Группы риска по развитию неалкогольной жировой болезни печени: кому и как проводить скрининг

Рис. 1. Распространенность факторов риска НАЖБП в общей популяции

Таблица 1. Спектр НАЖБП и сопутствующие заболевания

Таблица 2. Рекомендации по формированию групп первичного скрининга населения (с изменениями)

Таблица 3. Рекомендации по формированию групп скрининга на НАЖБП в клинической практике врача по факторам риска, наличию клинико-лабораторных и метаболических проявлений, сердечно-сосудистой патологии и генетических аберраций (c изменениями)

Таблица 4. Протокол всесторонней оценки пациентов с подозрением на НАЖБП

Рис. 2. Диагностическая схема для оценки и мониторинга тяжести заболевания при наличии предполагаемой неалкогольной жировой болезни печени и метаболических факторов риска

Данные о распространенности неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) достаточно противоречивы. Вместе с тем прослеживается общая тенденция к росту числа пациентов с данной патологией. Эта ситуация прежде всего связана с различными методами, используемыми в исследованиях, неоднородными группами пациентов или когорт населения, включенных в скрининговые программы. По мнению экспертов, участвующих в составлении клинических рекомендаций от трех профессиональных ассоциаций Европы (Европейская ассоциация по изучению печени – European Association for the Study of the Liver (EASL), Европейская ассоциация по изучению диабета – European Association for the Study of Diabetes (EASD) и Европейская ассоциация по изучению ожирения – European Association for the Study of Obesity – EASO)) (2016 г.) [1], НАЖБП является самым распространенным заболеванием печени в странах Запада – 17–46% взрослого населения (различия обусловлены методом диагностики, половозрастными характеристиками, этнической принадлежностью).

По данным метаанализа, опубликованного в 2016 г. [2], распространенность НАЖБП в мире достигает 25%. Бессимптомное течение заболевания имеет место у 20–46% населения США [3, 4], прогрессирование – у 7% лиц без ожирения, чаще женщин, в отсутствие повышенной активности аминотрансфераз [5, 6].

Самое крупное исследование распространенности НАЖБП в России DIREG 2 было проведено под эгидой Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) в партнерстве с представительством фармацевтической компании «Санофи» в России [7, 8]. Установлено, что частота выявления НАЖБП за семь лет увеличилась более чем на 10% и достигла 37,3% (для сравнения: в 2007 г. этот показатель составлял 27%). При этом отмечается увеличение доли неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в структуре НАЖБП с 16,8 до 24,4%. Оценка факторов риска развития НАЖБП в России, согласно результатам исследования DIREG 2, представлена на рис. 1 [8].

Данные о структуре факторов риска развития НАЖБП в России согласуются с международными, что позволяет адекватно оценить группы риска, подлежащие скринингу на наличие этой патологии.

В соответствии с клиническими рекомендациями РГА и Российского общества по изучению печени (РОПИП) по диагностике и лечению НАЖБП [9], скрининг выявления НАЖБП показан среди пациентов с наличием доказанных ассоциированных состояний:

• ожирения;
• сахарного диабета 2-го типа;
• дислипидемии;
• метаболического синдрома.

Кроме того, риск НАЖБП увеличивается на фоне ассоциированных заболеваний, таких как синдром поликистозных яичников, гипотиреоз, синдром обструктивного апноэ сна, гипогонадизм, гипопитуитаризм, панкреатодуоденальная резекция, дефицит витамина D, а также на фоне применения тамоксифена [10].

В европейских рекомендациях определены ассоциированные состояния и клиническое течение НАЖБП с учетом фенотипов (подклассов) и приведены критерии метаболического синдрома (табл. 1) [1].

Опираясь на указанные данные, можно констатировать, что не только стеатогепатит представляет угрозу развития прогрессирующего заболевания печени. В поле зрения врача должны находиться собственно дистрофические изменения как фактор трансформации в гепатоцеллюлярную карциному. Не следует забывать о возможном сосуществовании НАЖБП и алкогольной жировой болезни печени. Наличие артериальной гипертонии рассматривается как фактор, определяющий проведение скрининга на наличие НАЖБП.

В целом информация соответствует положениям клинических рекомендаций РГА и РОПИП по диагностике и лечению НАЖБП [9] и клинических рекомендаций по ведению больных с метаболическим синдромом Минздрава России (2013 г.) [11]. Единственное исключение: в рекомендациях отсутствует оценка уровня липопротеинов низкой плотности. Кроме того, в европейских рекомендациях [1] детализированы некоторые группы пациентов, нуждающихся в перекрестном скрининге для выявления НАЖБП и нарушения углеводного обмена. Как видно из табл. 2 [1], группы первичного скрининга включают широкие слои населения с любыми метаболическими отклонениями и изменениями при ультрасонографическом исследовании печени, отвечающими критериям НАЖБП.

Тем не менее, исходя из данных о распространенности НАЖБП и подтвержденных фактов влияния образа жизни, характера питания, коморбидных состояний на развитие указанной  патологии [12–14], группы для включения в скрининг расширяются в зависимости от разных факторов риска. Европейские эксперты [1] каждый фактор рассматривают очень подробно и выносят в отдельную рекомендацию. В таблицу 3 сведены подтвержденные доказательными исследованиями рекомендации для скрининга НАЖБП с учетом образа жизни, антропометрических данных, наличия фоновых или предположительно ассоциированных состояний.

Несмотря на то что генетический скрининг относится к факультативным программам, именно с этого раздела как перспективного направления начинается обсуждение. Роль генетических факторов развития и прогрессирования НАЖБП изучается. В ходе полногеномных исследований подтверждена ассоциация гена PNPLA3 c тяжестью заболевания [15, 16]. Аллель rs738409 гена PNPLA3 обусловливает восприимчивость к НАЖБП, влияет на гистологическую картину и развитие фиброза у детей и подростков с ожирением [17, 18], что нашло отражение в европейских рекомендациях (табл. 3) [1].

Обсуждается вопрос модифицирующего влияния гена TM6SF2 на течение НАЖБП с точки зрения ассоциации с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Вполне вероятно, что скоро появится инструмент для стратификации риска заболеваемости печени [19, 20].

Особое внимание специалисты уделяют скринингу НАЖБП при ожирении (табл. 3), акцентируя внимание на том, что у пациентов с индексом массы тела > 30 кг/м² (или > 25 кг/м²), но с накоплением висцерального жира или дисфункциональной жировой тканью может проявляться НАЖБП с отклонением от нормы ферментов печени или без такового [21–23].

В настоящее время механизмы взаимно отягощающего влияния НАЖБП и сердечно-сосудистых заболеваний рассматриваются как компоненты метаболического синдрома [24]. Доказано, что биохимические маркеры атеросклероза и преатерогенные поражения (увеличение толщины комплекса «интима – медиа», обызвествление коронарных артерий брюшной аорты и аортальных клапанов, эндотелиальная дисфункция) у пациентов с НАЖБП встречаются чаще, чем у лиц без стеатоза [25], в том числе у подростков [26, 27], и связаны с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в долгосрочной перспективе [28]. Эксперты сходятся во мнении, что при НАЖБП необходимо выявлять сердечно-сосудистые заболевания независимо от традиционных факторов риска. И наоборот: у лиц, подверженных высокому риску сердечно-сосудистых заболеваний, должен проводиться скрининг на НАЖБП (табл. 3).

Таким образом, можно отметить высокий уровень доказательности рекомендаций по формированию групп перекрестного всестороннего скрининга с учетом метаболических нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний, изменений печени при ультрасонографическом исследовании, а также антропометрических характеристик, образа жизни и генетических рисков.

При рассмотрении особых групп в европейских рекомендациях [1] отмечается, что НАЖБП может быть связана с раком ободочной и прямой кишки, хронической болезнью почек при сахарном диабете 1-го типа [29], нарушением метаболизма костной ткани (дефицит витамина D, остеопороз) [30] и редкими болезнями обмена веществ (липодистрофия, болезнь накопления гликогена). Применение скрининга НАЖБП в качестве канцеро­превенции вполне закономерно, если исходить из того, что НАЖБП считается вторым по важности показанием для пересадки печени вследствие гепатоцеллюлярной карциномы в США [31]. Однако четких указаний в этом отношении европейские эксперты не дают, ссылаясь на неопределенность экономической целесообразности.

Перечень методов, предлагаемых для диагностики НАЖБП при скрининге, в рекомендациях РГА и европейских рекомендациях сопоставим и включает ультрасонографическое исследование, определение активности аминотрансфераз, показателей липидного спектра и углеводного обмена с оценкой инсулинорезистентности и ряд тестов исключения (табл. 4) [1]. Кроме того, предложен удобный алгоритм действий врача при диагностике НАЖБП (рис. 2) [1].

Следует отметить, что в рекомендациях РГА и РОПИП более подробно представлен спектр расширенных исследований, включающий те, которые позволяют исключить аутоиммунные заболевания печени, вирусные гепатиты, что облегчает работу врача при составлении программы обследования.

И еще один важный момент – требования к проведению пункционной биопсии, предлагаемой всем пациентам с НАЖБП для верификации стеатогепатита европейскими экспертами [1, 32, 33]. В рекомендациях РГА и РОПИП [9] показания к пункционной биопсии наиболее приближены к клинической практике и предусматривают:

• наличие неинвазивных критериев выраженного фиброза печени по данным эластометрии (плотность ткани печени > 9,3 кПа с использованием XL-датчика или > 9,6 кПа для обычного датчика или расчетных индексов (FIB-4, APRI, Hepascore и др.));
• отсутствие положительной динамики уровня активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, гамма-глутамилтранспептидазы при адекватном снижении веса и физических нагрузках у пациентов с ожирением;
• болезненность печени при пальпации;
• немотивированную слабость у пациентов с признаками стеатоза печени [33–36] (1B).

Таким образом, в клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП, подготовленных РГА и РОПИП и группой профессиональных европейских ассоциаций, на высоком доказательном уровне показана важность проведения своевременного и всестороннего скрининга данной патологии печени.

На основании проспективных когортных рандомизированных исследований, а также метаанализов сформированы группы риска развития и прогрессирования НАЖБП и ассоциированных состояний, включая нозологии, требующие перекрестного скрининга с оценкой прогноза и мониторинга.