральных гормонов, поскольку, по данным D. Madigan и соавт. (2018), риск венозных тромбозов у пациентов, принимавших препараты с синтетическими гестагенами, примерно в десять раз выше популяционного³⁹.

В Великобритании было проведено исследование в виде анализа по типу «случай – контроль» двух баз данных (1997–2017 гг.), включивших сведения о более 80 тыс. женщин, получавших МГТ различными препаратами¹⁹. Самым низким риском ВТЭ характеризовалась комбинация «эстрадиол + дидрогестерон». Как циклическая, так и непрерывная схема приема такой МГТ достоверно не повышала риск венозных тромбоэмболических осложнений. Кроме того, на фоне комбинации «эстрадиол + дидрогестерон» риск ВТЭ был одинаково низким во всех возрастных группах и не зависел от массы тела пациенток.

Дидрогестерон, в отличие от дроспиренона, норгестрела и медроксипрогестерона, селективен в отношении рецепторов прогестерона, что снижает вероятность побочных эффектов и лекарственного взаимодействия⁴⁰. При минимальных дозах эстрогенов, например в составе Фемостон® мини, дигидрогестерон уменьшает риск тромбозов⁴¹.

Завершая выступление, профессор М.Р. Кузнецов напомнил, что риск развития тромбофилических состояний на фоне гормональной терапии можно прогнозировать, а следовательно, и корректировать. Например, зная, что риск тромбофилий зависит от типа препарата и его дозы, можно выбирать препараты с минимальной дозой эстрогенов и гестагеном с хорошим профилем безопасности. В настоящее время доказано, что наиболее безопасным гестагеном при проведении МГТ является дидрогестерон. Кроме того, имеет значение и временной фактор: риск венозных тромбоэмболических осложнений повышен в течение первого года МГТ, по истечении которого он снижается до минимума.

Заключение

Последовавшая после выступления экспертов оживленная дискуссия продемонстрировала огромный интерес участников симпозиума к обсуждаемым вопросам. Подводя ее итоги, профессор С.В. Юренева подчеркнула, что при тщательном отборе пациенток с учетом их возраста, исходного здоровья, длительности менопаузы, а также индивидуальном подборе препарата теоретические риски МГТ можно свести к минимуму, а пользу от лечения сделать максимальной.

Особое значение придается своевременному старту МГТ – в менопаузальный переход или период ранней менопаузы. Именно в таком случае МГТ позволяет скорректировать климактерические синдромы и осуществить профилактику целого ряда заболеваний, связанных с обменными нарушениями. Позднее назначение МГТ (после 60 лет или при длительности менопаузы более десяти лет) ассоциируется с высокими рисками для пациентки и потому нецелесообразно.

По оценкам, наиболее благоприятным действием в отношении сердечно-сосудистой системы, минеральной плотности костной ткани и наименьшим риском развития метаболических нарушений, венозной тромбоэмболии и рака органов репродуктивной системы считаются низкие дозы эстрадиола в комбинации с наиболее безопасным гестагеном – дидрогестероном (препарат Фемостон®). Фемостон® выпускается в нескольких дозировках, что позволяет индивидуализировать выбор МГТ в зависимости от периода климактерия. В период менопаузального перехода применяют циклический режим МГТ с использованием препарата Фемостон® 1 (17-бета-эстрадиол 1 мг + дидрогестерон 10 мг) у пациенток с естественной менопаузой и Фемостон® 2 (17-бета-эстрадиол 2 мг + дидрогестерон 10 мг) у женщин с ранней менопаузой, хирургической менопаузой или тяжелыми климактерическими симптомами. В постменопаузе назначается непрерывная МГТ препаратами Фемостон® конти (17-бета-эстрадиол 1 мг + дидрогестерон 5 мг) (максимально до возраста 60 лет) и Фемостон® мини (17-бета-эстрадиол 0,5 мг + дидрогестерон 2,5 мг). Вопрос о прекращении терапии остается на усмотрение врача и пациентки с учетом взвешенных рисков.